Sommaire des motifs de décision portant sur Illuccix

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Bureau des affaires réglementaires, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Illuccix est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Illuccix

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Illuccix

SMD émis le : 2023-02-03

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Illuccix.

Trousse pour la préparation de l'injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide.

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

DIN 02531836 - 25 mcg de gozetotide (aussi appelé antigène membranaire spécifique de la prostate 11 [PSMA-11]) par fiole, poudre pour solution, administration par voie intraveineuse (seulement après radiomarquage au gallium [⁶⁸Ga])

Telix Pharmaceuticals (US), Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 242332

Le 13 octobre 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Telix Pharmaceuticals (É.-U.), Inc. un Avis de conformité pour Illuccix, une trousse pour la préparation de l’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide (aussi appelé ⁶⁸Ga-PSMA-11). Le gallium (⁶⁸Ga), un radionucléide émetteur de positron (β+), n’est pas fourni avec Illuccix.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d’Illuccix, après radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), est considéré comme étant favorable pour une utilisation diagnostique avec la tomographie par émission de positrons des lésions positives à la PSMA chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate :

présentant une suspicion de métastases et candidats à un traitement initial définitif;
présentant une suspicion de récidive biochimique avec augmentation des taux d’antigène prostatique spécifique (PSA).

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Illuccix est une trousse de préparation de l’injection intraveineuse de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide (aussi appelé ⁶⁸Ga-PSMA-11). La trousse est indiquée, après radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), comme traitement à être utilisé de pair avec la tomographie par émission de positrons des lésions positives de l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate :

présentant une suspicion de métastases et candidats à un traitement initial définitif;
présentant une suspicion de récidive biochimique avec augmentation des taux d’antigène prostatique spécifique (PSA).

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’Illuccix chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, une indication pour une utilisation pédiatrique n’a pas été autorisée.

D’après les données présentées à Santé Canada qui ont été examinées, Illuccix a fait l’objet d’études approfondies chez les hommes de 65 ans et plus. Aucune différence d’efficacité cliniquement pertinente n’a été observée entre les patients de 65 ans ou plus et ceux de moins de 65 ans.

Illuccix est une trousse de trois fioles contenant les ingrédients non radioactifs nécessaires à la préparation de l’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide. Le gallium (⁶⁸Ga), un radionucléide émetteur de positron (β+), utilisé pour le radiomarquage au gozetotide, n’est pas fourni avec Illuccix.

Il existe deux configurations d’Illuccix (A et B) qui utilisent du chlorure de gallium (⁶⁸Ga) (⁶⁸GaCl₃) provenant de sources différentes : ⁶⁸GaCl₃ produit par cyclotron (configuration A), ⁶⁸GaCl₃ du générateur de germanium (⁶⁸Ge)/⁶⁸Ga GalliaPharm disponible sur le marché (configuration A), et ⁶⁸GaCl₃ du générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Galli Eo disponible sur le marché (configuration B).

La trousse comprend :

Fiole 1 (fiole à capuchon bleu de gozetotide), qui contient une poudre lyophilisée de 25 mcg de gozetotide et de 10 mcg de D-mannose (stabilisant);
Fiole 2 (fiole de diluant stérile, en deux configurations : fiole « 2A » à bouchon rouge ou fiole « 2B » à bouchon vert), qui contient le diluant de 150 mg d’acétate de sodium dans l’acide chlorhydrique;
Fiole 3 (fiole de réaction stérile à bouchon blanc), destinée à la collecte du ⁶⁸GaCl₃ et à la réaction de radiomarquage.

Suivant les procédures de reconstitution et de radiomarquage (décrites dans la monographie de produit Illuccix), la fiole 3 est une fiole à doses multiples contenant jusqu’à 1 850 MBq (50 mCi) de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide dans 7,5 ml d’une solution stérile à une concentration allant jusqu’à 247 MBq (6,7 mCi) par ml.

L’utilisation d’Illuccix, après radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à son administration. La monographie de produit d’Illuccix est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Illuccix a-t-il été autorisé?

Santé Canada considère que le profil avantages-risques d’Illuccix, après radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), est favorable comme traitement à être utilisé de pair avec la tomographie par émission de positrons (TEP) des lésions positives de l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate :

présentant une suspicion de métastases et candidats à un traitement initial définitif;
présentant une suspicion de récidive biochimique avec augmentation des taux d’antigène prostatique spécifique (PSA).

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué (à l’exclusion des cancers de la peau autres que le mélanome) chez les Canadiens. Chez les Canadiens, le cancer de la prostate représente environ 20 % de tous les nouveaux cas de cancer, et il s’agit de la troisième cause de décès par cancer. Bien que plusieurs modalités d’imagerie jouent un rôle important dans la détection et la gestion du cancer de la prostate, leur performance diagnostique est sous-optimal. La nécessité d’améliorer l’imagerie du cancer de la prostate est démontrée par le taux de récidive relativement élevé pouvant atteindre 50 % dans les 10 ans suivant la traitement définitif (chirurgie ou radiothérapie) de ce qui était considéré comme une maladie localisée, et par l’incapacité de localiser les lésions par imagerie chez de nombreux patients présentant une récidive biochimique.

L’antigène membranaire spécifique de la prostate est une protéine de surface cellulaire qui montre une surexpression importante dans le cas du cancer de la prostate et qui a été reconnue comme une cible très prometteuse pour les applications diagnostiques et thérapeutiques. Le gozetotide (également connu sous le nom de PSMA-11), qui fait partie de la trousse Illuccix autorisée, est l’un des différents ligands de la PSMA mis au point pour le radiomarquage avec des radio-isotopes comme le gallium (⁶⁸Ga). Le gallium radio-isotope (⁶⁸Ga) n’est pas fourni avec Illuccix.

L’autorisation de mise en marché d’Illuccix reposait principalement sur des sources documentaires. Conformément aux conditions et exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada :Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), le promoteur a fourni des données tirées d’études cliniques publiées et de l’expérience de marché démontrant l’efficacité et l’innocuité de l’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour l’imagerie par TEP du cancer de la prostate dans deux populations distinctes de patients, soit les patients ayant un cancer de la prostate à risque moyen ou élevé avant le traitement initial définitif, et les patients ayant un cancer de la prostate en récidive biochimique fondé sur des concentrations sériques élevées de PSA. Le promoteur a également fourni la preuve requise que la préparation de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide utilisée dans les études publiées (c.-à-d. le produit de référence, préparé dans une unité de synthèse automatisée et approuvée par la Food and Drug Administration [FDA] des États-Unis en 2020) est représentative du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à partir de la trousse Illuccix, en soumettant une analyse physicochimique comparative de la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide obtenue à partir d’une unité de synthèse automatisée et de la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparée à partir de la trousse Illuccix.

Les données cliniques essentielles ont été tirées de deux études cliniques prospectives, ci-après appelées PSMA-PreP et PSMA-BCR, publiées dans des revues révisées par les pairs. Les deux articles publiés (Hope et al., 2021; et Fendler et al., 2019) incluaient les protocoles de l’étude comme contenu supplémentaire. Un examen multidisciplinaire expurgé de la FDA des deux études a été fourni comme preuve à l’appui. Les deux études ont été menées à l’Université de Californie, à Los Angeles, et à l’Université de Californie, à San Francisco.

L’étude PSMA-PreP était une étude prospective, ouverte, à bras unique, de phase III de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour l’imagerie du cancer de la prostate. Elle a recruté 764 patients atteints d’un cancer de la prostate à risque intermédiaire ou élevé qui étaient considérés comme des candidats à la prostatectomie et à la dissection des ganglions lymphatiques pelviens. Les patients inscrits répondaient à au moins un des critères suivants : PSA sérique d'au moins 10 ng/ml, stade tumoral cT2b ou supérieur, ou score de Gleason supérieur à 6. Tous les patients ont subi une seule étude d’imagerie par TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide. La radioactivité moyenne (écart-type) d’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide par voie intraveineuse était de 196 (35) MBq (5,3 [0,9] mCi). Les patients ont été examinés à l’aide d’une TEP avec tomodensitométrie (TDM) ou d’une TEP avec imagerie par résonance magnétique (IRM) du milieu de la cuisse à la base du crâne.

Les principaux critères d’efficacité de l’étude PSMA-PreP étaient la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour la détection de métastases nodales régionales par rapport à la pathologie lors d’une prostatectomie radicale par patient utilisant la corrélation régionale nodale (gauche, droite et autres pour les zones périrectales et présacrales).

Chaque étude d’imagerie de la population d’analyse de l’efficacité (comprenant 277 patients ayant subi une prostatectomie radicale et une dissection des ganglions lymphatiques pelviens et disposant de suffisamment de données histopathologiques pour être évalués) a été interprétée par trois lecteurs centraux indépendants en aveugle. Les 487 patients restants ont subi d’autres traitements (379 patients) ou n’ont pas fait l’objet de suivi (108 patients). Selon la majorité des lectures, la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide de la TEP pour la détection des métastases nodales pelviennes par rapport à l’histopathologie au niveau du patient étaient de 40 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 34 % à 46 %), 95 % (IC à 95 % : 92 % à 97 %), 75 % (IC à 95 % : 70 % à 80 %) et 81 % (IC à 95 % : 76 % à 85 %).

Bien que l’étude PSMA-PreP n’ait pas atteint le seuil de sensibilité prédéfini pour la détection des métastases nodales pelviennes de 65 %, elle a atteint la cible de spécificité de 90 %. En particulier, conformément aux lignes directrices actuelles en matière de traitement, les patients atteints d’une maladie plus grave ont subi des traitements autres que la prostatectomie (radiothérapie, thérapie systémique, surveillance ou autres traitements) à l’aide de la TEP de la PSMA. Par conséquent, les patients qui avaient des métastases nodales pelviennes plus faciles à détecter par la TEP de la PSMA n’ont pas été inclus dans la population d’efficacité primaire, ce qui a introduit un biais qui a probablement réduit l’estimation de la sensibilité.

Le principal paramètre de l’étude PSMA-BCR était une valeur prédictive positive par patient et par région de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour la détection de l’emplacement de la tumeur, confirmée par une analyse histopathologique. Dans la cohorte de 93 patients faisant l’objet d’une validation histopathologique, la valeur prédictive estimée positive était de 84 % par patient et par région (IC à 95 % : 75 % à 90 % et 76 % à 91 % respectivement). L’étude a atteint le seuil prédéfini d’une valeur prédictive positive d’au moins 70 %.

Aucun événement indésirable grave ne s’est produit pendant les études. Dans l’étude PSMA-PreP, des événements de grade 1 ont été signalés chez 44 des 764 patients (6 %), et aucun n’a nécessité une intervention. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (chez 16 des 764 patients [2 %]) et la fatigue (chez 6 des 764 patients [1 %]). Quatre patients ont signalé des éruptions cutanées et des nausées. Dans l’étude PSMA-BCR, des événements de grade 1 ont été signalés chez 15 des 635 patients (2 %). Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (chez 3 des 635 patients [0,5 %]), des nausées (chez 2 des 635 patients [0,3 %]) et des maux de tête (chez 2 des 635 patients [0,3 %]). Les autres événements indésirables étaient la dysphagie, les étourdissements, la paresthésie, l’insomnie, les éruptions cutanées, la fatigue, le prurit au point d’injection et les calculs rénaux à un taux inférieur à 0,2 %.

Aucun plan de gestion des risques (PGR) n’a été soumis pour Illuccix. Le ligand de la PSMA, le gozetotide, n’a aucune activité pharmacologique inhérente, aucun effet indésirable connu et aucun risque identifié ou potentiel nécessitant une caractérisation plus poussée. Par conséquent, un PGR n’était pas nécessaire pour ce produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Illuccix qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé d’Illuccix a été accepté.

Dans l’ensemble, les preuves présentées appuient l’efficacité diagnostique et l’innocuité d’Illuccix, après le radiomarquage au ⁶⁸Ga, pour l’imagerie par TEP du cancer de la prostate dans les populations de patients cibles. La monographie de produit d’Illuccix comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées. Une case « Mises en garde et précautions importantes » souligne que les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par les professionnels de la santé dûment qualifiés pour l’utilisation de substances radioactives prescrites.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Illuccix?

La présentation de drogue nouvelle pour Illuccix a été déposée comme une présentation qui s’appuie essentiellement sur les données de tierces parties et l’expérience de commercialisation, conformément aux conditions et exigences énoncées dans la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Bien qu’une présentation qui s’appuie sur des données de tiers diffère quant à la source de l’information utilisée pour appuyer l’innocuité et l’efficacité, elle doit respecter les mêmes normes d’approbation qu’une présentation classique (qui contient des rapports d’étude complets sur l’innocuité et l’efficacité cliniques), c’est-à-dire fournir des preuves substantielles de l’innocuité et de l’efficacité, comme stipulé dans le Règlement sur les aliments et drogues.

Dans le cadre du processus d’examen de la PDN pour Illuccix, Santé Canada a émis un Avis d’insuffisance (ADI) fondé sur les lacunes relevées relativement à l’examen systématique présenté et à la méta-analyse de la documentation publiée. Par la suite, ces questions ont été abordées de façon satisfaisante dans la réponse du promoteur à l’ADI, qui a fourni des données probantes essentielles provenant de deux études cliniques prospectives et contrôlées publiées. Le promoteur a également fourni le rapport d’examen de la Food and Drug Administration des États-Unis fondé sur ces études publiées, qui a été utilisé comme référence supplémentaire, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. Un Avis de conformité a été émis le 13 octobre 2022.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation: Illuccix

Étape importante de la présentation	Date
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle	2020-12-06
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise	2021-02-05
Examen
Évaluation de la qualité terminée	2021-09-28
Évaluation clinique/médicale terminée	2021-09-28
Avis d'insuffisance émis par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques	2021-09-29
Réponse d'Avis d'insuffisance déposée	2021-12-06
Examen préliminaire de la réponse de l'Avis d'insuffisance
Lettre d'Acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise	2021-12-21
Examen de la réponse de l'Avis d'insuffisance
Évaluation biostatistique terminée	2022-07-12
Évaluation non clinique terminée	2022-08-24
Évaluation clinique/médicale terminée	2022-08-24
Évaluation de la qualité terminée	2022-10-11
Examen de l'étiquetage terminé	2022-10-13
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques	2022-10-13

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deIlluccix?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1^er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Illuccix. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?

7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à partir de la trousse Illuccix est administré à des niveaux de microdose et n’est pas destiné à provoquer des effets pharmacologiques. Il n’a aucune activité pharmacodynamique inhérente. Après la liaison et l’internalisation par les cellules exprimant l’antigène membranaire spécifique à la prostate (PSMA), le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide passe par un recyclage endosomique.

Conformément à la Ligne directrice de Santé Canada intitulée Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), des études pharmacologiques cliniques publiées par des tiers ont été soumises pour appuyer l’utilisation prévue du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à partir de la trousse Illuccix. Les données d’une petite étude de pharmacologie clinique menée par le promoteur auprès de trois volontaires en bonne santé ont montré une pharmacocinétique, une biodistribution et une dosimétrie comparables pour le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à l’aide de la trousse Illuccix et le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à l’aide d’un module de synthèse automatisé.

La dose de radioactivité recommandée de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour la tomographie par émission de positrons (TEP) chez les patients adultes est de 111 à 259 MBq (3 à 7 mCi) administrés par bol intraveineux. La dose massique maximale dans une dose individuelle ne dépasse pas 25 mcg.

D’après les publications soumises, le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide injecté par voie intraveineuse s’accumulait principalement dans le foie (15 %), les reins (7 %), la rate (2 %) et les glandes salivaires (0,5 %). L’activité sanguine a montré un comportement bi-exponentiel, contenant un composant rapide avec une demi-vie de 6,5 minutes, et un composant lent supplémentaire avec une demi-vie de 4,4 heures reflétant le dégagement biologique du sang.

L’excrétion urinaire de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide peut produire des artefacts d’image de TEP qui peuvent obscurcir les lésions dans la région pelvienne. Étant donné la fréquence des lésions pelviennes chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, il est essentiel de tenir compte de ces artefacts. L’administration d’un diurétique au moment de l’injection du radiomarqueur peut améliorer la qualité de l’image en réduisant l’activité de fond dans le système urinaire. Dans les études cliniques clés publiées (décrites dans la section Efficacité clinique), la plupart des patients (93 %) ont reçu 20 mg de furosémide au moment de l’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide afin de minimiser les artefacts de diffusion pelvienne.

La prise en charge de certains patients atteints d’un cancer de la prostate peut nécessiter un traitement de privation androgène ou d’autres traitements ciblant la voie androgène. Les données tirées de la littérature publiée suggèrent que la thérapie concomitante de privation androgène ou d’autres traitements ciblant la voie androgène pourraient avoir une incidence sur l’absorption de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide dans le contexte de tumeurs hormono-sensibles ou résistantes à la castration. L’impact de ces thérapies sur la performance du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide n’a pas été établi. Ces renseignements ont été inclus dans la section Interactions médicamenteuses de la monographie de produit Illuccix.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Illuccix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Conformément aux conditions et exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), des études cliniques publiées ont permis d’obtenir des preuves de l’efficacité diagnostique de la TEP avec du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour l’imagerie du cancer de la prostate. Les données cliniques essentielles ont été tirées de deux études cliniques prospectives, ci-après appelées PSMA-PreP et PSMA-BCR, publiées dans des revues révisées par les pairs. Les deux articles publiés (Hope et al., 2021; et Fendler et al., 2019) incluaient les protocoles de l’étude comme contenu supplémentaire. Un examen multidisciplinaire des deux études de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été fourni comme preuve à l’appui. Les deux études ont été menées à l’Université de Californie, à Los Angeles, et à l’Université de Californie, à San Francisco. Le promoteur a également fourni la preuve que le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide utilisé dans les études pivot (c.-à-d. le produit de référence, préparé dans une unité de synthèse automatisée) est représentatif du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à partir de la trousse Illuccix, en soumettant les résultats d’une analyse physicochimique comparative de la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide obtenue à partir d’une unité de synthèse automatisée et de la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide obtenue à partir de la trousse Illuccix.

L’étude PSMA-PreP était une étude prospective, ouverte, à bras unique, de phase III de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour l’imagerie du cancer de la prostate. Elle a recruté 764 patients atteints d’un cancer de la prostate à risque intermédiaire ou élevé qui étaient considérés comme des candidats à la prostatectomie et à la dissection des ganglions lymphatiques pelviens. Tous les patients ont subi une seule étude d’imagerie par TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide. La radioactivité moyenne (écart-type) d’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide par voie intraveineuse était de 196 (35) MBq (5,3 [0,9] mCi). Les patients ont été examinés à l’aide d’une TEP avec tomodensitométrie (TDM) ou d’une TEP avec imagerie par résonance magnétique (IRM) du milieu de la cuisse à la base du crâne. Étant donné qu’il s’agissait d’une étude ouverte, les résultats de la TEP PSMA ont pu être utilisés pour les décisions relatives au traitement.

Sur les 764 patients, 277 ont subi une prostatectomie et une dissection des ganglions lymphatiques pelviens après l’imagerie et ont été inclus dans l’analyse primaire. Les 487 patients restants ont subi d’autres traitements (379 patients) ou n’ont pas fait l’objet de suivi (108 patients).

Chaque étude d’imagerie de la population d’analyse de l’efficacité (les 277 patients qui ont subi une prostatectomie radicale) a été interprétée par trois lecteurs centraux indépendants en aveugle. Selon la majorité des lectures, la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide de la TEP pour la détection des métastases nodales pelviennes par rapport à l’histopathologie au niveau du patient étaient de 40 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 34 % à 46 %), 95 % (IC à 95 % : 92 % à 97 %), 75 % (IC à 95 % : 70 % à 80 %) et 81 % (IC à 95 % : 76 % à 85 %).

L’étude PSMA-PreP n’a pas atteint le seuil de sensibilité prédéfini pour la détection des métastases nodales pelviennes de 65 %, mais elle a atteint la cible de spécificité de 90 %. Il convient de noter que, conformément aux lignes directrices actuelles en matière de traitement, les patients atteints d’une maladie plus grave ont subi des traitements autres que la prostatectomie (radiothérapie, thérapie systémique, surveillance ou autres traitements) à l’aide de la TEP de la PSMA. Par conséquent, les patients qui avaient des métastases nodales pelviennes plus faciles à détecter par la TEP de la PSMA n’ont pas été inclus dans la population d’efficacité primaire, ce qui a introduit un biais qui a probablement réduit l’estimation de la sensibilité.

L’étude PSMA-BCR était une étude prospective, ouverte et à bras unique de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour la localisation d’un cancer de la prostate de récidive biochimique. Elle comprenait 635 patients atteints d’un cancer de la prostate en récidive biochimique. La récidive biochimique a été définie comme un antigène sérique de la prostate (PSA) de 0,2 ng/ml ou plus mesuré plus de 6 semaines après une prostatectomie ou comme une augmentation de la PSA sérique d’au moins 2 ng/ml au-dessus du nadir après une radiothérapie définitive. La radioactivité moyenne (écart-type) d’injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide par voie intraveineuse était de 188,7 (40,7) MBq (5,1 [1,1] mCi). Les patients ont reçu une seule dose de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide, suivie d’une TEP/TDM ou d’une TEP/IRM du milieu de la cuisse jusqu’à la base du crâne. Trois membres d’un groupe de neuf lecteurs centraux indépendants ont évalué chaque scintigramme pour déterminer la présence et l’emplacement régional de l’absorption de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide, ce qui suggère une récidive du cancer de la prostate. Les lectures étaient menées en aveugle pour toute information clinique autre que le type de thérapie primaire (prostatectomie ou radiothérapie) et le plus récent niveau sérique de PSA.

Le principal paramètre de l’étude PSMA-BCR était une valeur prédictive positive par patient et par région de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozetotide pour la détection de l’emplacement de la tumeur, confirmée par une analyse histopathologique. Les paramètres secondaires comprenaient une valeur prédictive positive à l’aide d’une norme de référence composite pour l’imagerie de suivi et la réponse de PSA au traitement.

Les cohortes d’analyse de l’efficacité comprenaient 223 patients qui ont fait l’objet d’une validation composite et 93 patients qui ont fait l’objet d’une validation histopathologique.

L’étude PSMA-BCR a atteint le seuil prédéfini d’une valeur prédictive positive d’au moins 70 %. Dans les cas de validation histopathologique, la valeur prédictive positive estimée était de 84 % par patient et par région (IC à 95 % : 75 à 90 % et 76 à 91 % respectivement).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Illuccix a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Illuccix (trousse de préparation de l’injection ⁶⁸Ga-PSMA-11), après radiomarquage avec ⁶⁸Ga, est indiqué pour :

la détermination du cancer de la prostate à risque moyen et élevé;
la localisation des tissus tumoraux dans une récidive de cancer de la prostate.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de refléter adéquatement les deux populations de patients dans les études pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Illuccix (trousse pour la préparation de l’injection de gallium [⁶⁸Ga] gozetotide), après le radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), est indiqué comme traitement à être utilisé de pair avec la tomographie par émission de positrons (TEP) des lésions positives de l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate :

présentant une suspicion de métastases et candidats à un traitement initial définitif;
présentant une suspicion de récidive biochimique avec augmentation des taux d’antigène prostatique spécifique (PSA).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Illuccix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité d’Illuccix, après radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), a été établie à partir des études publiées fournies (décrites dans la section Efficacité clinique). Tous les patients inscrits qui ont reçu une injection de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide représentaient la population de sécurité.

Aucun événement indésirable grave n’a été signalé dans les études. Dans l’étude PSMA-PreP, des événements de grade 1 se sont produits chez 44 des 764 patients (6 %), et aucun n’a nécessité d’intervention. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (chez 16 des 764 patients [2 %]) et la fatigue (chez 6 des 764 patients [1 %]). Quatre patients ont signalé des éruptions cutanées et des nausées. Dans l’étude PSMA-BCR, des événements de grade 1 se sont produits chez 15 des 635 patients (2 %). Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (chez 3 des 635 patients [0,5 %]), des nausées (chez 2 des 635 patients [0,3 %]) et des maux de tête (chez 2 des 635 patients [0,3 %]). Les autres événements indésirables étaient la dysphagie, les étourdissements, la paresthésie, l’insomnie, les éruptions cutanées, la fatigue, le prurit au point d’injection et les calculs rénaux à un taux inférieur à 0,2 %.

Le risque d’exposition aux rayonnements est typique de l’imagerie par TEP en oncologie et est estimé comme minime.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Conformément à la Ligne directrice de Santé Canada intitulée Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), des renseignements non cliniques de tierces parties sur le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide ont été fournis à partir de sources documentaires. De plus, le promoteur a réalisé une étude de pharmacologie in vitro et une étude de toxicité à dose unique.

Le gallium (⁶⁸Ga) gozetotide se lie à l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA), une protéine qui est surexprimée dans la plupart des cancers de la prostate. L’étude de pharmacologie in vitro, menée par le promoteur, a comparé la liaison cellulaire et l’internalisation du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à température ambiante à l’aide de la trousse Illuccix à celles du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide préparé à température élevée (95 °C) grâce à un module de synthèse automatisé. Alors que les méthodes de radiomarquage effectuées à deux températures différentes produisaient des préparations de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide avec des compositions stéréo différentes, il n’y avait pas de différence significative dans les affinités de fixation et les taux d’internalisation.

Le promoteur a également réalisé une étude de toxicité à dose unique pour évaluer la toxicité aiguë du gozetotide. Des rats Wistar mâles et femelles ont reçu une seule injection intraveineuse de 86 mcg/kg de gozetotide. À 24 heures et 14 jours après l’injection, il n’y a pas eu de résultats indésirables en ce qui concerne les signes cliniques, le poids corporel, les paramètres hématologiques, les paramètres chimiques cliniques, le poids des organes, la pathologie clinique et l’histopathologie. Selon les résultats, la dose administrée est inférieure à la dose sans effet nocif observé.

Aucune étude à long terme sur les animaux n’a été effectuée pour évaluer le potentiel de cancérogénicité du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide. Aucune étude de mutagenèse n’a été menée.

La monographie de produit d’Illuccix présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Illuccix, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Description d’Illuccix

Illuccix est une trousse de trois fioles contenant les ingrédients non radioactifs nécessaires à la préparation du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide.

Le gallium radio-isotope (⁶⁸Ga) n’est pas fourni avec Illuccix. Le gallium (⁶⁸Ga) peut être produit par un cyclotron ou par des générateurs disponibles sur le marché. Chaque source fournit une solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) (⁶⁸GaCl₃) pour le radiomarquage.

Il existe deux configurations d’Illuccix (A et B) à base de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) (⁶⁸GaCl₃) provenant de sources différentes : le ⁶⁸GaCl₃ produit par cyclotron (configuration A), le ⁶⁸GaCl₃ du générateur de germanium (⁶⁸Ge)/⁶⁸Ga GalliaPharm disponible sur le marché (configuration A), et le ⁶⁸GaCl₃ du générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Galli Eo disponible sur le marché (configuration B).

La trousse comprend :

Fiole 1 (fiole à capuchon bleu de gozetotide), qui contient une poudre lyophilisée de 25 mcg de gozetotide et de 10 mcg de D-mannose (stabilisant);
Fiole 2 (fiole de diluant stérile, en deux configurations : fiole « 2A » à bouchon rouge ou fiole « 2B » à bouchon vert), qui contient le diluant de 150 mg d’acétate de sodium dans l’acide chlorhydrique;
Fiole 3 (fiole de réaction à évacuation stérile), qui est une fiole à capuchon blanc destinée à la collecte de la solution ⁶⁸GaCl₃. C’est aussi la fiole de réaction pour le radiomarquage du gozetotide reconstitué.

Le gozetotide lyophilisé (fiole 1) est reconstitué en transférant le diluant de la fiole 2 dans la fiole 1. Le gozetotide reconstitué est ensuite transféré dans la fiole 3, dans lequel on procède au radiomarquage. Une fois ces étapes terminées (qui sont décrites en détail dans la monographie de produit Illuccix), la fiole 3 est une fiole à doses multiples contenant jusqu’à 1 850 MBq (50 mCi) de gallium (⁶⁸Ga) gozetotide dans 7,5 ml d’une solution stérile à une concentration allant jusqu’à 247 MBq (6,7 mCi) par ml. Le produit Illuccix reconstitué et radiomarqué doit être injecté dans les 4 heures suivant sa préparation.

La trousse de données sur la qualité soumise pour chacun des composants de la trousse Illuccix comprenait des renseignements satisfaisants en ce qui concerne le processus de fabrication et les contrôles des procédés, le contrôle des matériaux et des excipients, le développement des procédés de fabrication, la validation des procédés de fabrication, les spécifications des produits pharmaceutiques et l’analyse des lots, les procédures analytiques et les validations des méthodes, les normes de référence, le système récipient-fermeture et la stabilité. Les sections suivantes portent principalement sur les renseignements concernant le gozetotide.

Caractérisation du gozetotide

Le gozetotide est un ligand de l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). Il est fourni sous forme de poudre lyophilisée dans la fiole 1 de la trousse Illuccix. Après la reconstitution, le gozetotide peut être radiomarqué in situ avant d’être utilisé par le ⁶⁸GaCl₃ dérivé du cyclotron ou du générateur.

L’identité structurelle du gozetotide a été établie par plusieurs méthodes analytiques et comparée aux données de la documentation scientifique.

Les impuretés réelles et potentielles et les produits de dégradation les plus susceptibles de survenir pendant la fabrication et l’entreposage du gozetotide ont été signalés et caractérisés. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies et ils sont jugés acceptables. La procédure de radiomarquage du gallium (⁶⁸Ga) gozetotide ne devrait pas générer de nouvelles impuretés chimiques.

Procédé de fabrication du gozetotide

Le processus de fabrication du gozetotide comprend des étapes de synthèse chimique des intermédiaires, de conjugaison et de purification, suivies d’un processus de remplissage.

Le processus de fabrication du gozetotide lyophilisé (fourni dans la fiole 1 de la trousse Illuccix) comprend la formulation du gozetotide avec D-mannose, la filtration, le remplissage en fioles, la lyophilisation et le bouchonnage des fioles.

Des contrôles pendant le traitement ont été désignés pour chaque étape de la fabrication du gozetotide. Ils sont jugés satisfaisants. L’analyse détaillée des lots présentés fournit des preuves documentées, avec un degré élevé d’assurance que le processus de fabrication produit de façon constante une substance médicamenteuse et un produit médicamenteux qui répondent aux spécifications requises.

Contrôle du gozetotide

L’identité et la pureté du gozetotide sont testées par rapport à une norme de référence appropriée pour vérifier qu’ils répondent aux spécifications requises. Les procédures analytiques officinales et non officinales sont validées de manière appropriée.

Tous les matériaux et excipients sont conformes aux spécifications requises.

Stabilité d’Illuccix

Sur la base des données de stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois entre 2 °C et 8 °C pour Illuccix est jugée acceptable.

Le produit Illuccix reconstitué et radiomarqué (entreposé à la température ambiante dans un blindage en plomb adapté) doit être injecté dans les 4 heures suivant la préparation.

La compatibilité des ingrédients non radioactifs d’Illuccix avec le système récipient-fermeture (identique pour les trois fioles) a été démontrée au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication d’Illuccix fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Aucune matière d’origine animale ou humaine n’est utilisée lors de la fabrication d’Illuccix.

Produits pharmaceutiques connexes

Nom du produit	DIN	Entreprise	Ingrédient(s) actif(s) & concentration
ILLUCCIX	02531836	TELIX PHARMACEUTICALS (US), INC.	Gallium (68Ga) gozétotide 25 MCG / Fiole

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