Sommaire des motifs de décision portant sur Tezspire

Pharmacologie clinique

Le tézépélumab, l’ingrédient médicinal dans Tezspire, est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la lymphopoïétine stromale (TSLP) humaine.

On a obtenu les données pharmacodynamiques du tézépélumab chez les patients asthmatiques à partir d’une étude de phase II, l’étude CASCADE, d’une étude de phase IIb de détermination de la dose, l’étude PATHWAY, et de l’étude pivot de phase III, l’étude NAVIGATOR (l’étude pivot est décrite dans la section Efficacité clinique). Ces données ont montré que l’administration du tézépélumab réduisait les médiateurs inflammatoires comme les éosinophiles sanguins, l’immunoglobuline E (IgE), l’oxyde nitrique exhalé fractionné (FeNO), l’interleukine-5 (IL-5) et l’interleukine-13 (IL-13). Cependant, l’effet pharmacodynamique primaire du tézépélumab dans les cas d’asthme reste à être déterminé de manière définitive.

Les données pharmacocinétiques du tézépélumab proviennent de six études de phase I, de l’étude PATHWAY, de l’étude NAVIGATOR et de l’étude de phase III PATH-HOME.

Dans les études à dose unique ascendante et à dose multiple ascendante, les patients adultes en santé ont reçu jusqu’à 420 mg de tézépélumab administrés par voie sous-cutanée et jusqu’à trois doses de 700 mg administrées par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. On a jugé que l’exposition au tézépélumab est proportionnelle à la dose après l’administration sous-cutanée selon une gamme de doses allant de 2,1 mg à 420 mg. Après une administration par voie sous-cutanée répétée toutes les quatre semaines, les concentrations sériques de tézépélumab approchaient de l’état stationnaire à la 12^e semaine, avec un ratio d’accumulation moyen estimé de 1,86. La biodisponibilité absolue estimée était de 77 %.

Une étude comparative de biodisponibilité de phase I (l’étude PATH-BRIDGE) a démontré que les expositions au tézépélumab à la suite d’une administration d’une dose unique par voie sous-cutanée au moyen de la seringue préremplie et du stylo injecteur à commercialiser ou à l’aide du flacon utilisé dans l’étude NAVIGATOR se trouvaient dans les marges de bioéquivalence précisées dans la ligne directrice pertinente de Santé Canada. Au cours de l’étude PATH-HOME, on a également observé des expositions constantes ont également entre l’administration du tézépélumab à la maison ou en clinique par l’intermédiaire de la seringue ou du stylo injecteur préremplis.

Le modèle pharmacocinétique de la population présenté par le promoteur était un modèle à deux compartiments avec absorption et élimination de premier ordre. Le modèle a été paramétré de façon appropriée et a fourni des correspondances exactes aux données observées. Pour le schéma posologique recommandé de 210 mg de tézépélumab administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à une personne ayant un poids corporel de 70 kg, les valeurs moyennes (écart-type) prédites par le modèle à l’état stationnaire étaient de 40,9 (14) µg/ml pour la concentration sérique maximale (C_max) et de 901 (328) µg*jour/ml pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC). La demi-vie estimée du tézépélumab était d’environ 26 jours, ce qui était conforme aux données observées.

Le schéma posologique recommandé de 210 mg de tézépélumab administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines a également été appuyé par deux modèles d’exposition-réponse dérivés des données pharmacocinétiques recueillies au cours des études PATHWAY et NAVIGATOR, respectivement. Les modèles montrent que les expositions prédites au tézépélumab pour ce schéma posologique se trouvent dans la phase plateau de la courbe exposition-réponse.

Dans l’analyse pharmacocinétique de la population, le poids corporel était la covariable la plus influente pour l’exposition au tézépélumab, car il a été démontré qu’un poids corporel plus élevé était associé à une exposition plus faible. On a également observé une augmentation de l’exposition chez les patients adolescents comparativement aux adultes; le poids corporel était le principal facteur de cette différence. Cependant, les expositions prédites par le modèle du tézépélumab chez un adolescent pesant 30 kg étaient conformes aux expositions observées chez les patients traités avec le schéma posologique de 280 mg de tézépélumab administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines au cours de l’étude PATHWAY. Ce schéma posologique a été bien toléré et on n’a observé aucun signal d’innocuité dépendant de la dose. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de tézépélumab n’est requis en termes de poids corporel.

Au cours des études cliniques, le tézépélumab a présenté une faible immunogénicité. Dans l’étude pivot (étude NAVIGATOR), 26 des 527 participants (4,9 %) ont éprouvé des résultats positifs pour les anticorps anti-médicament (AAM), les AAM apparus au cours du traitement ayant été traités chez 10 des 522 participants (1,9 %). Un seul participant avait des AAM neutralisants. Il n’y a eu aucun effet apparent des AAM sur la pharmacocinétique ou le profil d’innocuité du tézépélumab.

Les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation de Tezspire pour l’indication recommandée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tezspire approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Tezspire comme traitement d’entretien d’appoint chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus souffrant d’asthme grave est principalement appuyée par des données provenant de trois études de base : deux études sur l’exacerbation de l’asthme (l’étude pivot NAVIGATOR et l’étude de détermination de la dose PATHWAY) et une étude sur la réduction des corticostéroïdes par voie orale, l’étude SOURCE.

L’étude pivot était une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, constituée d’une période de traitement de 52 semaines. Elle comprenait 1 059 patients (82 adolescents et 977 adultes) atteints d’asthme grave insuffisamment maîtrisé. Les patients ont dû subir au moins deux exacerbations d’asthme nécessitant un traitement aux corticostéroïdes oraux ou systémiques, ou ayant entraîné une hospitalisation dans les 12 mois précédant l’inscription, malgré le fait d’avoir reçu un traitement régulier au moyen de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne ou élevée et au moins un traitement de contrôle de l’asthme supplémentaire avec ou sans corticostéroïdes oraux. Le traitement de base contre l’asthme a été maintenu tout au long de l’étude. Notamment, l’étude NAVIGATOR a fait participer des patients ayant un large éventail de dénombrements d’éosinophile sanguin au niveau de référence, des niveaux totaux d’IgE sérum, des niveaux de FeNO et des patients ayant ou non des allergies, comme l’obtention d’un résultat positif pour les IgE sériques spécifiques de l’un des pneumallergènes apériodiques testés. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 210 mg de Tezspire (528 patients) ou un placebo (531 patients) administrés par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines. Le schéma posologique de Tezspire a été choisi en fonction des résultats obtenus au cours de la phase IIb, l’étude sur la détermination de la dose (étude PATHWAY), qui a évalué trois niveaux de dose différents de Tezspire.

Le paramètre d’efficacité primaire de l’étude pivot était le taux annualisé d’exacerbation de l’asthme (TAEA) sur 52 semaines. Une exacerbation de l’asthme a été définie comme étant une aggravation de l’asthme qui a entraîné l’une des conséquences suivantes : un bolus ou une rafale temporaire de corticostéroïdes systémiques (ou une augmentation temporaire d’une dose de base stable de corticostéroïdes oraux pendant au moins trois jours consécutifs); une visite à la salle d’urgence ou aux soins d’urgences (qui dure moins de 24 heures) en raison de l’asthme qui a nécessité des corticostéroïdes systémiques ou une hospitalisation (pendant au moins 24 heures) due à l’asthme.

Le traitement au moyen de Tezspire a donné lieu à une réduction cliniquement significative et statistiquement importante de 56 % du TAEA sur 52 semaines comparativement au placebo (ratio du TAEA de 0,44; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,37, 0,53; p < 0,001). On a observé la réduction du TAEA sur une période de 52 semaines chez les patients traités au moyen de Tezspire dans des sous-groupes cliniquement pertinents, y compris les patients ayant un faible nombre d’éosinophiles dans le sang. Chez les patients traités au moyen de Tezspire qui avaient des dénombrements d’éosinophiles sanguins inférieurs à 150 éosinophiles/µl au niveau de référence, le TAEA sur 52 semaines a été réduit de 39 % par rapport au placebo.

Comparativement au placebo, le traitement au moyen de Tezspire a donné lieu à des avantages sur plusieurs paramètres liés à des exacerbations, y compris une réduction de 79 % du taux d’exacerbation de l’asthme nécessitant des hospitalisations et des visites aux urgences sur une période de 52 semaines et une réduction de 85 % du taux d’exacerbation de l’asthme nécessitant une hospitalisation sur une période de 52 semaines.

De plus, le traitement au moyen de Tezspire a entraîné des améliorations cliniquement significatives et statistiquement importantes des principaux paramètres secondaires, y compris la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde [VEMS]; la différence par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport au niveau de référence du VEMS était de 0,13 L [IC à 95 % : 0,08, 0,18]). On a également observé des améliorations cliniquement significatives par rapport au niveau de référence qui étaient statistiquement importantes par rapport au placebo dans deux résultats cliniquement pertinents déclarés par le patient : la qualité de vie liée à l’asthme, telle qu’évaluée par le questionnaire normalisé d’évaluation de la qualité de vie chez les patients asthmatiques âgés de 12 ans et plus (AQLQ[S] +12) et le contrôle de l’asthme, tel qu’évalué par le questionnaire sur la maîtrise de l’asthme 6 (ACQ-6).

Même si le petit sous-groupe de 82 adolescents (dont 41 qui ont reçu Tezspire) n’a pas été habilité à démontrer une importance statistique pour le paramètre primaire, il a démontré une diminution de 30 % du TAEA sur 52 semaines comparativement au placebo (ratio du taux de TAEA de 0,70 [IC à 95 % : 0,34, 1,46]). Les résultats pour la fonction pulmonaire dans ce sous-groupe favorisaient aussi Tezspire.

L’étude de réduction des corticostéroïdes oraux, l’étude SOURCE, visait à évaluer l’effet de Tezspire à une dose de 210 mg administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines par rapport au placebo sur la réduction de la dose de corticostéroïdes oraux d’entretien chez les patients adultes atteints d’asthme grave et dépendants des corticostéroïdes oraux. Il s’agissait d’une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, constituée d’une période de traitement de 48 semaines. L’étude a permis d’inscrire 150 patients atteints d’asthme (âgés de 18 ans et plus) qui ont besoin d’un traitement au moyen de corticostéroïdes oraux quotidiens (7,5 mg à 30 mg par jour) en plus de l’utilisation régulière de corticostéroïdes inhalés à forte dose et d’un bêta-agoniste à action prolongée avec ou sans contrôleur(s) supplémentaire(s) pour l’asthme. Parmi ces 150 patients, 74 ont reçu Tezspire.

Le principal paramètre était la réduction du pourcentage catégorisé par rapport au niveau de référence de la dose quotidienne de corticostéroïdes oraux à la 48^e semaine, sans perte de contrôle de l’asthme. Les catégories de variation du pourcentage par rapport à la dose quotidienne de corticostéroïdes oraux étaient une réduction de ≥ 90 %, une réduction de ≥ 75 % à < 90 %, une réduction de ≥ 50 % à < 75 %, une réduction de > 0 % à < 50 % et aucune modification ou aucune réduction de la dose quotidienne de corticostéroïdes oraux. Le traitement avec Tezspire n’a pas démontré une réduction statistiquement importante de la dose d’entretien de corticostéroïdes oraux comparativement au placebo (rapport de cotes [RC] cumulatif = 1,28; IC à 95 % : 0,69, 2,35). Même si le paramètre primaire n’a pas été atteint, les paramètres secondaires, y compris le TAEA, ont démontré des améliorations au moyen de Tezspire relativement au placebo malgré la réduction de la dose d’entretien de corticostéroïdes oraux chez les patients. Les analyses de sous-groupes pour les patients sur les corticostéroïdes oraux d’entretien au cours de l’étude NAVIGATOR appuient davantage les tendances d’efficacité notées dans l’étude SOURCE. À la lumière de ces résultats, on n’a pas inclus une limitation de l’utilisation de Tezspire chez les patients suivant un traitement d’entretien à l’aide de corticostéroïdes oraux dans la monographie de produit de Tezspire.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Tezspire a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

• Tezspire (injection de tézépélumab) est indiqué comme traitement d’entretien d’appoint chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d’asthme sévère.
• Tezspire n’est pas indiqué pour le soulagement des bronchospasmes aigus ou de l’état de mal asthmatique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tezspire approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité de Tezspire a été fondée sur des données provenant de la population d’innocuité regroupée (groupement d’innocuité principal) de l’étude pivot NAVIGATOR (décrite dans la section Efficacité clinique) et de l’étude de soutien de détermination de la dose PATHWAY. Le groupement d’innocuité principal comprenait 665 patients asthmatiques qui ont reçu 210 mg de Tezspire par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines pendant une période maximale d’un an, ce qui représente environ 640 années-patients d’exposition.

L’incidence globale des participants atteints d’événements indésirables au cours de la période de traitement était similaire entre les groupes traités au moyen de Tezspire et à l’aide d’un placebo (74,6 % et 76,5 % des participants, respectivement). Ces événements indésirables étaient principalement sans gravité et d’intensité légère à modérée.

L’incidence des événements indésirables considérés comme étant liés de façon causale au produit expérimental par l’enquêteur était de 9,0 % dans le groupe traité au moyen de Tezspire et de 8,1 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. L’interruption permanente en raison d’événements indésirables (y compris les événements indésirables graves) s’est produite chez 2,0 % des patients du groupe traité au moyen de Tezspire et 3,0 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo. Les quatre événements indésirables les plus souvent signalés dans le groupe traité au moyen de Tezspire étaient la naso-pharyngite (19,5 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (9,3 %), les maux de tête (7,8 %) et l’asthme (7,4 %); en comparaison, les incidences de ces événements indésirables chez les patients du groupe traité à l’aide d’un placebo étaient de 19,1 %, 13,3 %, 7,5 % et 15,7 %, respectivement.

L’incidence d’événements indésirables graves au cours de la période de traitement était de 8,6 % chez les patients traités au moyen de Tezspire et de 13,0 % chez les patients traités à l’aide d’un placebo. L’asthme était l’événement indésirable grave le plus souvent signalé dans les deux groupes de traitement, avec une incidence de 2,3 % dans le groupe traité au moyen de Tezspire par rapport à 6,9 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. En dehors de l’asthme, aucun événement indésirable grave selon un terme préférentiel (selon le Dictionnaire médical pour les activités réglementaires [MedDRA]) n’a été signalé chez plus de deux patients du groupe traité au moyen de Tezspire. L’incidence des événements indésirables graves considérés comme étant liés de façon causale au produit expérimental par l’enquêteur était de 0,9 % dans le groupe traité au moyen de Tezspire et de 0,7 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

De plus, le profil des événements indésirables de Tezspire semble semblable dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris les sous-groupes définis par le dénombrement des éosinophiles au niveau de référence, allergies (déterminé par les IgE sériques spécifiques de l’un des pneumallergènes apériodiques), la dose de corticostéroïdes inhalée au niveau de référence, la dose de corticostéroïdes oraux au niveau de référence, l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, la race, le pays et la région. D’après les données provenant d’un petit sous-groupe d’adolescents (seuls 41 patients âgés de 12 à 17 ans ont reçu Tezspire au cours de l’étude NAVIGATOR), le profil d’innocuité de Tezspire était semblable à celui observé chez les adultes traités au moyen de Tezspire.

Chez les patients atteints d’asthme dépendants aux corticostéroïdes oraux dans l’étude SOURCE (décrite dans la section Efficacité clinique), Tezspire a été bien toléré et a démontré un profil d’événements indésirables semblable à celui observé dans le groupe d’innocuité primaire.

Dans une étude de prolongation à long terme, l’étude DESTINATION, le profil d’innocuité de Tezspire était habituellement semblable à celui observé dans le groupe d’innocuité primaire. Cependant, il y a eu une augmentation notable de l’incidence d’événements indésirables graves des affections cardiaques dans la classification par discipline médicale (SOC) du MedDRA chez les patients traités au moyen de Tezspire par rapport à ceux traités à l’aide d’un placebo (taux d’incidence ajusté en fonction de l’exposition [IC à 95 %] : 1,30 [0,77, 2,06] par rapport à 0,23 [0,03, 0,83], respectivement). Notamment, tous les patients avaient des facteurs de risque de maladie cardiaque et certains patients avaient également des antécédents médicaux confus. Il n’y avait pas de modèle dans des termes préférentiels précis du MedDRA (c’est-à-dire que les événements indésirables étaient répandus dans les affections cardiaques de la SOC du MedDRA). De même, les données n’ont révélé aucun schéma temporel pour le début des événements cardiaques graves, il n’y avait aucun déséquilibre dans les événements cardiaques globaux (graves et sans gravité) entre les groupes de traitement, aucun lien de causalité avec le traitement au moyen de Tezspire comme le jugent les deux enquêteurs et un comité d’arbitrage à l’aveugle et aucun lien pathophysiologique déterminé fondé sur la littérature, les données non cliniques et les données d’autres études cliniques. Une légère augmentation a également été notée dans les décès signalés dans cette étude pour les patients traités au moyen de Tezspire par rapport à ceux traité à l’aide d’un placebo; il n’y a pas eu d’association causale pour cette conclusion, pas plus que dans d’autres études cliniques.

D’après les données cliniques disponibles à l’heure actuelle, le profil d’innocuité de Tezspire a été jugé acceptable. La monographie de produit approuvée de Tezspire présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tezspire approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.