Sommaire des motifs de décision portant sur Orladeyo

Pharmacologie clinique

Le berotralstat, l’ingrédient médicinal d’Orladeyo, inhibe l’activité protéolytique de la kallikréine plasmatique, une protéase sérine qui coupe le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) afin de générer un KHPM coupé (cKHPM) et de la bradykinine. La bradykinine est un vasodilatateur puissant qui augmente la perméabilité vasculaire, entraînant l’enflure et la douleur associées à l’angio‑œdème héréditaire (AOH). Chez les patients atteints d’AOH, il n’y a pas de régulation normale de l’activité de la kallikréine plasmatique en raison d’une déficience ou d’un dysfonctionnement de la protéine inhibitrice de l’estérase de complément 1 (C1‑INH). Cela conduit à des augmentations incontrôlées de l’activité de la kallikréine plasmatique et de ce fait à des attaques d’angio‑œdème. Le berotralstat réduit l’activité de la kallikréine plasmatique pour contrôler la production excessive de bradykinine chez les patients atteints d’AOH.

La pharmacologie clinique du berotralstat a été évaluée dans 12 études de phase I chez des participants en bonne santé, des participants atteints d’AOH et des participants atteints de déficience rénale et hépatique, et dans trois études de phase II et deux études de phase III chez des participants atteints d’AOH. Des analyses ont également été effectuées à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population.

La pharmacocinétique du berotralstat est similaire chez les participants en bonne santé et les participants atteints d’AOH. On a observé une phase d’absorption prolongée, qui comprend la recirculation entérohépatique. L’exposition au berotralstat, mesurée par la concentration plasmatique maximale (C_max) et la zone sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC), augmente d’une manière supérieure à la dose proportionnelle sur la plage de 30 à 1 000 mg (dose unique) et de 125 à 500 mg/jour (dose multiple). Un état stable a été atteint entre le 6^e et le 12^e jour. L’exposition au berotralstat à l’état stable est d’environ 6 fois supérieure à celle observée après une seule dose. Aucune différence n’a été observée dans l’exposition après l’administration du berotralstat avec un repas riche en graisses. Cependant, le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale (T_max) a été retardé de 3 heures (de 2 heures [à jeun] à 5 heures [alimenté, plage de 1 à 8 heures]). Le berotralstat devrait être administré avec de l’alimentation pour minimiser les effets indésirables gastro‑intestinaux.

La liaison protéique plasmatique du berotralstat est d’environ 99 %. Le berotralstat est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP2D6 et CYP3A4, avec un faible renouvellement in vitro. Après une seule dose radiomarquée orale de 300 mg, le rapport sang‑plasma était d’environ 0,92. Le berotralstat représentait 34 % de la radioactivité plasmatique totale. Huit métabolites représentaient collectivement 39 % de la radioactivité totale, les métabolites individuels représentant chacun 1,8 % à 7,8 % de la radioactivité totale. Nous ne savons pas encore clairement si des métabolites sont pharmacologiquement actifs. À la dose de 150 mg une fois par jour, le berotralstat est un inhibiteur modéré de CYP2D6 et de CYP3A4 et un inhibiteur faible de CYP2C9. Il est recommandé de surveiller adéquatement les médicaments concomitants dont l’indice thérapeutique est étroit et qui sont principalement métabolisés par CYP2D6 (p. ex. la thioridazine, la pimozide) ou CYP3A4 (p. ex. la cyclosporine, le fentanyl). Le berotralstat n’est pas un inhibiteur de CYP2C19. À deux fois la dose recommandée, le berotralstat est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (gp‑P) et n’est pas un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein; BCRP). Aucune réduction de dose n’est recommandée pour le berotralstat lorsqu’il est administré en même temps que les inhibiteurs de gp‑P.

Après une seule dose de 150 mg, la demi‑vie médiane du berotralstat a été estimée à environ 93 heures (plage : 39 à 152 heures). Après une dose de 300 mg radiomarquée par voie orale, 79 % ont été excrétés dans les matières fécales (50 % comme berotralstat inchangé) et 9 % ont été excrétés dans l’urine (3,4 % comme berotralstat inchangé).

La pharmacocinétique du berotralstat a été examinée chez des personnes atteintes d’une déficience hépatique légère, modérée et sévère (classe A, B ou C de Child‑Pugh) après une seule dose de 150 mg. Chez les personnes atteintes d’une légère déficience hépatique, la pharmacocinétique du berotralstat n’a pas changé par rapport aux personnes ayant une fonction hépatique normale. Chez les personnes atteintes d’une insuffisance hépatique modérée, on a observé une augmentation de 77 % de la C_max et une augmentation de 78 % de la SSC_0‑inf. Chez les personnes atteintes d’une déficience hépatique grave, on a observé une augmentation de 27 % de la C_max et une diminution de 6 % de la SSC_0‑inf. Le pourcentage de berotralstat non lié était deux fois plus élevé chez personnes atteintes d’une déficience hépatique grave (moyenne de 2,4 %) que chez les personnes ayant une fonction hépatique normale (moyenne de 1,2 %). L’utilisation du berotralstat devrait donc être évitée chez les patients atteints d’une déficience hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child‑Pugh), étant donné qu’une augmentation des concentrations plasmatiques de berotralstat est associée à un risque de prolongation de l’intervalle QT.

La pharmacocinétique du berotralstat a été évaluée chez des personnes atteintes d’insuffisance rénale grave (définie comme un taux estimé de filtration glomérulaire [TFG] de <30 mL/min/1,73 m²) après une dose unique de 200 mg. Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée par rapport à des personnes ayant une fonction rénale normale (définie comme un TFG estimé de >90 ml/min/1,73 m²). La C_max était d’environ 39 % plus élevée chez les personnes atteintes d’une déficience rénale grave que chez les personnes ayant une fonction rénale normale, et aucune différence n’a été observée dans la SSC. L’utilisation du berotralstat devrait être évitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, car ils peuvent être à risque de prolongation de l’intervalle QT. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La pharmacocinétique du berotralstat n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale (définie comme une clairance de la créatinine <15 ml/min ou un TGF estimé de <15 ml/min/1,73 m² ou des patients nécessitant une hémodialyse).

Dans l’ensemble, les résultats des études de pharmacologie clinique appuient l’administration du berotralstat à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour chez les adultes et les adolescents (pesant 40 kg ou plus) atteints d’AOH.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Orladeyo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Des preuves de l’efficacité clinique d’Orladeyo ont été fournies par les résultats de la partie 1 de l’étude 302, une étude de phase III menée auprès de 120 patients de 12 ans ou plus atteints d’angio‑œdème héréditaire de type I ou II (AOH). Les patients inscrits à cette étude comprenaient 114 adultes et 6 adolescents (âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg) qui ont subi au moins deux attaques confirmées par un investigateur au cours des 8 premières semaines de la période de mise en route et qui avaient pris au moins une dose du traitement à l’étude. Neuf patients avaient 65 ans ou plus.

La partie 1 de l’étude incluait des patients randomisés 1:1:1 qui recevraient 110 mg de berotralstat, 150 mg de berotralstat, ou un placebo une fois par jour avec de l’alimentation pendant une période de traitement de 24 semaines. Les patients ont été stratifiés selon le taux d’attaque de référence (moins de deux attaques par mois, comparé à deux attaques ou plus par mois). Les patients ont cessé d’utiliser d’autres médicaments prophylactiques contre l’AOH avant d’entrer dans l’étude, mais ont été autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les attaques douloureuses d’AOH. Au cours de la période de 24 semaines, 81 patients ont reçu au moins une dose de berotralstat, et 40 de ces patients ont reçu la dose de 150 mg. Un historique d’attaques d’angio‑œdème du larynx a été signalée chez 74 % des patients, et l’utilisation antérieure de prophylaxie à long terme a été signalée chez 75 % des patients. Le taux médian d’attaque au cours de la période de mise en route prospective (taux d’attaque de référence) était de 2,9 attaques par mois. Soixante‑dix pour cent des patients inscrits avaient un taux d’attaque de référence de ≥ 2 attaques par mois.

Le principal paramètre d’efficacité était le taux d’attaques d’AOH confirmées par l’investigateur au cours de la période de dosage de 24 semaines. Dans la population de l’intention de traiter (IT), les taux d’attaque d’AOH ont été réduits de 44,2 % (intervalle de confiance de 95 % [IC] : 23,0, 59,5 ; p<0,001) dans le groupe des 150 mg et de 30 % (IC à 95 % : 4,6, 48,7 ; p = 0,024) dans le groupe des 110 mg, comparativement au placebo. À ces deux doses, la réduction du taux d’attaque d’AOH s’est avérée statistiquement significative et significative sur le plan clinique.

Selon une analyse de régression binomiale négative, au cours de la période de dosage, les taux d’attaque aux 28 jours étaient de 1,65 chez les patients ayant reçu la dose de 110 mg, de 1,31 chez les patients ayant reçu la dose de 150 mg et de 2,35 chez les patients du groupe placebo. Le taux d’attaque a été réduit au cours du premier mois de traitement pour les deux doses et il est demeuré stable pendant les 24 semaines de traitement. Dans le groupe de traitement de 150 mg, le taux médian d’attaque au niveau de référence était de 2,7 attaques par mois. Au bout du 1^e mois, le taux a diminué à 1,28 attaques par mois. Le taux est resté stable jusqu’au 6^e mois, avec des taux d’attaque médians de 1,00 par mois ou légèrement inférieurs à 1,00 par mois.

La robustesse des résultats de l’analyse primaire a été démontrée par les résultats de six analyses de sensibilité au traitement avec les deux doses de berotralstat. Les résultats d’analyses de sous‑groupes ont montré que le berotralstat pouvait réduire le taux d’attaque à l’étude par rapport au placebo, à l’exception de trois sous‑groupes dans lesquels la taille de l’échantillon était trop faible pour l’interprétation (adolescents, personnes âgées et autres races).

Par rapport à leur taux d’attaque de référence, on a observé une réduction d’au moins 50 % du taux d’attaque d’AOH ajusté chez 58 % des répondants du groupe Orladeyo de 150 mg et 25 % des patients du groupe placebo (p = 0,005). Dans les analyses a posteriori des patients recevant la dose de 150 mg, 50 % ont eu des réductions de 70 % ou plus et 23 % ont eu des réductions de 90 % ou plus dans leur taux d’attaque d’AOH par rapport à la référence. Dans le groupe placebo, 15 % ont eu des réductions de 70 % ou plus et 8 % ont eu des réductions de 90 % ou plus dans leur taux d’attaque d’AOH par rapport à la référence.

Le taux d’attaques classées comme modérées ou graves a été réduit de 40 % chez les patients recevant 150 mg d’Orladeyo par rapport aux patients recevant un placebo. Le taux d’attaques d’AOH nécessitant un traitement standard pour les attaques aiguës a été réduit de 49,2 % (IC à 95 % : 25,5 %, 65,4 %) chez les patients traités avec 150 mg d’Orladeyo comparativement à ceux traités avec placebo (taux aux 28 jours : 1,04 contre 2,05).

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

• Orladeyo (bérotralstat) est indiqué pour la prévention de routine des crises d’angio‑œdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus.

La monographie de produit précise que les patients pédiatriques doivent peser 40 kg ou plus, ce qui est conforme aux caractéristiques des patients pédiatriques inscrits à l’étude pivot. Des limitations d’utilisation ont été ajoutées à l’indication pour mettre en évidence certaines circonstances dans lesquelles l’innocuité et l’efficacité d’Orladeyo n’ont pas été établies. Orladeyo ne doit pas être utilisé pour le traitement des attaques aiguës d’AOH. Il n’est pas recommandé d’administrer des doses supplémentaires ou des doses d’Orladeyo supérieures à la dose de 150 mg une fois par jour en raison du risque de prolongation de l’intervalle QT.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Orladeyo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité globale d’Orladeyo a été évaluée dans de multiples études cliniques à long terme, comprenant 381 patients atteints d’AOH. L’évaluation primaire de l’innocuité a été fondée sur des données de l’étude de phase III à l’insu contrôlée par placebo (étude 302, partie 1); décrite dans la section Efficacité clinique) pendant la période de dosage de 24 semaines.

Dans la partie 1 de l’étude 302, les réactions indésirables les plus fréquentes associées à la dose de 150 mg étaient les réactions gastro‑intestinales, qui comprenaient des douleurs abdominales dans n’importe quel endroit (23 %), des vomissements (15 %) et de la diarrhée (15 %). Ces réactions se sont généralement produites tôt après le début du traitement avec Orladeyo, sont devenues moins fréquentes avec le temps et se sont généralement autorésolues. Aucun patient du groupe de dose de 150 mg d’Orladeyo n’a cessé le traitement en raison d’une réaction indésirable gastro-intestinale. Il n’y a pas eu d’événements indésirables graves survenus au cours du traitement (EIT) liés au médicament ni d’événements indésirables graves chez les patients traités avec Orladeyo.

Dans le groupe de traitement avec 150 mg d’Orladeyo, les EIT ont été signalés chez 85 % des patients et 77 % des patients du groupe placebo. Dans le groupe de 150 mg de dose d’Orladeyo, 37,5 % des EIT étaient liés au médicament. Les EIT les plus courants dans ce groupe (rapportés chez ≥ 10 % des patients) étaient des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales, une rhinopharyngite, les douleurs au dos et des maux de tête. Des EIT gastro‑intestinaux ont été signalés chez 50 % des patients traités avec 150 mg d’Orladeyo, dont aucun n’a été jugé sévère, et chez 36 % des patients du groupe placebo. Des médicaments concomitants étaient nécessaires pour 10 % des patients traités par Orladeyo et 7,7 % des patients traités par placebo.

Aucun décès n’est survenu au cours de l’étude.

Un patient a cessé définitivement le traitement d’étude en raison d’anomalies du test de la fonction hépatique, conformément au protocole d’étude. Aucun des patients traités avec Orladeyo n’a connu d’événement indésirable qui a entraîné une interruption temporaire du médicament à l’étude.

Les mesures de références de l’intervalle QT corrigées à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF) variaient de >30 à ≤ 60 ms. L’incidence du changement par rapport à la référence était de 5,2 % chez les patients traités avec Orladeyo, comparativement à 2,7 % chez le groupe placebo. Aucune des observations d’électrocardiogramme anormales n’a été jugée cliniquement significative.

Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuitsé identifiées pour Orladeyo et pour appuyer son utilisation sûre et efficace. Dans l’ensemble, le profil avantages‑effets nocifs-incertitudes d’Orladeyo est favorable à l’indication approuvée. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Orladeyo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.