Sommaire des motifs de décision portant sur Sotyktu
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Sotyktu est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Sotyktu
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Sotyktu
SMD émis le : 2023-03-10
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Sotyktu.
Deucravacitinib
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02533030 - 6 mg deucravacitinib, comprimé, administration orale
Bristol-Myers Squibb Canada
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 259397
Le 24 novembre 2022, Santé Canada a émis à l'intention de Bristol‑Myers Squibb Canada un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Sotyktu.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Sotyktu est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré ou grave qui sont candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Sotyktu, un immunosuppresseur sélectif, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré ou grave qui sont candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.
Santé Canada ne dispose d'aucune donnée concernant l'utilisation de Sotyktu chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.
Aucune différence globale n'a été observée en ce qui concerne l'exposition, l'innocuité ou l'efficacité de Sotyktu entre les patients gériatriques (65 ans et plus) et les patients plus jeunes. Il existe des informations limitées chez les sujets âgés de 75 ans et plus.
Sotyktu (6 mg deucravacitinib) se présente sous forme d'un comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient le lactose anhydre, la croscarmellose sodique, l'acétate-succinate d'hypromellose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, l'Opadry II Pink (oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane) et le dioxyde de silicium.
L'utilisation de Sotyktu est contre‑indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Sotyktu est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Sotyktu a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Sotyktu a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré ou grave qui sont candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.
Le psoriasis est un trouble inflammatoire chronique de la peau, caractérisé principalement par des plaques érythémateuses et écailleuses. La maladie touche jusqu'à 3 % de la population mondiale. Alors que les lésions psoriasiques peuvent impliquer la peau de n'importe quelle partie du corps, l'implication de régions anatomiques telles que les mains et les pieds (psoriasis palmoplantaire), le visage, le cuir chevelu ou les ongles peut être invalidante. Le psoriasis léger est défini comme s'étendant sur ≤ 10 % de la surface corporelle, et le psoriasis modéré à sévère est défini comme s'étendant sur > 10 % de la surface corporelle. Le psoriasis a un impact profond sur la qualité de vie et peut entraîner des conséquences psychologiques, sociales et économiques, surtout en cas de maladie modérée à grave. Cette maladie est également associée à un risque accru de dépression, de troubles du sommeil, de stigmatisation sociale et de diminution de la productivité du travail. Le diabète sucré et le syndrome métabolique font partie des comorbidités que l'on retrouve couramment chez les patients atteints de psoriasis. Chez les patients présentant des formes plus graves de la maladie, l'espérance de vie est réduite en raison d'un risque accru de maladie cardiovasculaire.
Parmi les traitements approuvés pour le psoriasis en plaque modéré à sévère, on compte la photothérapie, les médicaments systémiques par voie orale (inhibiteurs des cellules T, les antimétabolites, les fumarates, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4) et les produits biologiques (inhibiteurs des facteurs de nécrose tumorale et divers inhibiteurs de l'interleukine [IL], y compris les inhibiteurs de l'IL‑23).
Le deucravacitinib, ingrédient médicinal de Sotyktu, est un inhibiteur oral sélectif de la tyrosine kinase 2 (TYK2). La tyrosine kinase 2 est une kinase intracellulaire non réceptrice qui médie la signalisation des cytokines pro-inflammatoires IL‑23 et IL‑12, et des interférons de type I (IFN). Il s'agit de cytokines d'origine naturelle qui sont surexprimées dans les réponses inflammatoires et immunitaires. La spécificité du deucravacitinib est attribuée à sa capacité de se lier au domaine régulateur de la TYK2. Cela évite le site actif conservé dans le domaine de la kinase, ce qui entraîne une inhibition de la TYK2 sans inhiber les autres membres de la famille des protéines Janus kinase (JAK1, JAK2 ou JAK3) à des concentrations cliniquement pertinentes. Les Janus kinases JAK1, JAK2 et JAK3 servent de médiateurs à une vaste gamme de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans l'hématopoïèse, le maintien des nombres de cellules tueuses naturelles et de cellules T, et l'homéostasie lipidique. En revanche, la TYK2 médie la signalisation d'un nombre restreint de cytokines, et elle est seulement requise pour l'activité du système immunitaire. Elle n'est pas nécessaire pour la génération ou le maintien de cellules du système immunitaire, pour l'hématopoïèse ou pour l'homéostasie lipidique.
Les principales preuves de l'innocuité et de l'efficacité cliniques de Sotyktu ont été fournies par les résultats de deux études pivots de phase III, PSO‑1 et PSO‑2. De plus, une étude de prolongation de phase IIIb a été conçue pour évaluer l'innocuité à long terme de Sotyktu.
Les études pivots de phase III, PSO‑1 et PSO‑2, ont permis d'inscrire des patients âgés de 18 ans et plus atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère qui étaient admissibles à une thérapie systémique ou à une photothérapie. Au total, 1 686 patients ont été évalués dans les deux études pivots, dont 843 patients ont été randomisés pour recevoir 6 mg de Sotyktu une fois par jour, 422 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg d'aprémilast deux fois par jour, et 421 patients ont été randomisés dans le groupe placebo. Les deux études étaient à double insu et contrôlées par un placebo jusqu'à la 16e semaine, par aprémilast jusqu'à la 24e semaine, et leur durée de traitement était de 52 semaines.
Les deux études ont évalué les réponses à la16e semaine par rapport au placebo pour les deux paramètres co‑primaires :
- la proportion de patients qui ont obtenu une cote d'évaluation globale du médecin statique (static Physician's Global Assessment; sPGA) de 0 (guéri) ou de 1 (presque guéri),
- la proportion de patients qui ont obtenu une amélioration d'au moins 75 % dans le score de l'indice de surface et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index; PASI) par rapport à la référence (PASI 75).
Dans les deux études, des proportions significativement plus élevées de patients traités avec Sotyktu ont obtenu des réponses de PASI 75 et de sPGA de 0 ou 1 comparativement au placebo à la 16e semaine (p<0,0001), démontrant la supériorité de Sotyktu par rapport au placebo. On a observé un effet de traitement uniforme et favorable pour Sotyktu comparativement au placebo dans plusieurs sous‑groupes, y compris ceux basés sur des données démographiques de référence, des caractéristiques de la maladie et un traitement antérieur du psoriasis.
Sotyktu était bien toléré dans les études PSO‑1 et PSO‑2. L'incidence globale des événements indésirables avec Sotyktu (55,7 %) était plus élevée qu'avec le placebo (49,6 %), mais était comparable à l'aprémilast (57,6 %) jusqu'à la 16e semaine. L'incidence des effets indésirables graves était semblable et faible dans tous les groupes de traitement (1,8 %, 2,9 % et 1,2 % dans les groupes Sotyktu, placebo et aprémilast, respectivement), et aucun type spécifique d'événements indésirables graves n'a été observé plus d'une fois dans aucun groupe de traitement. L'incidence des événements indésirables menant à l'interruption du traitement était plus faible chez le groupe Sotyktu (2,4 %) que chez le groupe placebo (3,8 %) et le groupe de l'aprémilast (5,2 %). Des infections se sont produites plus fréquemment avec Sotyktu (29,1 %) comparativement au placebo (21,5 %) et à l'aprémilast (22,0 %) jusqu'à la 16e semaine. Les infections étaient principalement de sévérité légère ou modérée, elles ont été résolues avec les soins habituels, et étaient rarement graves ou ont rarement entraîné l'arrêt du traitement.
L'étude de prolongation ouverte de phase IIIb en cours (IM011075) a permis d'inscrire des patients qui ont terminé l'un ou l'autre des études pivots. Elle a été conçue pour évaluer l'innocuité à long terme de Sotyktu à une dose de 6 mg une fois par jour, avec une durée prévue d’environ 5 ans. Environ 95 % des patients des études PSO‑1 et PSO‑2 ont participé à l'étude. À la date limite (15 juin 2021), la durée médiane de l'exposition à Sotyktu dans PSO‑1, PSO‑2, et IM011075 était de 84 semaines (588,0 jours), et 90 % de tous les patients étaient toujours inscrits à l'étude.
Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié dans l'étude de prolongation ouverte par rapport aux études pivots. L'exposition prolongée à Sotyktu ne semblait pas correspondre à l'augmentation des événements indésirables graves, des décès ou des interruptions. L'attribution causale des tendances d'innocuité à long terme a été entravée par la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), qui a faussé les taux d'infections et d'autres symptômes connexes.
Dans l'ensemble, les données cliniques appuient l'innocuité et l'efficacité de Sotyktu chez les adultes atteints de psoriasis en plaque, modéré à sévère, qui sont candidats à une thérapie systémique ou à une photothérapie.
Bristol‑Myers Squibb Canada a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Sotyktu. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter les activités de surveillance prévues et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Sotyktu qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Sotyktu a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Sotyktu présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Sotyktu comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Sotyktu?
L'examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Sotyktu était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Au cours de l'examen des composantes cliniques et de qualité de la PDN, Santé Canada a utilisé l'examen effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis comme référence supplémentaire, conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. De plus, pour l'examen de l'ensemble des données sur la qualité, Santé Canada a utilisé les réponses du promoteur aux questions de la FDA, de l'Agence européenne des médicaments et de la Therapeutic Goods Administration de l'Australie comme références supplémentaires, conformément à la méthode 3 susmentionnée.
La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Sotyktu a été prise de manière indépendante sur la base de l'examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Sotyktu
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2021-10-26 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2021-12-08 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2022-01-28 |
Examen | |
Évaluation biostatistique terminée | 2022-10-31 |
Évaluation non clinique terminée | 2022-11-17 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2022-11-18 |
Évaluation de la qualité terminée | 2022-11-21 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-11-22 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2022-11-22 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques | 2022-11-24 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci‑dessus, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Sotyktu a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
Pharmacologie clinique
La tyrosine kinase 2 (TYK2) est une enzyme qui sert de médiateur dans la signalisation de l'interleukine‑23, de l'interleukine‑12 et des interférons de type I (IFN), qui sont des cytokines naturellement présentes surexprimées dans les réponses inflammatoires et immunitaires. Le deucravacitinib, ingrédient médicinal de Sotyktu, est une petite molécule qui inhibe sélectivement l'enzyme TYK2, inhibant ainsi ses fonctions en aval dans les cellules, y compris la libération de cytokines et de chimiokines pro‑inflammatoires.
La pharmacocinétique du deucravacitinib a été évaluée à partir de données provenant de l'administration de doses uniques ou répétées à des participants en bonne santé et de doses répétées à des patients atteints de psoriasis modéré à sévère. Le profil pharmacocinétique du deucravacitinib est caractérisé par une absorption rapide et quasi complète, une augmentation de l'exposition liée à la dose et il n'y a aucune preuve de pharmacocinétique dépendante du temps. Chez les participants en bonne santé, le deucravacitinib présentait une pharmacocinétique linéaire sur la plage de dose de 3 mg à 36 mg (0,5 à 6 fois la dose recommandée approuvée) lorsqu'il était administré sous forme de comprimé à dose unique. Chez les participants en bonne santé, la biodisponibilité orale absolue des comprimés de deucravacitinib (12 mg) était de 99 %, et la durée médiane à la concentration maximale (Tmax) du deucravacitinib variait de 2 à 3 heures.
À la dose clinique recommandée de 6 mg par jour, la demi‑vie terminale moyenne du deucravacitinib était d'environ 10 heures chez les participants en bonne santé. La demi‑vie chez les participants en bonne santé et chez les patients atteints de psoriasis en plaque devrait être comparable d'après une analyse pharmacocinétique de la population. Conformément à cette demi‑vie, une accumulation modeste (moins de 1,4 fois) a été observée après un dosage quotidien chez des participants en bonne santé. La prédiction fondée sur l'analyse pharmacocinétique de la population chez des patients atteints de psoriasis en plaque, prenant une dose quotidienne de 6 mg était comparable (1,24 fois).
À l'état stationnaire (12e jour), le deucravacitinib était la principale espèce circulante dans le plasma, représentant 49 % des composants médicamenteux mesurés et environ 82 % de l'activité pharmacologique in vivo. Chez l'humain, le deucravacitinib est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 1A2, la carboxylestérase 2, l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) et la CYP2B6/2D6. Chacun des deux principaux métabolites en circulation, le BMT‑153261 et le BMT‑158170, représente environ 20 % des composants médicamenteux mesurés, et ont une demi‑vie comparable à celle du deucravacitinib. Alors que le BMT‑153261 a une puissance comparable au deucravacitinib, le BMT‑158170 n'est pas pharmacologiquement actif. Le métabolite BMT‑334616 représentait environ 9 % des composants médicamenteux mesurés, alors que les expositions circulantes du métabolite M11 chez l'humain n'étaient pas mesurables dans une étude qui évaluait l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du 14C‑deucravacitinib. Aucun métabolite humain unique et aucun métabolite en circulation à longue durée de vie n'ont été identifiés.
Après l'administration orale de deucravacitinib, 99 % de la dose a été absorbée dans la circulation systémique. Il a ensuite été éliminé par de multiples voies, dont le métabolisme de phase I et II et l'élimination rénale et fécale directe, sans voie unique prédominante responsable de l'élimination. L'élimination urinaire directe et l'élimination fécale du médicament parent représentaient respectivement 13 % et 26 % de la dose administrée. Les métabolites BMT‑153261 et BMT‑158170 sont également éliminés par voies rénale et fécale.
Chez les participants en bonne santé, deux voies dépendantes de la TYK2 ont été inhibées par le deucravacitinib, d'après les résultats d'analyses sanguines complètes ex vivo, ce qui indique un engagement cible robuste. L'inhibition maximale a été observée une heure après l'administration du dosage et est retournée à la quasi‑référence à la fin de l'intervalle de dosage (12 ou 24 heures). De plus, l'expression génique régulée par un IFN a été inhibée in vivo d'une manière dépendante de la dose chez les personnes auxquelles on a administré un IFNα, ce qui a fourni la preuve que le deucravacitinib inhibe la TYK2 in vivo.
Chez les patients atteints de psoriasis, le deucravacitinib a réduit l'expression génétique associée au psoriasis dans la peau psoriasique d'une manière dépendante de la dose, y compris une diminution de l'expression des gènes réglementés par les voies IL‑23 et IFN de type I, et des niveaux réduits de biomarqueurs de sérum, associés à l'activité de la maladie du psoriasis.
L'administration du comprimé de 6 mg de deucravacitinib avec un repas riche en graisses et en calories a retardé l'absorption d'une heure (Tmax médian de 4 heures) et a diminué la Cmax et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu'à la dernière concentration quantifiable (SSCT) de 24 % et 11 % respectivement. Sotyktu peut être administré sans égard à la nourriture.
Dans une étude spécialisée, aucun effet cliniquement pertinent n'a été observé sur l'intervalle QT corrigé (QTc) chez des patients atteints de psoriasis à un niveau d'exposition 7 fois supérieur à l'exposition maximale obtenue par la dose quotidienne de 6 mg.
D'après les données d'une série d'études sur l'interaction médicamenteuse, on ne s'attend pas à ce que la coadministration du deucravacitinib avec des modulateurs de l'enzyme CYP et du transporteur pertinents, présente un potentiel d'interaction médicamenteuse significatif.
Une déficience hépatique légère (catégorie Child‑Pugh A) et une déficience hépatique modérée (catégorie Child‑Pugh B) ne semblaient pas avoir d'effet clinique significatif concernant les expositions au deucravacitinib. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour ces patients. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, la concentration maximale du médicament libre (Cmax libre) observée a augmenté de 62 % et l'exposition totale mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps à temps infini (SSC[0‑inf]) a augmenté de 131 %. Les données cliniques disponibles ne sont pas suffisantes pour évaluer en profondeur le risque dans cette population de patients. Le deucravacitinib n'est donc pas recommandé chez les patients atteints d'une déficience hépatique grave.
Une déficience rénale n'a pas eu d'effet cliniquement significatif concernant des expositions au deucravacitinib. Aucun ajustement de dose n'est requis pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave ni pour les patients atteints d'une maladie rénale en phase ultime, qui sont en dialyse.
Dans l'ensemble, les données sur la pharmacologie clinique soumises ont été jugées appropriées pour appuyer cette présentation. Les données sur la pharmacologie clinique ne soulèvent aucune préoccupation qui empêcherait l'autorisation de Sotyktu pour l'indication proposée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Sotyktu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Les résultats de deux études pivots de phase III, PSO‑1 et PSO‑2, ont fourni la principale preuve de l'efficacité clinique de Sotyktu (deucravacitinib). Des données provenant d'une étude de détermination de la dose de phase II ont également été soumises pour appuyer la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Sotyktu. Une étude de prolongation ouverte de phase IIIb, conçue pour évaluer l'innocuité à long terme de Sotyktu, est décrite dans la section sur Innocuité clinique.
L'étude de détermination de la dose de phase II, IM011011, a été conçue pour évaluer la pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité de cinq schémas de posologie de Sotyktu comparativement au placebo chez des patients atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère. Les résultats ont fourni des preuves de l'activité biologique du deucravacitinib dans une population pertinente de patients. D'après les résultats de cette étude, le schéma de posologie choisi pour les études de phase III était de 6 mg une fois par jour.
Les études pivots de phase III, PSO‑1 et PSO‑2, ont permis d'inscrire des patients âgés de 18 ans et plus atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère qui étaient admissibles à une thérapie systémique ou à une photothérapie. Les patients avaient une couverture de 10 % ou plus de la surface corporelle, un score de 12 ou plus sur l'indice de surface et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index; PASI), et une cote de 3 ou plus (modérée ou sévère) pour l'évaluation globale du médecin statique (static Physician's Global Assessment; sPGA), sur une échelle de 5 points de gravité du psoriasis globale.
Au total, 1 686 patients ont été évalués dans les deux études pivots, dont 843 patients ont été randomisés pour recevoir 6 mg de Sotyktu une fois par jour, 422 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg d'aprémilast deux fois par jour, et 421 patients ont été randomisés au groupe placebo. Les deux études étaient à double insu et contrôlées par placebo jusqu'à la 16e semaine, contrôlées avec aprémilast jusqu'à la 24e semaine, et leur durée de traitement était de 52 semaines.
Dans l'étude PSO‑1, les patients randomisés à Sotyktu ont été traités avec Sotyktu jusqu'à la 52e semaine. Les patients randomisés au groupe placebo ont reçu le placebo jusqu'à la 16e semaine, puis ont été traités avec Sotyktu jusqu'à la 52e semaine. Les patients randomisés à l'aprémilast qui n'ont pas obtenu une amélioration de 50 % dans le score de PASI par rapport au niveau de référence (PASI 50) à la 24e semaine ont été aiguillés pour recevoir Sotyktu jusqu'à la 52e semaine.
Dans l'étude PSO‑2, les patients randomisés à Sotyktu qui ont obtenu une amélioration de 75 % dans le score de PASI par rapport au niveau de référence (PASI 75) à la 24e semaine ont été encore randomisés 1:1 pour continuer le traitement avec Sotyktu (maintien) ou passer au placebo (retrait). Les patients initialement randomisés au groupe placebo ont reçu le placebo jusqu'à la 16e semaine, puis ont été traités avec Sotyktu jusqu'à la 52e semaine. Les patients randomisés à l'aprémilast qui n'ont pas atteint le PASI 75 à la 24e semaine sont passés à Sotyktu et ont continué de le prendre jusqu'à la 52e semaine.
Les deux principaux paramètres des deux études étaient les suivants :
- la proportion de patients ayant obtenu un score sPGA de 0 (guéri) ou de 1 (presque guéri) à la 16e semaine comparativement au placebo,
- la proportion de patients ayant obtenu au moins le PASI 75 à partir de la 16e semaine, comparativement au placebo.
L'importance statistique a été atteinte pour les paramètres coprimaires. Des proportions nettement plus élevées de patients traités avec Sotyktu ont obtenu le PASI 75 et des scores sPGA de 0 ou de 1 comparativement au placebo à la 16e semaine (p<0,0001), ce qui démontre la supériorité de Sotyktu au placebo. Dans l'étude PSO‑1, 58,4 % des patients traités avec Sotyktu ont atteint le PASI 75 à la 16e semaine, comparativement à 12,7 % des patients du groupe placebo. Un score sPGA de 0 ou de 1 a été obtenue chez 53,6 % des patients traités avec Sotyktu et chez 7,2 % des patients du groupe placebo. Dans l'étude PSO‑2, 53 % des patients traités avec Sotyktu ont atteint le PASI 75 à la 16e semaine, comparativement à 9,4 % des patients du groupe placebo. Un score sPGA de 0 ou de 1 a été obtenue chez 49,5 % des patients traités avec Sotyktu et chez 8,6 % des patients du groupe placebo.
On a observé un effet de traitement uniforme et favorable pour Sotyktu comparativement au placebo dans plusieurs sous‑groupes, y compris ceux basés sur des données démographiques de référence, des caractéristiques de la maladie et un traitement antérieur du psoriasis.
Une fois que l'importance statistique a été démontrée pour les paramètres principaux coprimaires, les paramètres secondaires clés ont été évalués à l'aide d'un ordre hiérarchique de test. Les paramètres secondaires suivants ont été atteints dans les deux études, avec une signification statistique par rapport au placebo à la 16e semaine en faveur de Sotyktu : une amélioration de 90 % du score PASI par rapport à la référence (PASI 90), un score sPGA spécifique au cuir chevelu de 0 (guéri) ou de 1 (presque guéri), sPGA de 0, et une amélioration de 100 % du score PASI par rapport à la référence (PASI 100), un score de 0 sur le Journal des signes et symptômes du psoriasis (Psoriasis Signs and Symptoms Diary; PSSD), et un score of 0 ou 1 sur l’Indice de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index; DLQI) (aucun impact sur la qualité de vie).
La supériorité de Sotyktu par rapport à l'aprémilast a également été démontrée, puisque des proportions statistiquement significativement plus grandes de patients traités avec Sotyktu ont atteint le PASI 75 et des scores sPGA de 0 ou de 1 à la 16e semaine comparativement à l'aprémilast dans les deux études. Par rapport à l'aprémilast, des avantages statistiquement significatifs ont été démontrés dans les deux études pour Sotyktu dans le PASI 90, dans le score sPGA spécifique au cuir chevelu de 0 ou de 1 et dans le score sPGA de 0, à la 16e semaine, et dans le score sPGA de 0 ou de 1, dans le PASI 75 et le PASI 90 à la 24e semaine.
Bien qu'elle ne soit pas contrôlée par un traitement de comparaison, la durabilité des réponses de PASI 75 et des scores sPGA de 0 ou de 1 jusqu'à la 52e semaine a également été démontrée pour les patients traités avec Sotyktu.
Indication
Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
Sotyktu (comprimés de deucravacitinib) est indiqué pour :
- le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré ou grave qui sont candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sotyktu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique du Sotyktu a été évaluée dans l'étude IM011011 et dans les études pivots PSO‑1 et PSO‑2 décrites dans la section Efficacité clinique, ainsi que dans l'étude de prolongation ouverte de phase IIIb IM011075 décrite ci‑dessous.
Les résultats en matière d'innocuité de l'étude IM011011 et des études pivots PSO‑1 et PSO‑2
Dans l'étude de détermination de la dose de phase II IM011011, Sotyktu était généralement sûr et bien toléré. Les événements indésirables liés au traitement (EIT) étaient généralement légers ou modérés et peu ont entraîné le retrait du médicament à l'étude.
D'après les résultats des études pivots de phase III, PSO‑1 et PSO‑2, Sotyktu était bien toléré. L'incidence globale des événements indésirables avec Sotyktu (55,7 %) était plus élevée qu'avec le placebo (49,6 %), mais était comparable à l'aprémilast (57,6 %) jusqu'à la 16e semaine. L'incidence des événements indésirables graves était semblable et faible dans tous les groupes de traitement (1,8 %, 2,9 % et 1,2 % dans les groupes Sotyktu, placebo et aprémilast, respectivement), sans qu'aucun type spécifique d'événements indésirables graves n'ait été observé. L'incidence des événements indésirables menant à l'interruption du traitement était plus faible chez le groupe Sotyktu (2,4 %) que chez le groupe placebo (3,8 %) et le groupe aprémilast (5,2 %). Des infections se sont produites plus fréquemment avec Sotyktu (29,1 %) comparativement au placebo (21,5 %) et à l'aprémilast (22,0 %) jusqu'à la 16e semaine. Les infections étaient principalement légères ou modérées, résolues avec des soins habituels, et étaient rarement graves ou ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. En raison du risque accru d'infections, la monographie de produit recommande de ne pas utiliser Sotyktu en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs puissants et mentionne de ne commencer le traitement qu'une fois que les infections actives cliniquement importantes ont été traitées ou résolues de manière adéquate.
Le profil d'innocuité était semblable dans divers sous‑groupes selon le sexe, l'âge, l'ethnicité, le poids corporel ou la région géographique. Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de la population ont montré une exposition plus élevée chez les femmes et chez les patients de plus de 65 ans. On a noté une légère augmentation des taux d'événements indésirables chez les femmes, mais pas chez les participants âgés. On a noté des cas d'élévation cliniquement pertinente de la créatine kinase, des transaminases hépatiques et des triglycérides. Au‑delà de la 16e semaine, il n'y a pas eu d'augmentation apparente d'événements indésirables chez les patients traités en permanence avec Sotyktu ni aucune preuve de nouveaux événements indésirables, plus fréquents ou plus intenses par rapport à la période d'innocuité contrôlée (de la 0 à la 52e semaine).
Étude de prolongation ouverte IM011075
L'étude de prolongation ouverte de phase IIIb en cours, IM011075, a été conçue pour évaluer l'innocuité à long terme de Sotyktu à une dose de 6 mg une fois par jour, avec une durée prévue d’environ 5 ans. Les patients inscrits à cette étude avaient terminé l'un des études pivots, quelle que soit l'affectation du traitement. Environ 95 % des patients des études PSO‑1 et PSO‑2 ont participé à l'étude. À la date limite (15 juin 2021), la durée médiane de l'exposition à Sotyktu dans PSO‑1, PSO‑2, et IM011075 était de 84 semaines (588,0 jours), et 90 % de tous les patients étaient toujours inscrits à l'étude.
Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié dans l'étude de prolongation ouverte par rapport aux études pivots. L'exposition prolongée à Sotyktu ne semble pas correspondre à l'augmentation d'événements indésirables graves, de décès ou d'interruptions de traitement. L'attribution causale des tendances d'innocuité à long terme a été entravée par la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), qui a faussé les taux d'infections et d'autres symptômes connexes. De nombreux patients présentaient des comorbidités qui les rendaient plus vulnérables à des résultats indésirables de la COVID‑19. Le synchronisme de la prolongation ouverte (par rapport aux études pivots) était particulièrement problématique, car il se chevauchait avec une activité virale importante dans les zones des sites d'étude.
Dans l'ensemble, les données cliniques appuient l'innocuité de Sotyktu chez les adultes atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère qui sont candidats à une thérapie systémique ou à une photothérapie.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Sotyktu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'activité pharmacodynamique du deucravacitinib, l'ingrédient médicinal de Sotyktu, semble raisonnablement spécifique à la voie de la tyrosine kinase 2 (TYK2) avec un faible potentiel d'activité hors cible. In vitro, le deucravacitinib a montré une affinité élevée pour la cible de liaison, le domaine pseudokinase de la TYK2 (concentration inhibitoire semi‑maximale [IC50] = 0,2 nM). Des essais cellulaires et des essais in vivo ont démontré l'inhibition des paramètres associés à la voie de la TYK2.
Dans les modèles de souris, l'administration de doses répétées de deucravacitinib allant de 5 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour sur plusieurs semaines a permis de réduire l'inflammation.
Les deux principaux métabolites du deucravacitinib, BMT‑153261 et BMT‑158170, ont été testés pour des effets pharmacodynamiques. Alors que le profil de liaison et d'activité du BMT‑153261 était similaire au deucravacitinib, le BMT‑158170 était pharmacologiquement inactif.
Des évaluations pharmacocinétiques effectuées chez plusieurs espèces (souris, rats, chiens et singes) ont révélé que le deucravacitinib était rapidement absorbé et que la plupart des protéines étaient liées dans du sérum (80,9 % à 86,6 %). On s'attend à ce que plusieurs transporteurs contribuent à l'absorption et à la distribution du deucravacitinib et des métabolites BMT‑158170 et BMT‑153261, par transport actif et passif.
Le deucravacitinib est un substrat de glycoprotéine‑P (gp‑P) et de protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein; BCRP), qui sont des régulateurs importants de la perméabilité des tissus aux médicaments.
Le deucravacitinib était largement répandu dans les tissus, avec les niveaux les plus élevés dans les tissus métaboliques, endocriniens, excréteurs et gastro‑intestinaux. La répartition était semblable entre les sexes.
L'excrétion de la radioactivité dérivée de médicaments se faisait principalement par la voie fécale, tandis que l'excrétion rénale était une voie mineure d'élimination.
Une série essentielle d'études pharmacologiques sur l'innocuité a été réalisée pour évaluer les effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central et respiratoire. Le risque potentiel pour ces organes vitaux a été jugé faible.
Une étude de toxicité de 6 mois sur le deucravacitinib a été menée chez des rats, dans laquelle les principales conclusions à des doses de ≥ 5 mg/kg/jour (≥ 9 fois la dose humaine maximale recommandée [DHMR] de 6 mg une fois par jour) incluaient une diminution minimale à modérée du nombre de lymphocytes, une diminution de la taille et du poids de la rate, une diminution de la cellularité lymphoïde dans les ganglions lymphatiques et la rate, et une diminution de la réponse des anticorps dépendante des cellules T à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure. Les diminutions des lymphocytes et de la cellularité lymphoïde dans les ganglions lymphatiques et la rate étaient dépendantes de la dose et étaient surtout de gravité minimale à modérée. Elles n'étaient associées à aucune infection et étaient partiellement à totalement réversibles. La diminution de la réponse des anticorps dépendante des cellules T à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure était entièrement réversible. Des résultats supplémentaires obtenus à des doses de ≥ 15 mg/kg/jour (≥ 42 fois la DHMR) comprenaient des plaquettes et des paramètres de masse de globules rouges diminués de façon minimale à modérée et une diminution de la cellularité de la moelle osseuse. Ces changements n'ont été associés à aucun signe clinique ni à aucune preuve d'altération de l'hémostase. De plus, ils étaient généralement associés à une réaction régénératrice de moelle osseuse, et étaient réversibles, et n'ont entraîné aucune mortalité imprévue.
Une étude de toxicité de 9 mois sur le deucravacitinib a été menée chez des singes, au cours de laquelle des changements cutanés ont été décelés à des doses ≥ 1 mg/kg/jour (≥ 7 fois la DHMR). En étiologie, les résultats cutanés étaient considérés comme étant susceptibles d'être infectieux, car ils se sont généralement améliorés après des traitements antibiotiques, ils étaient présents dans le contexte de la diminution de la réponse des anticorps dépendante des cellules T à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure, ils n'ont pas entraîné d'euthanasie imprévue ni de décès prématurés, et avaient une tendance à être réversibles pendant une période de récupération de 2 mois. La diminution de la réponse des anticorps dépendante des cellules T à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure n'a pas été accompagnée d'une diminution du nombre de lymphocytes sanguins ni d'une diminution lymphoïde microscopique dans la rate, ni dans le thymus ni dans les ganglions lymphatiques, ni d'une diminution des taux sériques d'immunoglobulines G, M ou E. On a aussi observé des paramètres de masse de globules rouges diminués de façon minime à modérée à des doses de ≥ 1 mg/kg/jour, et on a observé une diminution du nombre de plaquettes à 5 mg/kg/jour seulement (65 fois la DHMR).
Le deucravacitinib n'a montré aucune preuve d'activité génotoxique. Il n'a pas été trouvé comme étant mutagène dans un essai de mutagénicité bactérien, ni clastogène dans un essai in vitro d'aberration chromosomique ni dans un essai in vivo de micronoyau sanguin périphérique à des doses orales allant jusqu'à 75 mg/kg/jour (429 fois la DHMR chez des rats mâles le 1er jour). Les deux principaux métabolites, le BMT‑153261 et le BMT‑158170, ont également été examinés dans des études de génotoxicité in vitro et n'ont présenté aucun potentiel génotoxique.
Le potentiel cancérogène du deucravacitinib a été examiné chez des rats et chez des souris transgéniques de rasH2 (Tg.rasH2). Aucune preuve de tumorigénicité n'a été observée chez des rats mâles ou femelles à des doses orales de deucravacitinib allant jusqu'à 15 mg/kg/jour (environ 51 fois la DHMR). Aucune preuve de tumorigénicité n'a été observée chez des souris Tg.rasH2 mâles ou femelles à des doses orales de deucravacitinib allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (environ 185 fois la DHMR).
En ce qui concerne la toxicité pour le développement et la reproduction, on n'a pas trouvé que le deucravacitinib soit associé à la létalité embryofoetale ni à des malformations fœtales ni tératogène aux doses les plus élevées testées chez les rates et les lapines. Le deucravacitinib et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait de rates en lactation, avec des rapports de concentration du lait au plasma de 2,7 à 30,9. À 50 mg/kg/jour, le poids corporel des petits a diminué par rapport aux témoins pendant la période précédant le sevrage. Les diminutions observées se sont rétablies au cours de la période postérieure au sevrage.
Des études portant sur l'irritation oculaire et cutanée et la sensibilisation cutanée ont révélé que le deucravacitinib n'était pas un sensibilisant et qu'il était non irritant. Le deucravacitinib n'était pas phototoxique lors d'un essai de phototoxicité.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Sotyktu. Compte tenu de l'utilisation prévue de Sotyktu, il n'y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation pour empêcher l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sotyktu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Sotyktu a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Sotyktu montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Les matériaux biologiques bruts utilisés au cours de la fabrication du produit proviennent de sources associées à un risque nul ou négligeable d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres pathogènes humains.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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SOTYKTU | 02533030 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Deucravacitinib 6 MG |