Sommaire des motifs de décision portant sur Elonox/Elonox HP
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Elonox/Elonox HP est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Elonox/Elonox HP
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Elonox/Elonox HP
SMD émis le : 2023-03-28
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Elonox/Elonox HP.
Énoxaparine sodique
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02532247 (Elonox) - 30 mg/0.3 ml (100 mg/ml) énoxaparine sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
- DIN 02532255 (Elonox) - 40 mg/0.4 ml (100 mg/ml) énoxaparine sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
- DIN 02532263 (Elonox) - 60 mg/0.6 ml (100 mg/ml) énoxaparin sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
- DIN 02532271 (Elonox) - 80 mg/0.8 ml (100 mg/ml) énoxaparine sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
- DIN 02532298 (Elonox) - 100 mg/ml énoxaparine sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
- DIN 02532301 (Elonox HP) - 120 mg/0.8 ml (150 mg/ml) énoxaparine sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
- DIN 02532328 (Elonox HP) - 150 mg/ml énoxaparine sodique, solution, administration intraveineuse ou sous-cutané
Fresenius Kabi Canada Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 243026
Le 26 octobre 2022, Santé Canada a émis à l'intention de Fresenius Kabi Canada Ltd. un Avis de conformité (AC) pour Elonox/Elonox HP, un médicament biosimilaire à Lovenox/Lovenox HP (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Elonox/Elonox HP contient l'ingrédient médicinal énoxaparine sodique, qui s'est avéré très similaire à l’énoxaparine sodique contenu dans Lovenox/Lovenox HP, le médicament biologique de référence.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Lovenox/Lovenox HP est le médicament biologique de référence. La similarité entre Elonox/Elonox HP et Lovenox/Lovenox HP a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Elonox/Elonox HP une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Lovenox/Lovenox HP.
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Elonox/Elonox HP est jugé similaire au profil avantages-risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :
- la prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) consécutifs aux interventions chirurgicales suivantes :
- chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou; l’emploi d’Elonox est indiqué pendant l’hospitalisation ou après le congé de l’hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d’une chirurgie de remplacement de la hanche;
- chirurgie abdominale, gynécologique ou urologique comportant un risque élevé;
- chirurgie colorectale.
- la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés recevant des soins médicaux qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse profonde, alités en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë modérée ou grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d’une insuffisance respiratoire aiguë ayant révélé la présence ou s’étant compliquée d’une insuffisance respiratoire chronique, mais n’exigeant pas de ventilation assistée et d’une infection aiguë des voies respiratoires (à l’exception d’un choc septique), et qui doivent recevoir un traitement prophylactique de courte durée contre la thrombose veineuse profonde.
- la prévention de la formation de thrombus dans le circuit de la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.
- le traitement de la thrombose veineuse profonde, en présence ou en l’absence d’une embolie pulmonaire.
- le traitement de l’angine instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q, associé à la prise d’acide acétylsalicylique.
- le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST, y compris chez les patients devant recevoir des soins médicaux ou de pair avec une intervention coronarienne percutanée subséquente.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Elonox et Elonox HP sont des medicaments biosimilaires à Lovenox et Lovenox HP (ci–après dénommés respectivement Elonox and Lovenox).
Elonox est un agent antithrombotique autorisé pour les indications suivantes :
- la prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) consécutifs aux interventions chirurgicales suivantes :
- chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou; l’emploi d’Elonox est indiqué pendant l’hospitalisation ou après le congé de l’hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d’une chirurgie de remplacement de la hanche;
- chirurgie abdominale, gynécologique ou urologique comportant un risque élevé;
- chirurgie colorectale.
- la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés recevant des soins médicaux qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse profonde, alités en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë modérée ou grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d’une insuffisance respiratoire aiguë ayant révélé la présence ou s’étant compliquée d’une insuffisance respiratoire chronique, mais n’exigeant pas de ventilation assistée et d’une infection aiguë des voies respiratoires (à l’exception d’un choc septique), et qui doivent recevoir un traitement prophylactique de courte durée contre la thrombose veineuse profonde.
- la prévention de la formation de thrombus dans le circuit de la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.
- le traitement de la thrombose veineuse profonde, en présence ou en l’absence d’une embolie pulmonaire.
- le traitement de l’angine instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q, associé à la prise d’acide acétylsalicylique.
- le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST, y compris chez les patients devant recevoir des soins médicaux ou de pair avec une intervention coronarienne percutanée subséquente.
L'utilisation d'Elonox n'est pas autorisée chez les patients pédiatriques (moins de 18 ans), car Santé Canada ne dispose d'aucune donnée pour cette population.
Les données des études cliniques et l'expérience suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique (75 ans et plus) est associée à des différences en matière de d'innocuité.
Elonox et le médicament biologique de référence, Lovenox, contiennent tous deux l'ingrédient médicinal énoxaparine sodique. L’énoxaparine sodique est le sel de sodium de l’énoxaparine et un mélange de fragments d’héparine de bas poids moléculaire, qui est obtenu par dépolymérisation alcaline de l’ester benzylique de l’héparine sodique. L’héparine sodique est obtenue à partir de la muqueuse intestinale porcine.
La similarité entre Elonox et le médicament de référence Lovenox a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, et une étude comparative pharmacocinétique et pharmacodynamique chez des sujets adultes mâles en bonne santé, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Ce médicament biologique biosimilaire est présenté comme une solution ayant deux concentrations différentes : 100 mg/ml d'énoxaparine sodique (Elonox) et 150 mg/ml (haute teneur) d'énoxaparine sodique (Elonox HP). En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'eau pour injection.
L'utilisation d’Elonox est contre-indiqué dans :
- les patients qui présentent une hypersensibilité à l’énoxaparine sodique ou à l’un des ingrédients qui entre dans sa composition, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant, ou à toute autre héparine de bas poids moléculaire ou autre forme d’héparine.
- les patients ayant des antécédents, documentés ou soupçonnés, de thrombocytopénie immunitaire de l’héparine (thrombocytopénie grave retardée), au cours des 100 derniers jours ou résultat positif d’un test d’agrégation plaquettaire in vitro en présence d’énoxaparine (présence d’anticorps circulants).
- les patients ayant :
- l’endocardite bactérienne aiguë ou subaiguë.
- l’hémorragie active.
- les troubles graves de la coagulation sanguine.
- un ulcère gastrique ou duodénal évolutif.
- l’hémorragie vasculaire cérébrale (sauf en présence d’embolie disséminée).
- l’hypertension artérielle grave non maîtrisée.
- la rétinopathie diabétique ou hémorragique.
- les autres troubles ou affections entraînant une augmentation du risque d’hémorragie.
- les lésions au cerveau, à la moelle épinière, aux yeux ou aux oreilles ainsi qu’interventions chirurgicales visant ces structures.
De plus, l’anesthésie épidurale ou rachidienne est contre-indiquée dans les cas où l’on doit répéter l’administration d’énoxaparine sodique (1 mg/kg à intervalle de 12 heures ou 1,5 mg/kg, 1 fois par jour), en raison du risque accru d’hémorragie.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Elonox/Elonox HP est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
2 Pourquoi Elonox/Elonox HP a-t-il été autorisé?
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques d’Elonox/Elonox HP (ci–après dénommé Elonox) est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence, Lovenox/Lovenox HP (ci–après dénommé Lovenox). Par conséquent, le profil avantages-risques d'Elonox est favorable pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse, le traitement de la thrombose veineuse profonde, le traitement de l'angine instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q associé à la prise d'acide acétylsalicylique, et le traitement de l'infarctus aigu du myocarde avec sus–décalage du segment ST. La similarité entre Elonox et Lovenox a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Elonox (énoxaparine sodique) est le sel de sodium de l’énoxaparine et un mélange de fragments d’héparine de bas poids moléculaire, obtenu par dépolymérisation alcaline de l’ester benzylique de l’héparine sodique. L’héparine sodique est obtenue à partir de la muqueuse intestinale porcine. L’énoxaparine a des propriétés antithrombotiques. Il potentialise de préférence l’inhibition des facteurs de coagulation Xa et IIa et n’affecte que légèrement d’autres mécanismes hémostatiques comme le temps de coagulation. L’effet antithrombotique de l’énoxaparine est bien corrélé à l’inhibition du facteur de coagulation Xa.
En se fondant sur une évaluation approfondie de la similitude analytique et biologique d’Elonox, de concert avec des données non cliniques comparatives et des données pharmacodynamiques cliniques comparatives, le promoteur a demandé l’autorisation pour chacune des indications détenues par le médicament biologique de référence canadien, Lovenox.
Après examen des données présentées, le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence étaient jugées comme étant très comparables sur le plan des attributs de qualité évalués dans les études comparatives structurelles et fonctionnelles. Une étude de la pharmacodynamique comparative à une seule dose a démontré une similarité pharmacodynamique entre Elonox et le médicament biologique de référence chez les sujets adultes mâles en bonne santé.
Le profil de l’innocuité d’Elonox (en tenant compte du risque d’effets indésirables liés à des saignements) est vu comme étant comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence, Lovenox. La section sur les effets indésirables de la monographie de produit d’Elonox/Elonox HP est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Les réactions indésirables signalées après la commercialisation de l’administration d’énoxaparine sodique (y compris la thrombocytopénie induite par l’héparine, une thrombocytopénie à médiation immunitaire grave) sont également énumérées. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Elonox/Elonox HP pour résoudre les préoccupations sur l’innocuité soulevées.
Fresenius Kabi Canada Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Elonox/Elonox HP. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Elonox/Elonox HP qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Elonox/Elonox HP a été accepté.
Selon une évaluation des renseignements pertinents fournis dans la présentation, Elonox est considéré comme ayant un profil avantages-risques semblable à celui établi pour les indications revendiquées, qui sont actuellement détenues par le produit de référence, Lovenox. Par conséquent, le bilan avantages-risques pour Elonox est considéré comme étant favorable pour les mêmes indications, doses et voies d’administration autorisées pour Lovenox.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Elonox/Elonox HP?
Étapes importantes de la présentation: Elonox/Elonox HP
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2020-11-20 |
| Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2021-10-21 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-12-09 |
| Examen | |
| Demande accordée pour interrompre l'examen pour 14 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification) | 2022-02-08 |
| Demande accordée pour interrompre l'examen pour 9 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification) | 2022-02-23 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2022-06-29 |
| Évaluation non clinique terminée | 2022-10-12 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-10-12 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2022-10-19 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2022-10-25 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2022-10-26 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur de Elonox/Elonox HP de surveiller le profil d'innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Elonox/Elonox HP afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Elonox/Elonox HP (ci–après dénommé Elonox) a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Lovenox/Lovenox HP (ci–après dénommé Lovenox). Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
L'activité biologique d'Elonox est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique de Lovenox. Le produit de référence Lovenox était donc un substitut approprié pour Elonox, car il répondait à toutes les exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
D'après les résultats de plusieurs études analytiques, Elonox s'est révélé très similaire à Lovenox en ce qui concerne sa structure, ses propriétés physicochimiques, ses activités biologiques, sa stabilité et ses impuretés.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L’énoxaparine sodique est le sel de sodium d’un héparine de bas poids moléculaire, obtenu par dépolymérisation alcaline de l’ester benzylique de l’héparine sodique obtenue à partir de la muqueuse intestinale porcine. L’énoxaparine consiste en un ensemble complexe d’oligosaccharides qui n’ont pas encore été complètement caractérisés. Sur la base des connaissances actuelles, la majorité des composantes ont une structure 4-énopyranosuronique à l’extrémité non réductrice de leur chaîne. Environ de 15 % à 25 % des composantes ont une structure à 1,6-anhydro à l’extrémité réductrice de leur chaîne.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
Le produit de base pour le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse est l’héparine sodique, qui est préparée à partir de l’héparine brute extraite de la muqueuse de l’intestin du porc. Après les étapes de la salification et de l’estérification, l’ester benzylique de l’héparine qui en résulte subit une dépolymérisation par hydrolyse alcaline afin de produire de l’énoxaparine sodique brute. Par la suite, l’énoxaparine sodique brute est purifiée et lyophilisée pour obtenir la substance médicamenteuse finale.
Le processus de fabrication d'un produit médicamenteux comprend le pesage de la substance médicamenteuse, le mélange et la première filtration de la solution en vrac, la filtration stérile, le remplissage aseptique dans des seringues et le bouchage, l'inspection visuelle et le conditionnement secondaire.
On a fourni suffisamment de données provenant des études de validation du processus pour démontrer que les procédés de fabrication sont uniformes, reproductibles et génèrent une substance médicamenteuse et un produit médicamenteux de qualité uniforme et conformes à un profil de qualité défini.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d’énoxaparine sodique avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Les spécifications pour la mise en circulation de la substance médicamenteuse est étayé par des données suffisantes et les méthodes d’analyses appliquées sont officinales ou validées. Les données sur l’analyse de lots satisfont aux spécifications et étaient cohérentes entre les lots de validation des procédés.
Elonox et Elonox HP sont des drogues visées à l’annexe D (produits biologiques) et sont donc assujetties au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l’Annexe D (Produits biologiques). Les résultats de l’essai de cohérence confirment l’adéquation des méthodes sélectionnées à l’objectif visé et la cohérence du processus de fabrication. Pour la surveillance après l’approbation, Elonox et Elonox HP ont été affectés au Groupe d’évaluation 3 de la libération des lots, car ils sont considérés comme nécessitant un niveau d’évaluation modéré. Avant la vente de chaque lot, une lettre de mise à l’épreuve officielle de Santé Canada est requise pour approuver la vente du lot au Canada. Ce niveau d’évaluation comprend également l’examen des protocoles d’essais, et des échantillons peuvent être demandés périodiquement. Le niveau de risque associé à un produit médicamenteux est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients, ainsi que les antécédents de production et d’inspection du fabricant.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et la produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.
La durée de conservation proposée de 36 mois à 15 °C à 25 °C pour Elonox et Elonox HP est considérée comme acceptable.
Installations et équipement
Une évaluation sur place (ESP) n'a pas été recommandée pour le site où l'héparine sodique (la matière première pour la fabrication de la substance médicamenteuse, l'énoxaparine sodique) est préparée en raison de l'expérience approfondie de ce site dans la fabrication d'héparine sodique de qualité officinale.
Le score de l'évaluation des risques pour le site de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux était suffisant pour justifier une ESP. Toutefois, une ESP n'a pu être effectuée en raison de la pandémie de coronavirus 2019 (COVID–19) et du fait que le produit n'était pas en production pendant la période d'examen. L'impossibilité de réaliser une ESP a été atténuée de manière adéquate par un examen approfondi de la documentation supplémentaire relative aux installations et aux équipements.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux comportent des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien. Les étapes du processus de purification conçues pour éliminer et inactiver les virus sont validées de manière adéquate.
Les matériaux biologiques bruts utilisés au cours de la fabrication du produit proviennent de sources associées à un risque nul ou négligeable d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres pathogènes humains.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Des études comparatives de pharmacodynamique in vitro et de toxicologie in vivo ont été menées pour Elonox/Elonox HP (ci-après dénommé Elonox) avec le produit de référence, Clexane (autorisé dans l'Union européenne).
L’étude toxicologique comparative a indirectement évalué la comparabilité immunogène d’Elonox avec d’autres produits d’énoxaparine sodique lorsqu'il est administré sous forme de complexes avec le facteur plaquettaire humain 4 (hPF4) dans une étude in vivo conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) chez des souris. Sur les 69 souris utilisées dans l’étude, il n’y a pas eu de décès ni de toxicité liés au traitement. Des échantillons positifs pour les anticorps anti-médicaments ont été observés chez les souris pour Elonox, Lovenox et Clexane, et sont comparables entre chaque groupe. Clexane est le même produit d’enoxaparin sodique que Lovenox, et les deux sont fabriqués par le même fabricant. Clexane a été considéré comme un substitut approprié pour le produit de référence Lovenox, car il répondait à toutes les exigences énoncées dans la ligne directrice Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. D’après les données disponibles au moment de l’examen, on ne s’attend pas à ce que le potentiel d’immunogénicité d’Elonox diffère de celui des produits de référence dans une mesure cliniquement significative.
La monographie de produit de Elonox/Elonox HP présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Elonox/Elonox HP, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Elonox/Elonox HP approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
Le mécanisme d’action d’énoxaparine sodique (l’ingrédient médicinal dans Elonox/Elonox HP) est dépendant de l’antithrombine. Il agit principalement en accélérant le taux de neutralisation de certains facteurs de coagulation activée par l’antithrombine, mais d’autres mécanismes peuvent également être impliqués. L’énoxaparine sodique potentialise de préférence l’inhibition des facteurs de coagulation Xa et IIa, et n’affecte que légèrement d’autres mécanismes hémostatiques tels que le temps de coagulation. L’effet antithrombotique de l’énoxaparin sodique est bien corrélé à l’inhibition du facteur Xa.
Une étude pharmacodynamique comparative (étude 0356-18) a été menée sur des personnes mâles adultes en bonne santé afin de soutenir l’évaluation globale de la biosimilarité du point de vue clinique. L’étude visait à établir la comparabilité dans les paramètres pharmacodynamiques entre Elonox et le médicament biologique de référence Clexane (solution de 100 mg/ml d’énoxaparine sodique, autorisée dans l’Union européenne). Clexane est le même produit d’énoxaparine sodique que Lovenox, et les deux sont fabriqués par le même fabricant. Clexane a été considéré comme étant un substitut approprié pour le médicament biologique de référence Lovenox commercialisé au Canada puisqu’il répondait à toutes les exigences énoncées dans la ligne directrice Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Aucune étude d’efficacité ni d’innocuité clinique de phase III n’a été présentée.
L’étude 0356-18 a été conçue pour évaluer les paramètres pharmacodynamiques d’Elonox (solution de 100 mg/ml d’énoxaparine sodique) par rapport à Clexane (solution de 100 mg/ml d’énoxaparine sodique) administrée de manière sous-cutanée sous forme d’une dose unique de 100 mg chez des hommes adultes en bonne santé. L’étude a évalué 40 personnes en bonne santé, dont 20 étaient réparties au hasard dans chaque séquence de traitement : Elonox/Clexane ou Clexane/Elonox. Une personne n’a pas terminé l’étude, de ce fait, 39 personnes ont été incluses dans les comparaisons statistiques.
L’estimation ponctuelle du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour l’activité maximale anti-Xa (anti- Xamax) était de 106,5 %. L’intervalle de confiance (IC) à 95 % pour le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour la surface sous l’effet dans la courbe plasmatique par rapport à la courbe temporelle du temps du point zéro au dernier effet mesurable de l’anti-Xa était de 107,9 % à 115,3 %. Ces résultats se situaient dans les marges d’équivalence de 80,0 % à 125,0 %, démontrant ainsi la comparabilité entre Elonox et Clexane pour les activités anti-Xa.
Les critères pharmacodynamiques comparatifs relatifs à l’activité maximale anti-IIa (anti–IIamax) et à l’activité de la courbe temporelle du temps du point zéro au dernier effet mesurable pour l’anti-IIa ont également été respectés. Le rapport entre l’anti-Xa et l’anti-IIa ainsi que les mesures d’inhibiteurs de la voie des facteurs tissulaires de non corrigés de référence et corrigés de référence entre le médicament biologique biosimilaire et le médicament biologique de référence appuient également une pharmacodynamique comparable entre Elonox et Clexane.
Les données de cette étude ont démontré que le médicament biologique biosimilaire et le médicament biologique de référence étaient bien tolérés. Il n’y a pas eu de décès ni d’événements indésirables graves ou significatifs. Un événement indésirable non grave a été signalé par un sujet pendant la durée de l’étude. Aucun résultat cliniquement significatif dans l’évaluation des signes vitaux, les enregistrements électrocardiogrammes et les tests de laboratoire n’a été détecté chez les sujets de l’étude.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude comparative sur la biodisponibilité indiquent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre le médicament biologique biosimilaire et le médicament biologique de référence.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elonox/Elonox HP approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indications
La similarité entre Elonox/Elonox HP et Lovenox/Lovenox HP a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de réaliser des essais cliniques pour valider chacune des indications.
Dans cette présentation de drogue nouvelle, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation de chacune des indications actuellement accordées aux produits de référence, Lovenox et Lovenox HP.
Sur la base des preuves soumises, Elonox/Elonox HP ont été autorisés pour les mêmes indications actuellement détenues par Lovenox/Lovenox HP, à savoir :
- la prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) consécutifs aux interventions chirurgicales suivantes :
- chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou; l’emploi d’Elonox est indiqué pendant l’hospitalisation ou après le congé de l’hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d’une chirurgie de remplacement de la hanche;
- chirurgie abdominale, gynécologique ou urologique comportant un risque élevé;
- chirurgie colorectale.
- la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés recevant des soins médicaux qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse profonde, alités en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë modérée ou grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d’une insuffisance respiratoire aiguë ayant révélé la présence ou s’étant compliquée d’une insuffisance respiratoire chronique, mais n’exigeant pas de ventilation assistée et d’une infection aiguë des voies respiratoires (à l’exception d’un choc septique), et qui doivent recevoir un traitement prophylactique de courte durée contre la thrombose veineuse profonde.
- la prévention de la formation de thrombus dans le circuit de la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.
- le traitement de la thrombose veineuse profonde, en présence ou en l’absence d’une embolie pulmonaire.
- le traitement de l’angine instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q, associé à la prise d’acide acétylsalicylique.
- le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST, y compris chez les patients devant recevoir des soins médicaux ou de pair avec une intervention coronarienne percutanée subséquente.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ELONOX HP | 02532301 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 120 MG / 0.8 ML |
| ELONOX | 02532255 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 40 MG / 0.4 ML |
| ELONOX | 02532263 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 60 MG / 0.6 ML |
| ELONOX | 02532247 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 30 MG / 0.3 ML |
| ELONOX HP | 02532328 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 150 MG / ML |
| ELONOX | 02532298 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 100 MG / ML |
| ELONOX | 02532271 | FRESENIUS KABI CANADA LTD | Énoxaparine sodique 80 MG / 0.8 ML |