Sommaire des motifs de décision portant sur Rymti

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Bureau des affaires réglementaires, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Rymti est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Rymti

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Rymti

SMD émis le : 2023-02-03

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Rymti.

Étanercept

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

DIN 02530287 - 25 mg/0.5 ml étanercept, solution, injection sous-cutanée, seringue préremplie
DIN 02530295 - 50 mg/ml étanercept, solution, injection sous-cutanée, seringue préremplie
DIN 02530309 - 50 mg/ml étanercept, solution, injection sous-cutanée, stylo auto-injecteur préremplie

Lupin Pharma Canada Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 234562

Le 31 août 2022, Santé Canada a émis à l'intention de Lupin Pharma Canada Limited un Avis de conformité (AC) pour Rymti, un médicament biosimilaire à Enbrel (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Rymti contient l'ingrédient médicinal étanercept, qui s'est avéré très similaire au étanercept contenu dans Enbrel, le médicament biologique de référence.

Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Enbrel est le médicament biologique de référence. La similarité entre Rymti et Enbrel a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Rymti une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Enbrel.

L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Rymti est jugé similaire au profil avantages-risques du médicament biologique de référence et est indiqué pour :

Le traitement des poussées évolutives des formes modérées ou graves de la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes. Le traitement est efficace pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, induire une réponse clinique marquée, inhiber la détérioration structurale et améliorer la capacité physique. Le traitement par Rymti peut être instauré en association avec le méthotrexate (MTX) chez les adultes ou être utilisé seul;

Atténuer les signes et les symptômes des poussées évolutives des formes modérées ou graves d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les patients âgés de 4 à 17 ans qui n’ont pas réagi de façon satisfaisante à au moins un traitement antirhumatismal de fond. L’efficacité et l’innocuité du produit n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 4 ans;

Atténuer les signes et les symptômes associés à la détérioration structurale provoquée par les poussées évolutives du rhumatisme psoriasique, inhiber la progression de ces lésions et améliorer la fonction physique chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Rymti peut être associé au méthotrexate chez les adultes qui n’ont pas répondu adéquatement au méthotrexate seul;

Réduire les signes et les symptômes des poussées évolutives de la spondylarthrite ankylosante;

Traiter les adultes atteints d’une forme chronique, modérée ou grave, de psoriasis en plaques dont le cas relève d’un traitement général ou de la photothérapie;

Traiter les enfants âgés de 4 à 17 ans qui sont atteints d’une forme chronique grave de psoriasis en plaques et dont le cas relève d’un traitement général ou de la photothérapie. Les données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans le groupe des 4 à 6 ans sont limitées.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Rymti, un modificateur de la réponse biologique, a été autorisé pour est indications suivantes :

Le traitement des poussées évolutives des formes modérées ou graves de la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes. Le traitement est efficace pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, induire une réponse clinique marquée, inhiber la détérioration structurale et améliorer la capacité physique. Le traitement par Rymti peut être instauré en association avec le méthotrexate (MTX) chez les adultes ou être utilisé seul;

Atténuer les signes et les symptômes des poussées évolutives des formes modérées ou graves d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les patients âgés de 4 à 17 ans qui n’ont pas réagi de façon satisfaisante à au moins un traitement antirhumatismal de fond. L’efficacité et l’innocuité du produit n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 4 ans;

Atténuer les signes et les symptômes associés à la détérioration structurale provoquée par les poussées évolutives du rhumatisme psoriasique, inhiber la progression de ces lésions et améliorer la fonction physique chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Rymti peut être associé au méthotrexate chez les adultes qui n’ont pas répondu adéquatement au méthotrexate seul;

Réduire les signes et les symptômes des poussées évolutives de la spondylarthrite ankylosante;

Traiter les adultes atteints d’une forme chronique, modérée ou grave, de psoriasis en plaques dont le cas relève d’un traitement général ou de la photothérapie;

Traiter les enfants âgés de 4 à 17 ans qui sont atteints d’une forme chronique grave de psoriasis en plaques et dont le cas relève d’un traitement général ou de la photothérapie. Les données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans le groupe des 4 à 6 ans sont limitées.

Rymti est un médicament biologique similaire à Enbrel. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, étanercept. Une amélioration peut se manifester après seulement une semaine de traitement par l’étanercept chez les adultes, et dans les deux premières semaines chez l’enfant atteint d’arthrite juvénile idiopathique et les quatre premières semaines chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques. L’effet du médicament culmine généralement en moins de trois mois dans les deux cas et persiste ensuite tout au long du traitement. Certains patients voient leur état s’améliorer encore davantage après trois mois de traitement par l’étanercept.

En règle générale, l’arrêt du traitement par l’étanercept s’est soldé par la réapparition des symptômes arthritiques au cours du mois suivant. Dans les essais cliniques ouverts, la reprise du traitement chez des adultes ayant cessé de prendre l’étanercept pendant 18 mois au maximum a produit une réponse de la même ampleur que celle observée chez les sujets ayant reçu l’étanercept sans interruption. Chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, la reprise du traitement après un arrêt pouvant atteindre quatre mois a également donné lieu à une réponse favorable.

L’efficacité et l’innocuité du produit n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 4 ans. Rymti est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les patients âgés de 4 à 17 ans qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à au moins un traitement antirhumatismal de fond ainsi que chez les patients âgés de 4 à 17 ans atteints de la forme chronique du psoriasis en plaques dont le cas relève d’un traitement général ou de la photothérapie. Les données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans le traitement de la forme chronique du psoriasis en plaques chez le groupe des 4 à 6 ans sont limitées.

Seuls les enfants qui pèsent 63 kg (138 livres) ou plus et qui n’exige pas une posologie reposant sur le poids corporel, peuvent être traités par Rymti en seringues préremplies jetables à 50 mg ou en auto-injecteurs à 50 mg. Les patients qui pèsent moins de 63 kg doivent recevoir une dose précise sur une base de mg/kg au moyen d’autres produits d’étanercept.

Dans les études cliniques, 480 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Dans les études cliniques, 138 patients atteints de psoriasis en plaques étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Étant donné que les personnes âgées sont plus sensibles et prédisposées aux infections, il faut les traiter en faisant preuve de prudence.

L'utilisation de Rymti est contre-indiqué chez :

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Les patients souffrant ou risquant de souffrir d’une sepsie, notamment les patients porteurs du VIH ou présentant une immunodépression.

La similarité entre Rymti et le médicament de référence Enbrel a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, non cliniques, d'efficacité clinique et d’innocuité clinique menées auprès de patients conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Rymti (50 mg/ml étanercept) se présente sous forme de solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo auto-injecteur préremplie. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de la glycine, du saccharose, du chlorure de sodium, du dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, du citrate trisodique dihydraté et de l'eau pour injection.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Rymti est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

2 Pourquoi Rymti a-t-il été autorisé?

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Rymti est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence. Il est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite juvénile idiopathique et du psoriasis en plaques chez les patients adultes et pédiatriques.

Rymti est considéré comme étant un produit biologique similaire à Enbrel. La similarité entre Rymti et Enbrel a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Enbrel est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles Enbrel est autorisé sont la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite juvénile idiopathique et le psoriasis en plaques chez les patients adultes et pédiatriques. La Présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Rymti demandait l'autorisation pour toutes des indications et des utilisations cliniques qui sont actuellement autorisées pour Enbrel. Les indications ont été autorisées sur la base de la similarité démontrée entre Rymti et le médicament biologique de référence.

Le principal mécanisme d'action de l'étanercept, l'ingrédient médicinal de Rymti, dans des conditions inflammatoires est basé sur l'inhibition compétitive du facteur de nécrose tumorale (FNT) alpha (FNT‑α). Produit par des macrophages et des cellules T activés, le FNT est une cytokine qui se produit naturellement. L'élévation de cette cytokine a été observée chez des patients souffrant de diverses affections inflammatoires comme polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis en plaques chez des adultes et des patients pédiatriques. La réponse efficace de l'étanercept a été démontrée dans ces conditions et a établi le profil avantage-risque favorable menant à l'autorisation de Rymti pour le traitement de polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite juvénile idiopathique et du psoriasis en plaque chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 4 à 17 ans.

La similarité pharmacocinétique entre Rymti et Enbrel a été appuyée par une étude comparative de biodisponibilité de phase I menée chez des hommes bénévoles en bonne santé. Chaque personne a reçu deux injections sous-cutanées de 50 mg de Rymti ou d'Enbrel à 28 jours d'intervalle. Des échantillons de sérum ont été prélevés jusqu'au 20^e jour et une méthode d'analyse non compartimentée a été utilisée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques. L'étude a démontré la comparabilité pharmacocinétique entre Rymti et Enbrel; l'estimation ponctuelle de l’estimation du moindre carré géométrique de Rymti et d'Enbrel pour la concentration maximale et les intervalles de confiance à 90 % (IC) pour la surface sous la courbe de concentration par rapport au temps au moment de la dernière concentration quantifiable se situaient dans les marges de comparabilité spécifiées de 80,0 % à 125,0 %.

L'étude clinique de confirmation était une étude multicentrique de phase III, randomisée, à contrôle actif, et à double insu, conçue pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité comparatives de Rymti et Enbrel chez des adultes âgés de 18 à 75 ans souffrant de la polyarthrite rhumatoïde diagnostiquée selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR).

Le paramètre principal à l'appui de l'efficacité était la proportion de patients qui ont obtenu une réduction de 20 % du score ACR (ACR20) à la 24^e semaine. À la 24^e semaine, la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 était comparable entre les groupes de traitement avec Rymti et Enbrel (81,3 % et 87,1 % respectivement). Les résultats de l'étude ont montré une différence de -5,8 % (IC à 95 % : -11,8, 0,2), qui se situait dans la marge d'équivalence prédéfinie de (-15 %, 15 %).

L'étude a également permis d'établir un profil d'innocuité et d'immunogénicité comparable entre Rymti et Enbrel, qui était conforme aux données historiques sur le produit biologique de référence. Pour la période d'évaluation primaire (à la 24^e semaine), il y a eu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT), observé chez 316 patients (60,3 %) de l'étude; 146 (55,3 %) patients du groupe Rymti et 170 (65,4 %) patients du groupe Enbrel. Dans l'ensemble, les EIT les plus fréquemment signalés étaient une rhinopharyngite (56 [10,7 %]), une réaction au point d'injection (45 [8,6 %]), un érythème au point d'injection (30 [5,7 %]), une fonction hépatique anormale (17 [3,3 %]), une rhumatoïde polyarthrite (12 [2,3 %]), et un mal de tête (12 [2,3 %]). Aucun décès n'a été signalé dans l'étude et aucun nouveau signal d’innocuité n'a été identifié. L'incidence déclarée et l'impact de l'immunogénicité signalés étaient comparables à une incidence numériquement plus faible d'anticorps anti-médicaments dans le groupe Rymti qui n'avait pas de signification clinique.

La totalité des données probantes, y compris les comparaisons structurales, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques cliniques, ainsi que l'efficacité et l'innocuité cliniques fournissent des preuves suffisantes pour établir la biosimilarité clinique entre Rymti et le médicament biologique de référence canadien.

Des mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Rymti pour répondre aux problèmes d'innocuité relevés, tout comme dans la monographie de produit de Enbrel, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque d'infections et de de malignités.

Lupin Pharma Canada Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Rymti. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Rymti qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Rymti a été accepté.

Dans l'ensemble, on considère que Rymti présente un profil risques-avantages comparable à celui établi pour l'indication proposée de Enbrel, le médicament biologique de référence. Compte tenu de la justification scientifique et de la justification du promoteur, ce profil favorable s’étend à d’autres indications autorisées pour le produit de référence canadien, conformément aux lignes directrices pertinentes. Dans l'ensemble, le profil avantages/risques de Rymti est considéré comme favorable pour les indications autorisées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Rymti?

Un avis d'insuffisance (ADI) a été émis pour la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Rymti, le 4 décembre 2020. Au cours de l'examen initial de la qualité de la présentation, des lacunes importantes ont été relevées concernant l’exactitude, afin de tenir compte des révisions récentes des processus de fabrication. Deux autres objections majeures et plusieurs préoccupations mineures ont été émises dans le cadre de l’ADI. Le promoteur a fourni des réponses adéquates à toutes les objections/questions concernant la qualité. À la suite d'un examen exhaustif de l'ensemble du dossier, un avis de conformité a été recommandé.

L'examen de l'ou des éléments qualité de la PDN pour Rymti était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme référence ajoutée, conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Rymti a été prise de manière indépendante sur la base de l'examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation: Rymti

Étape importante de la présentation	Date
Réunion préalable à la présentation	2018-03-28
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle	2019-12-19
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise	2020-02-10
Examen 1
Examen de l'étiquetage inactif	2020-09-09
Évaluation non clinique inactive	2020-09-10
Évaluation de la qualité terminée	2020-09-10
Évaluation du plan de gestion des risques inactive	2020-09-18
Évaluation clinique/médicale inactive	2020-12-04
Avis d'insuffisance émis par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (problèmes de la qualité)	2020-12-04
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée	2021-10-20
Examen préliminaire de la réponse de l'Avis d'insuffisance (Examen préliminaire 1)
Lettre d'Acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise	2021-11-04
Examen de la réponse de l'Avis d'insuffisance (Examen 1)
Évaluation du plan de gestion des risques terminée	2022-07-29
Évaluation de la qualité terminée	2022-08-24
Évaluation non clinique terminée	2022-08-24
Évaluation clinique/médicale terminée	2022-08-26
Examen de l'étiquetage terminé	2022-08-29
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques	2022-08-31

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Il incombe au promoteur de Rymti de surveiller le profil d'innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Rymti afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deRymti?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1^er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Rymti. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?

7.1 Motifs d'ordre qualitatif

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Rymti a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Rymti a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Enbrel. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

L'activité biologique de Rymti est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmaceutique de Enbrel.

Un avis d'insuffisance (ADI) a été émis pour la PDN pour Rymti, le 4 décembre 2020. Au cours de l'examen initial de la présentation, des lacunes importantes ont été relevées concernant l’exactitude, afin de tenir compte des révisions récentes des processus de fabrication. Deux autres objections majeures et plusieurs préoccupations mineures ont été émises dans le cadre de l’ADI. Le promoteur a fourni des réponses adéquates à toutes les objections/questions concernant la qualité. À la suite d'un examen exhaustif de l'ensemble du dossier, un avis de conformité (AC) a été recommandé du point de vue de la qualité.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Le promoteur a déclaré Enbrel provenant de l'Union européenne (EU‑Enbrel) comme substitut du médicament biologique de référence canadien Enbrel. L’Enbrel provenant de l'UE est considéré comme un substitut approprié, car il satisfait aux exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires

On a trouvé que Rymti était identique à Enbrel en termes de structure primaire et très similaire en ce qui concerne la structure d'ordre supérieur, l'activité fonctionnelle et les attributs du produit pharmaceutique. Des différences ont été observées en ce qui concerne les impuretés liées au produit, la glycosylation et la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Toutefois, ces différences n'ont aucune incidence sur l'activité biologique et le mode d'action de Rymti et n'auront probablement pas de valeur clinique. Des études comparatives de stabilité et de dégradation forcée utilisant différentes conditions de stress ont produit des profils de dégradation similaires pour Rymti et EU‑Enbrel, ce qui a encore plus confirmé l'évaluation de la similitude. Ensemble, ces résultats appuient l'affirmation que Rymti est semblable à EU‑Enbrel et appuient les exigences de qualité pour que Rymti soit considéré comme un biosimilaire au médicament biologique de référence canadien.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, étanercept, est une protéine dimère recombinante entièrement humaine constituée de deux molécules de récepteurs du facteur de nécrose tumorale (FNT) 75 kilodaltons (p75) solubles fusionnés au fragment Fc de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). Le mécanisme d'action de l'étanercept est l'inhibition de l'activité du FNT. L’étanercept réduit l'inflammation en inhibant de façon compétitive la liaison du facteur de nécrose tumorale (FNT) alpha (FNT‑α) et de la lymphotoxine α aux récepteurs du FNT sur la surface cellulaire, rendant ainsi les molécules du FNT biologiquement inactives. La région Fc d'IgG en tant qu'élément de fusion de l'étanercept prolonge sa demi-vie sérique. Les attributs critiques sont fortement liés à la liaison du FNT et à l'effet de neutralisation correspondant, mais les fonctions d'effecteur associées au domaine Fc en général ne sont pas considérées comme des attributs critiques de l'étanercept.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'étanercept présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées. La structure, l'activité fonctionnelle et d'autres caractéristiques ont été délimitées au cours de l'évaluation de la biosimilarité décrite ci-dessus.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est exprimée dans des cellules ovaires de hamsters chinois dans un bioréacteur de production. La culture résultante est récoltée et purifiée à l'aide d'une série d'étapes de chromatographie. Des étapes d'inactivation virale et de nanofiltration assurent l’innocuité virale. Des excipients sont ajoutés avant la filtration finale des substances médicamenteuses. Enfin, la substance médicamenteuse est filtrée dans des bouteilles en verre et entreposée de 2 °C à 8 °C jusqu’à 24 mois. La durée de conservation est étayée par des données sur la stabilité, fournies dans la présentation.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par la mise en commun et le mélange de bouteilles individuelles de substance médicamenteuse, le filtrage de réduction de la charge biologique et le filtrage stérile. La solution stérile est ensuite remplie de manière aseptique dans des seringues de verre de 1 ml à l'aide d'une machine de remplissage automatique. Deux forces sont remplies dans les seringues préremplies : 25 mg/0,5 ml et 50 mg/1,0 ml. La résistance de 50 mg/1,0 ml peut également être équipée d'un dispositif auto injecteur. Les seringues préremplies sont bouchées et inspectées visuellement à 100 %. Enfin, l'étiquetage et l'emballage secondaire sont effectués.

Les lots de validation des procédés ont été fabriqués aux échelles commerciales et aux sites de fabrication prévus. Les données de qualification du rendement du procédé ont démontré que les procédés de fabrication sont capables de fabriquer de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux Rymti de qualité acceptable. Tous les paramètres de processus, les contrôles et les essais en cours de processus, les attributs de processus, les résultats des essais de mise en circulation et les résultats de stabilité ont satisfait aux critères prédéfinis, aux limites d'acceptation et aux spécifications pour tous les lots de validation.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l'ingrédient médicinal avec les excipients est démontrée par les données de stabilité présentées.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est contrôlé par des paramètres de procédé, des contrôles en cours de fabrication et des essais en cours de fabrication, avec des plages d'exploitation définies, des limites d'action et des critères d'acceptation. L'importance critique de chacun de ces éléments a été définie de façon appropriée et a été fondée sur des évaluations des risques, des études de caractérisation des processus et une expérience précédente acquise au cours de l'élaboration. Tout résultat en dehors des plages ou des limites spécifiées donne lieu à l'ouverture d'un écart, avec une enquête subséquente. Le processus d'écart et d'enquête a été examiné en profondeur lors de l'évaluation du site virtuel de l'installation de fabrication.

Des préoccupations ont été soulevées au cours de l'examen de la présentation au sujet du niveau de détail dans les procédures d'exploitation normalisées écrites pour des essais de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Ces préoccupations ont été traitées adéquatement au cours du processus d'examen, et un rendement de la méthode et un contrôle de la qualité constants seront gérés et atténués par le Programme de mise en circulation des lots de Santé Canada, conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et la produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 2 °C à 8 °C pour Rymti est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

En raison des restrictions de déplacement en cours liées à la pandémie de la COVID‑19, Santé Canada a effectué une évaluation virtuelle des installations participant à la fabrication et à l'essai de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux au lieu d'une évaluation sur place. Les renseignements obtenus par l'intermédiaire de l’évaluation virtuelle des installations appuient la délivrance d'un AC.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventifs (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine biologique ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit final ne sont pas d'origine animale ni humaine.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Dans une étude comparée in vivo menée dans un modèle d'arthrite de souris induite par du collagène, Rymti étanercept (YLB113) ou l'étanercept de référence provenant de l'Inde a été administré aux mâles à des doses de 0,1, 1, 10 ou 50 mcg par injection intrapéritonéale une fois par jour pendant 14 jours. L'étanercept de référence et le YLB113 ont démontré une efficacité similaire dans la réduction des scores arthritiques, de l'enflure de la patte et/ou de l'inflammation ou des lésions articulaires par rapport aux souris arthritiques ayant reçu un placebo (tampon phosphate salin).

Dans le cadre de l'étude comparative pivot de toxicité à doses répétées menée chez des singes cynomolgus, le YLB113 ou l'étanercept de référence provenant du Japon a été administré à des doses de 1, 5 ou 15 mg/kg par injection sous-cutanée deux fois par semaine pendant 4 semaines. Les singes qui ont reçu le YLB113 n'ont pas développé de toxicité unique par rapport aux singes qui ont reçu l’étanercept de référence.

La base de données non cliniques soumise pour Rymti satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rymti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs cliniques de la décision

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

La présentation comprenait une étude pharmacocinétique comparative de phase I sur des volontaires en santé et une étude comparative d'efficacité de phase III sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. L’approche du promoteur à l’appui d’un manque de différence cliniquement significative a consisté en la démonstration de produits biopharmaceutiques comparatifs ainsi que de l’innocuité, l’efficacité et l’immunogénicité de Rymti comparativement au médicament biologique de référence.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

L’étanercept, l'ingrédient médicinal de Rymti, se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (FNT) soluble et de surface cellulaire et bloque son interaction avec les récepteurs de FNT de surface cellulaire. L’étanercept inactive le FNT sans causer de lyse in vitro des cellules impliquées dans la réponse immunitaire. Le facteur de nécrose tumoral est une cytokine qui se produit naturellement, ou une protéine du système immunitaire, qui est impliqué dans le développement et la progression de maladies inflammatoires, infectieuses et auto-immunes. Il joue un rôle important dans les processus inflammatoires de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la spondylarthrite ankylosante et de la pathologie articulaire qui en résulte. De plus, le FNT joue un rôle important dans le processus inflammatoire du psoriasis en plaque et de la pathologie cutanée qui en résulte. On trouve des niveaux élevés de FNT dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dans les plaques synoviales et psoriasiques des patients atteints de rhumatisme psoriasique et de psoriasis en plaque, ainsi que dans le tissu sérique et synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaque, l'infiltration par des cellules inflammatoires, y compris des cellules T, conduit à une augmentation des niveaux de FNT dans des lésions psoriasiques, comparativement aux niveaux dans de la peau qui n’est pas impliquée.

Deux récepteurs distincts pour le FNT, une protéine de 55 kilodaltons (p55) et une protéine de 75 kilodaltons (p75), existent naturellement comme molécules monomères sur des surfaces cellulaires et sous des formes solubles. L'activité biologique du FNT dépend de la liaison à l'un ou l'autre récepteur de FNT de surface cellulaire. L’étanercept est une forme dimère soluble du récepteur de FNT p75 qui peut se lier à deux molécules de FNT. Cette liaison dimère entraîne une inhibition compétitive beaucoup plus grande du FNT que des récepteurs monomères solubles. Une grande partie de la pathologie articulaire dans la polyarthrite rhumatoïde est médiée par des molécules proinflammatoires qui sont liées dans un réseau contrôlé par le FNT. L’étanercept inhibe de façon compétitive la liaison du TNF alpha (TNF‑α) et de la lymphotoxine dans les récepteurs du FNT de surface cellulaire, rendant le FNT biologiquement inactif. L’étanercept ne provoque pas de lyse des cellules productrices de FNT in vitro, en présence ou en absence de complément.

L'étude ETA.50/334 était une étude croisée de phase I, randomisée, ouverte, à contrôle actif, à dose unique, évaluant la pharmacocinétique de Rymti ou d’Enbrel provenant de l'Union européenne (EU‑Enbrel) chez des hommes en bonne santé. L'objectif principal de cette étude était de comparer la biodisponibilité relative de Rymti et d’EU-Enbrel. Chaque personne a reçu deux injections sous-cutanées de 50 mg de Rymti ou d’UE-Enbrel à 28 jours d'intervalle.

Des échantillons de sérum ont été prélevés jusqu'au 20^e jour et une méthode d'analyse non compartimentée a été utilisée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques. L'étude a démontré la comparabilité pharmacocinétique entre Rymti et EU-Enbrel; l'estimation ponctuelle relative au pourcentage du moindre carré géométrique de Rymti et d'EU-Enbrel pour la concentration maximale et les intervalles de confiance à 90 % (IC) pour la surface sous la courbe de concentration par rapport au temps au moment de la dernière concentration quantifiable se situaient dans les marges de comparabilité spécifiées de 80,0 % à 125,0 %.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Rymti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité, de l'innocuité et d’Immunogénicité

L'étude YLB113-002 était une étude de phase III, randomisée, à double insu et à contrôle actif, qui a été menée pour comparer l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité de 50 mg/ml de Rymti ou d'Enbrel, administré une fois par semaine sous forme d'injection sous-cutanée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde à grave malgré une thérapie de méthotrexate. La comparaison principale a été effectuée à la 24^e semaine du traitement, avec des données supplémentaires sur l'innocuité et l'immunogénicité présentées jusqu'à la 52^e semaine. Une étude randomisée de 524 patients pour Rymti ou Enbrel dans un rapport de 1:1, avec 497 patients inclus dans la population d'analyse primaire.

L'étude incluait des patients de sexe masculin et féminin âgés de 18 à 75 ans souffrant de polyarthrite rhumatoïde diagnostiquée selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de l'analyse primaire à la 24^e semaine, l'âge médian des patients était de 53,0 ans. Dans l'ensemble, la majorité des patients étaient des femmes (409 [78,1 %]). Le poids moyen était de 66,1 (±16,30) kg avec un indice de masse corporelle moyen de 24,9 (±5,18) kg/m². Environ la moitié des patients ont été randomisés au Japon (49,8 %) et le reste en Europe (44,1 %) et en Inde (6,1 %). Les caractéristiques de référence étaient comparables d'un groupe de traitement à l'autre.

Le paramètre principal était la proportion de patients qui ont obtenu une réduction de 20 % du score de l’ACR (ACR20) à la 24^e semaine. Le taux de réponse de Rymti et d’Enbrel par rapport à la référence a été comparé à la 24^e semaine avec une marge d'équivalence prédéfinie de (-15 %, 15 %). L'objectif de l'étude serait atteint si l'IC bilatéral à 95 % de la différence entre les réponses ACR20 à la 24^e semaine se situait entièrement dans la marge d'équivalence.

L'étude a atteint son objectif primaire. À la 24^e semaine, la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 dans les groupes Rymti et Enbrel était de 81,3 % et de 87,1 %, respectivement. Les résultats de l'étude ont montré une différence de -5,8 % (IC à 95 % [-11,8, 0,2]), qui se situait dans la marge d'équivalence prédéfinie de (-15 %, 15 %). Les paramètres secondaires, les taux de réponse ACR50 et ACR70 à des moments supplémentaires, ont appuyé la comparabilité de Rymti et d’Enbrel. Les analyses de sensibilité ont soutenu l'analyse primaire. Ces réponses étaient comparables jusqu'à la 52^e semaine.

Pour la période d'évaluation primaire (24^e semaine), il y a eu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT), chez 316 patients (60,3 %) des groupes Rymti (146 [55,3 %]) et Enbrel (170 [65,4]). Dans l'ensemble, les EIT les plus fréquemment signalés étaient une rhinopharyngite (56 [10,7 %]), une réaction au point d'injection (45 [8,6 %]), un érythème au point d'injection (30 [5,7 %]), une fonction hépatique anormale (17 [3,3 %]), une polyarthrite rhumatoïde (12 [2,3 %]), un mal de tête (12 [2,3 %]). Aucun décès n'a été signalé dans l'étude et aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié. L'incidence et l'impact de l'immunogénicité signalés étaient comparables, avec une incidence numériquement plus faible d'anticorps anti-médicaments dans le groupe Rymti qui n'avait pas de signification clinique. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité et d'immunogénicité de Rymti était comparable à celui d'Enbrel et correspondait aux études cliniques menées pour le médicament biologique de référence.

Dans l'ensemble, Rymti a démontré un profil avantages-risques comparable à celui du médicament biologique de référence canadien, Enbrel, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Compte tenu de la justification scientifique et de la justification du promoteur, ce profil favorable s’étend à d’autres indications autorisées pour le produit de référence canadien, conformément aux lignes directrices pertinentes. Dans l'ensemble, le profil avantages-risques de Rymti est considéré comme favorable pour les indications autorisées.

La monographie de Rymti présente les mises en garde et les mesures de prises de décisions concernant les problèmes d'accès, tout comme dans la monographie de produit de Enbrel, y compris un encadré "Mises en garde et mesures connexes" décrivant le risque d'infections et de malignités.

Indications

Rymti est considéré comme étant un agent biologique similaire à Enbrel, le médicament biologique de référence. Enbrel est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles l’Enbrel est autorisé sont la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite juvénile idiopathique et le psoriasis en plaques chez les patients adultes et pédiatriques.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Rymti pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Enbrel.

La similarité entre Rymti et Enbrel a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Rymti et le médicament biologique de référence, dans des comparaisons structurelles, fonctionnelles, non-cliniques, pharmacocinétiques cliniques, d'efficacité clinique et de sécurité clinique.

Produits pharmaceutiques connexes

Nom du produit	DIN	Entreprise	Ingrédient(s) actif(s) & concentration
RYMTI	02530287	LUPIN PHARMA CANADA LIMITED	Étanercept 25 MG / 0.5 ML
RYMTI	02530295	LUPIN PHARMA CANADA LIMITED	Étanercept 50 MG / 1 ML
RYMTI	02530309	LUPIN PHARMA CANADA LIMITED	Étanercept 50 MG / 1 ML

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