Sommaire des motifs de décision portant sur Empaveli
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Empaveli est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Empaveli
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Empaveli. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Empaveli, il sera incorporé dans ce SMD.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Empaveli
SMD émis le : 2023-04-13
L’information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Empaveli.
Pegcétacoplan
Domaine thérapeutique (Code anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical Code]) : L04 Immunosuppresseurs
Identification numérique de drogue (DIN) : DIN 02533294 – 1 080 mg/20 ml pegcétacoplan, solution, administration par infusion sous-cutanée
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active) - Évaluation prioritaire
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 263432
Date de présentation : 2022-04-19
Date d’autorisation : 2022-12-08
Le 8 décembre 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Empaveli.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d’Empaveli est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui ont une réponse inadéquate ou une intolérance à un inhibiteur de la composante 5 du complément (C5).
1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?
Empaveli, un immunosuppresseur sélectif, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui ont une réponse inadéquate ou une intolérance à un inhibiteur de la composante 5 du complément (C5).
L’utilisation d’Empaveli n’a pas été autorisée chez les enfants (âge <18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.
Empaveli peut être administré aux patients atteints de HPN âgés de plus de 65 ans. Aucune différence apparente liée à l’âge n’a été observée dans les études cliniques, toutefois, le nombre de patients de plus de 65 ans n’était pas suffisant pour déterminer s’ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Il n’existe aucune preuve indiquant que des précautions particulières sont nécessaires pour traiter une population âgée.
Empaveli (1 080 mg/20 ml pegcétacoplan) se présente sous forme de solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide acétique glacial, de l’acétate de sodium trihydraté, du sorbitol et de l’eau pour préparations injectables.
L’utilisation d’Empaveli est contre-indiquée chez les patients qui ont une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Empaveli est aussi contre-indiqué chez les patients qui ont une infection grave non résolue causée par des bactéries encapsulées, notamment Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit d’Empaveli est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Empaveli a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu’Empaveli a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui ont une réponse inadéquate ou une intolérance à un inhibiteur de la composante 5 du complément (C5).
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne est un trouble rare et acquis dans lequel les cellules souches hématopoïétiques et leur descendance cellulaire ont une réduction ou une absence de protéines ancrées au glycosylphosphatidylinositol (GPI) à la surface de la cellule. La perte des inhibiteurs de complément liés aux GPI, le facteur d’accélération de la décomposition du complément (CD55) et la protéine inhibitrice du complexe d’attaque de la membrane (MAC) (CD59) sur les globules rouges, entraîne une hémolyse chronique et/ou paroxystique et une propension à la thrombose, à la dysfonction des organes et à l’insuffisance de la moelle osseuse. Dans la population générale, l’incidence annuelle de l’HPN est d’environ 1 à 10 nouveaux cas par million d’individus. L’âge médian au moment du diagnostic se situe au début de la trentaine, la présentation de la maladie étant très variable, allant d’indolente à potentiellement mortelle. Des études historiques ont montré que le temps de survie moyen était de 10 à 15 ans; toutefois, depuis la disponibilité du traitement des inhibiteurs du complément, la mortalité est plus semblable à des contrôles correspondant à l’âge.
Avec l’avènement des inhibiteurs de C5, l’inhibition de la cascade de complément a formé la base du traitement de l’HPN. Comme les inhibiteurs de C5 fonctionnent en aval de la protéine C3 du complément, ces médicaments ne peuvent qu’aider à contrôler l’hémolyse intravasculaire. Avec une hémolyse extravasculaire incontrôlée en cours, de nombreux patients atteints d’HPN recevant un traitement inhibiteur C5 souffrent encore d’anémie et ont besoin de transfusions de concentrés érythrocytaires.
Empaveli, une nouvelle entité moléculaire, est une petite molécule qui agit comme un inhibiteur de la protéine C3 complémentaire. Empaveli se lie pour compléter la protéine C3 et son fragment d’activation C3b, régulant ainsi le clivage de la C3 et la génération d’effecteurs en aval de l’activation du complément. Empaveli agit de façon proximale, interceptant la voie alternative de la cascade du complément, contrôlant à la fois l’hémolyse extravasculaire médiée par la C3b et l’hémolyse intravasculaire médiée par complément terminal.
Empaveli s’est révélé efficace pour les patients adultes atteints de HPN. L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’étude pivot PEGASUS (APL2-302) de phase III, une étude randomisée, ouverte, comparée active, comparant Empaveli à l’éculizumab. La période de traitement de l’étude comprenait trois parties : une période d’introduction de 4 semaines, une période de contrôle randomisée (PCR) de 16 semaines et une période ouverte de 32 semaines. Le paramètre principal d’efficacité était le changement du taux d’hémoglobine (Hb) entre le début de l’étude et la semaine 16 (pendant la période de contrôle randomisée). Dans la population de l’intention de traiter (nombre total [n] = 80), la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur de référence dans le niveau d’Hb à la 16e semaine était de 2,4 g/dL (24 g/L) et de -1,5 g/dL (-15 g/L) pour les groupes Empaveli et éculizumab, respectivement. Empaveli était supérieur à l’éculizumab en ce qui concerne le changement par rapport à la valeur de référence d’Hb, ce qui a entraîné une augmentation moyenne ajustée statistiquement significative de 3,8 g/dL (38 g/L) (intervalle de confiance à 95 % : 2,33, 5,34; p <0,0001]. L’absence d’infériorité a été démontrée pour les paramètres principaux secondaires de l’évitement transfusionnel et le changement de la référence à la 16e semaine dans le nombre absolu de réticulocytes.
L’efficacité à long terme d’Empaveli a été évaluée pendant la période ouverte, au cours de laquelle 77 patients ont été traités avec la monothérapie Empaveli pour une exposition totale pouvant aller jusqu’à 48 semaines. Les résultats à la 48e semaine étaient généralement conformes à ceux de la 16e semaine et étaient favorables à une efficacité soutenue.
L’analyse primaire de l’innocuité reposait sur 80 patients (n = 41 dans le groupe Empaveli et n = 39 dans le groupe éculizumab) pour une PCR de 16 semaines. Au cours de la PCR, les événements indésirables apparus en cours de traitement qui étaient les plus fréquents (qui se sont produit chez plus de 10 % des patients) du groupe Empaveli étaient de la diarrhée (22,0 %), un érythème du point d’injection (17,1 %) et une hémolyse (12,2 %). Les réactions indésirables les plus courantes évaluées par les chercheurs comprenaient un érythème du point d’injection (14,6 %), une réaction au point d’injection (9,8 %), une enflure au point d’injection (9,8 %), une induration au point d’injection (7,3 %) et une hémolyse (4,9 %). L’événement indésirable grave le plus fréquent (EIG) signalé pendant la période de contrôle randomisée pour le groupe Empaveli était une hémolyse (4,9 %). Un EIG du groupe Empaveli (paralysie faciale) a été considéré comme potentiellement lié au médicament étudié.
En raison de son mécanisme d’action, l’utilisation d’Empaveli peut prédisposer les individus à des infections graves causées par des bactéries encapsulées, telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae. Malgré ce risque accru, aucune infection grave due à des bactéries encapsulées n’a été signalée dans l’étude PEGASUS. Le risque d’infection a été pris en compte par l’étiquetage approprié (un encadré « Mises en garde et précautions importantes ») dans la monographie de produit Empaveli. Empaveli n’est disponible que par l’entremise d’un programme de distribution contrôlé, dans le cadre duquel les prescripteurs doivent inscrire les patients et confirmer la vaccination contre les bactéries encapsulées. Les prescripteurs doivent également conseiller les patients sur le risque d’infection grave et leur fournir le guide du patient et la carte du patient.
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Empaveli. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Empaveli qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé d’Empaveli a été accepté.
Les données non cliniques et les études cliniques ont démontré qu’Empaveli présente un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit d’Empaveli comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Empaveli?
Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues pour l’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Empaveli. Dans cette demande, le promoteur a demandé l’examen de deux indications proposées : 1) le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui sont toujours anémiques après le traitement avec un inhibiteur de la composante 5 (C5), et 2) le traitement des patients adultes atteints d’HPN. Une évaluation a été effectuée afin de déterminer si des preuves suffisantes ont été fournies démontrant qu’Empaveli offre une augmentation significative de l’efficacité et/ou une diminution significative du risque de sorte que le profil complet avantages-risques est amélioré par rapport à celui des thérapies actuelles pour une maladie grave, mettant la vie en danger ou sévèrement débilitante qui ne sont pas traités adéquatement par un médicament mis sur le marché au Canada.
D’après les renseignements fournis, pour les patients atteints d’HPN qui sont toujours anémiques alors qu’ils sont traités avec de l’éculizumab (un inhibiteur de C5), l’amélioration des paramètres hémolytiques après une amorce du traitement avec Empaveli représente une amélioration substantielle du profil global avantages/risques, malgré l’incertitude accrue quant à l’efficacité du traitement pour d’importants résultats à long terme concernant l’HPN. Par conséquent, les critères d’examen prioritaire ont été remplis pour cette indication.
En ce qui concerne l’indication plus générale du traitement des patients adultes atteints d’HPN, les critères d’examen prioritaire n’ont pas été remplis. Les résultats de l’étude pivot et les renseignements de soutien fournis par le promoteur n’étaient pas suffisants pour conclure qu’il y avait une amélioration considérable avec l’utilisation d’Empaveli par rapport aux thérapies actuellement disponibles au Canada pour la population de patients naïfs à l’inhibiteur C5.
L’examen des éléments qualité, de la toxicologie non clinique, et des composantes cliniques de la PDN pour Empaveli était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments et la Food and Drug Administration des États-Unis ont été utilisés comme références additionnelles, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN d’Empaveli a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Empaveli
Étape importante de la présentation |
Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation |
2021-12-07 |
Demande de traitement prioritaire déposée |
2022-02-18 |
Demande de traitement prioritaire rejetée (les patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne [HPN]) |
2022-03-23 |
Demande de traitement prioritaire approuvée (les patients adultes atteints de HPN qui restent anémiques après un traitement par un inhibiteur du C5) |
2022-03-23 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2022-04-19 |
Examen préliminaire |
|
Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire |
2022-05-06 |
Réponse d’Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire déposée |
2022-05-20 |
Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise |
2022-06-13 |
Examen |
|
Évaluation de la qualité terminée |
2022-11-25 |
Évaluation non clinique terminée |
2022-11-30 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2022-11-30 |
Examen de l’étiquetage terminé |
2022-12-05 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2022-12-06 |
Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques |
2022-12-08 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe. Outre les activités de pharmacovigilance courantes, Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) a inclus des activités supplémentaires visant à caractériser l’innocuité à long terme d’Empaveli ainsi que les risques potentiels identifiés dans le plan de gestion des risques. Ces activités comprennent deux études internationales prospectives d’observation portant sur l’innocuité après l’autorisation, qui sont planifiées, et une étude de prolongation de phase III à long terme qui est en cours.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard d’Empaveli?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Empaveli. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
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Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
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Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
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Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
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Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
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Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
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Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Empaveli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Pharmacologie clinique
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est un trouble hématologique rare et potentiellement mortel caractérisé par une carence des protéines régulatrices de complément, le facteur d’accélération de la décomposition du complément (CD55) et la protéine inhibitrice du complexe d’attaque de la membrane (MAC) (CD59), sur les globules rouges. Cette déficience entraîne une hémolyse chronique et/ou paroxystique et une propension à la thrombose, à la dysfonction des organes et à l’insuffisance de la moelle osseuse. Bien que les thérapies actuelles aient amélioré les résultats liés au contrôle de l’hémolyse intravasculaire, de nombreux patients atteints d’HPN qui reçoivent un traitement inhibiteur du composant 5 (C5) continuent de subir une hémolyse extravasculaire, ce qui entraîne une anémie et des besoins de transfusion persistants.
Le pegcétacoplan, l’ingrédient médicinal d’Empaveli, inhibe le système de complément en amont en se liant pour compléter la protéine C3 et son fragment d’activation C3b, régulant ainsi le clivage de la C3 et la génération d’effecteurs en aval de l’activation du complément. Dans l’HPN, l’hémolyse extravasculaire est facilitée par l’opsonisation du C3b tandis que l’hémolyse intravasculaire est médiée par le complexe d’attaque de la membrane (MAC) en aval. Le pegcétacoplan agit de façon proximale dans la cascade du complément et contrôle à la fois l’hémolyse extravasculaire médiée par le C3b et l’hémolyse intravasculaire médiée par le complément terminal.
Après une infusion sous-cutanée, le pegcétacoplan est progressivement absorbé et atteint une concentration maximale de sérum entre 4,5 et 6,0 jours. Le volume central de distribution pour le pegcétacoplan est d’environ 3,9 L et on s’attend à ce qu’il soit catabolisé en petits peptides, acides aminés et polyéthylène glycol (PEG). L’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination de la portion peptidique et du PEG. La clairance estimée du pegcétacoplan est de 0,015 L/heure et sa demi-vie est de 8,0 jours. L’exposition au pegcétacoplan augmente proportionnellement à la dose de 45 à 1 440 mg.
Comme la biotransformation se fait principalement par catabolisme, on ne s’attend pas à ce que la déficience hépatique influe sur l’élimination du pegcétacoplan. Les résultats d’une étude clinique spécialisée ont indiqué que l’insuffisance rénale n’avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan. Le pegcétacoplan n’a pas été étudié chez des patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale nécessitant une hémodialyse.
Dans l’étude clinique pivot de phase III (PEGASUS, décrite dans la section Efficacité clinique), on a observé une élévation soutenue de la concentration sérique de C3, une réduction du dépôt de C3 sur les globules rouges d’HPN de type II et III et une augmentation du pourcentage de globules rouges de type II et III, ce qui a soutenu le mécanisme d’action du pegcétacoplan pour le traitement de l’HPN.
Aux doses recommandées, on ne prévoit pas que le pegcétacoplan provoque des augmentations moyennes importantes (c.-à-d., supérieures à 20 ms) dans l’intervalle QT corrigé (QTc).
D’après les données in vitro, le pegcétacoplan a un faible potentiel d’interactions cliniques entre médicaments. Les essais bioanalytiques pour la détection des anticorps anti-médicaments (AAM) peptidiques antipegcétacoplan et des anticorps neutralisants présentaient une tolérance inacceptable pour le pegcétacoplan à des niveaux stabilisés. Par conséquent, l’incidence des AAM et leur effet sur la pharmacocinétique/pharmacodynamique, l’innocuité ou l’efficacité du pegcétacoplan n’ont pas pu être déterminés. Le promoteur procède actuellement à la réélaboration et à la revalidation des deux essais, et les échantillons provenant d’études cliniques pivots seront réanalysés. Santé Canada recevra des mises à jour pertinentes sur l’immunogénicité dans les rapports périodiques de pharmacovigilance.
Dans l’ensemble, l’examen des études de pharmacologie clinique n’a pas permis d’identifier les problèmes qui empêchent l’autorisation d’Empaveli pour la population de patients visés. Les principales conclusions de pharmacologie clinique, les risques pertinents et les incertitudes sont traités correctement dans la monographie de produit d’Empaveli.
Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage d’Empaveli pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Empaveli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique d’Empaveli pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie nocturne paroxystique nocturne (HPN) qui sont encore anémiques malgré le traitement avec l’éculizumab (un inhibiteur de la composante 5 [C5] du complément) a été évaluée dans l’étude pivot de phase III PEGASUS (APL2-302). Cette étude randomisée, comparée active, contrôlée et ouverte, a évalué l’efficacité d’Empaveli par rapport à l’éculizumab chez des patients âgés de 18 ans ou plus qui étaient encore anémiques (les taux d’hémoglobine [Hb] demeuraient inférieurs à 10,5 g/dL [105 g/L]) malgré un traitement à l’éculizumab.
Les patients inscrits à l’étude présentaient un diagnostic primaire d’HPN (confirmé par une cytométrie à un haut niveau de sensibilité) et suivaient un traitement à l’éculizumab à une dose stable pendant au moins 3 mois avant la visite de dépistage. Lors de la visite de dépistage, en plus d’avoir des concentrations de Hb inférieures à 10,5 g/dL, les patients admissibles devaient également avoir une numération absolue des réticulocytes (NAR) supérieure à 1,0 fois la limite supérieure de la normale, un nombre de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 et une numération absolue de neutrophiles supérieure à 500/mm3. La vaccination contre Neisseria meningitidis de types A, C, W, Y et B; Streptococcus pneumoniae; et Haemophilus influenzae de type B soit dans les 2 ans, soit dans les 14 jours suivant le début du traitement avec Empaveli était également nécessaire. Les patients ont été exclus s’ils avaient une infection bactérienne active ou qu’ils recevaient du fer, de l’acide folique, de la vitamine B12 ou de l’érythropoïétine (à moins que la dose soit stable dans les 4 semaines précédant le dépistage). De plus, les patients atteints d’une déficience héréditaire en complément ou ayant des antécédents de transplantation de moelle osseuse ont été exclus de l’étude.
La période de traitement de l’étude comprenait trois parties : une période d’adaptation de 4 semaines, une période de contrôle randomisée (PCR) de 16 semaines et une période ouverte de 32 semaines. Pendant la période d’adaptation de 4 semaines (le -28e jour jusqu’au premier jour inclus), tous les patients se sont administré deux fois par semaine des doses sous-cutanées de 1 080 mg d’Empaveli en plus de leur dose actuelle d’éculizumab. Ce régime a été suivi afin d’éviter l’hémolyse due à l’arrêt brusque de l’éculizumab et de permettre à Empaveli d’atteindre un état stable. Après l’achèvement de la période d’adaptation, les patients ont été choisis aléatoirement (1:1) pour recevoir Empaveli ou l’éculizumab pour le reste de la PCR de 16 semaines. Le choix aléatoire a été stratifié en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois précédents (moins de quatre ou quatre ou plus) et du nombre de plaquettes au dépistage (moins de 100 000/mm3 ou plus ou égal à 100 000/mm3). Après l’achèvement de la PCR, les patients ont continué l’étude pendant une période de 32 semaines ouverte, durant laquelle tous les patients ont reçu, deux fois par semaine, des doses de 1 080 mg d’Empaveli. Les patients qui étaient dans le groupe de l’éculizumab pendant la PCR ont suivi une autre thérapie combinée de 4 semaines avec Empaveli et l’éculizumab (de la 17e à la 20e semaine) avant de passer à la monothérapie d’Empaveli. Après l’achèvement de la période de traitement de 52 semaines (48e semaine), on a offert aux patients l’accès à une étude de prolongation ouverte.
Une analyse de données de 16 semaines a été effectuée à la fin de la PCR, en fonction de la date limite du 24 février 2020. Par la suite, une analyse de 48 semaines a été effectuée pour évaluer les données au moment de la fermeture de la base de données le 6 novembre 2020. Les données sur l’efficacité et l’innocuité de toute l’étude (jusqu’à la 48e semaine et le suivi) ont été analysées pour l’examen de cette présentation de drogue nouvelle.
L’évaluation de l’efficacité était fondée sur le groupe de 80 patients de l’intention de traiter. La plupart des patients étaient des femmes (61,3 %), blancs (61,3 %) et non hispaniques ni latinos (76,3 %). L’âge moyen était de 48,8 ans, allant de 19 à 81 ans. Environ la moitié des patients venaient d’Europe, les autres étant également originaires des régions de l’Amérique du Nord et de l’Asie-Pacifique. Le temps moyen entre le diagnostic d’HPN et le -28e jour était de 10,18 ans, ce temps étant plus long pour les patients du groupe de l’éculizumab que pour ceux du groupe d’Empaveli (11,68 ans par rapport à 8,74 ans, respectivement). La durée d’un traitement antérieur avec l’éculizumab, ainsi que la ligne de base moyenne de Hb, le nombre de plaquettes, la numération absolue de réticulocytes (NAR) et l’évaluation de la fatigue d’après l’évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue score) étaient généralement semblables entre les groupes. Les niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) étaient légèrement plus élevés dans le groupe de l’éculizumab que dans le groupe d’Empaveli (308,64 U/L par rapport à 257,48 U/L, respectivement).
Les comparaisons entre les groupes de traitement pour le paramètre principal d’efficacité et les paramètres secondaires clés ont été effectuées à l’aide d’un modèle à effet mixte pour des mesures répétées. Ce modèle a été utilisé pour traiter les transfusions de concentrés érythrocytaires comme facteur de confusion possible, où les valeurs de laboratoire post-transfusion étaient définies comme manquantes. Le paramètre principal d’efficacité a été testé pour la supériorité et les paramètres secondaires clés ont été testés pour la non-infériorité de manière hiérarchique après que l’importance statistique a été atteinte pour le paramètre principal.
Le paramètre principal d’efficacité de l’étude PEGASUS a été le changement par rapport à la ligne de base du niveau d’Hb jusqu’à la 16e semaine, à l’exclusion des données avant la PCR, et censurées pour la transfusion. La moyenne des moindres carrés (MMC) pour le changement par rapport à la ligne de base du niveau d’Hb à la 16e semaine pour les groupes d’Empaveli et de l’éculizumab était de 2,4 g/dL (24 g/L) et de -1,5 g/dL (-15 g/L), respectivement. Empaveli était supérieur à l’éculizumab par rapport au changement par rapport à la ligne de base du niveau d’Hb, ce qui a entraîné une augmentation moyenne ajustée statistiquement significative de 3,8 g/dL (38 g/L) (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 2,33, 5,34; p <0,0001). Les résultats des analyses de sensibilité et de soutien corroborent et confirment l’analyse du paramètre principal.
Les paramètres secondaires d’efficacité clés comprennent l’évitement des transfusions, le changement par rapport à la ligne de base jusqu’à la 16e semaine, de la NAR, le changement par rapport à la ligne de base jusqu’à la 16e semaine du niveau de LDH et le changement par rapport à la ligne de base jusqu’à la 16e semaine du score de l’échelle Fatigue-FACIT. Empaveli n’était pas inférieur à l’éculizumab pour éviter les transfusions. Au total, 85 % des patients d’Empaveli ont réussi à éviter la transfusion, contre seulement 15 % des patients de l’éculizumab. La limite inférieure de l’IC à 95 % de la différence de traitement corrigée de 63 % (48 %, 77 %) était supérieure à la marge de non-infériorité spécifiée de -20 %. Empaveli était également inférieur à l’éculizumab pour le changement par rapport à la ligne de base de la NAR, avec une moyenne des moindres carrés de -164 x 109 cellules/L (IC à 95 % : -189,9, -137,3). La limite supérieure de l’IC à 95 % de la différence de traitement ajustée était inférieure à la marge de non-infériorité spécifiée de 10. Dans le cas de la LDH, la moyenne des moindres carrés à la 16e semaine était de -15 pour Empaveli et de -10,0 pour l’éculizumab, avec une différence de -5,0 (IC à 95 % : ‑181,3 à 172,0). La limite supérieure de l’IC à 95 % de la différence de traitement ajustée n’était pas inférieure à la marge de non-infériorité spécifiée de 20; par conséquent, la non-infériorité n’a pas été atteinte. En raison de tests hiérarchiques spécifiques, la non-infériorité pour le score de Fatigue-FACIT n’a pas été évaluée. Toutefois, la moyenne nominale corrigée du changement par rapport à la ligne de base dans le score de Fatigue-FACIT était de 9,2 points dans le groupe traité avec Empaveli par rapport à -2,7 points dans le groupe de l’éculizumab, ce qui démontre une augmentation moyenne corrigée de 11,9 points (IC à 95 % : 5,49, 18,25). La limite inférieure de l’IC à 95 % de la différence de traitement corrigée était supérieure à la marge de non-infériorité pré spécifiée de 3.
Les données pour les analyses primaires et secondaires clés de l’efficacité à la 16e semaine ont été censurées pour la transfusion de concentrés érythrocytaires. Dans le groupe de l’éculizumab, la majorité des patients (84,6 %) avaient besoin d’au moins une transfusion de concentrés érythrocytaires et n’étaient pas inclus dans l’analyse du modèle à effet mixte pour des mesures répétées. Lorsque toutes les données observées ont été prises en compte (aucune censure), les résultats étaient conformes à l’analyse primaire, mais l’ampleur de l’avantage observé avec Empaveli par rapport à l’éculizumab était plus petite, quoique statistiquement significative et cliniquement pertinente. Les résultats des analyses secondaires clés concordaient avec les analyses du modèle à effet mixte pour des mesures répétées dans lesquelles les données post-transfusion manquaient. La cohérence de ces résultats donne force et validité aux résultats des analyses primaires et secondaires clés.
L’efficacité à long terme d’Empaveli a été évaluée pendant la période ouverte, au cours de laquelle 77 patients ont été traités avec la monothérapie d’Empaveli pour une exposition totale pouvant aller jusqu’à 48 semaines. D’autres paramètres secondaires d’efficacité ont été évalués, notamment l’évaluation du niveau d’Hb, de la NAR, le niveau de LDH, le score de l’échelle Fatigue-FACIT et le nombre d’unités de concentrés érythrocytaires transfusées. L’avantage du traitement avec Empaveli a été observé dans tous les paramètres d’efficacité à la 48e semaine chez les patients qui ont continué la monothérapie d’Empaveli pendant 32 semaines supplémentaires, ainsi que chez les patients qui ont recommencé Empaveli et reçu 28 semaines de monothérapie. En particulier, la monothérapie d’Empaveli a apporté des améliorations durables à l’Hb pendant toute l’étude (changement moyen par rapport à la ligne de base de 2,69 g/dL [26,9 g/L] à la 48e semaine pour tous les patients en monothérapie d’Empaveli). Dans l’ensemble, les résultats de la 48e semaine correspondaient généralement à ceux de la 16e semaine et étaient favorables à une efficacité soutenue.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Empaveli a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :
Empaveli (pegcétacoplan) est un inhibiteur du complément indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui ont une réponse inadéquate ou une intolérance à un inhibiteur du C5.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Empaveli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’innocuité clinique d’Empaveli a été évaluée dans l’étude pivot PEGASUS (APL2-302) décrite dans la section Efficacité clinique. L’ensemble de l’analyse primaire de l’innocuité comprenait 80 patients (nombre total [n] = 41 dans le groupe Empaveli et n = 39 patients dans le groupe éculizumab) dans la période de contrôle randomisé (PCR) de 16 semaines. La durée moyenne du traitement pour la monothérapie d’Empaveli était de 107,2 jours, avec une moyenne de 31 infusions d’Empaveli terminées. L’étude globale de 48 semaines (PCR plus période ouverte) a fourni des données d’innocuité à long terme pour 80 patients qui ont été exposés à une monothérapie d’Empaveli systémique pendant une durée moyenne de 258,3 jours, avec une moyenne de 74,7 perfusions d’Empaveli par patient.
Au cours de la période d’adaptation, 80 patients ont reçu une combinaison d’Empaveli et de l’éculizumab et 71 patients (88,8 %) ont connu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT). Les EIT les plus fréquemment signalés (chez 10 % ou plus des patients) étaient un érythème au point d’injection (41,3 %), un prurit au point d’injection (15,0 %), de la diarrhée (12,5 %), des maux de tête (12,5 %), une enflure au point d’injection (12,5 %), et une réaction au point d’injection (10,0 %). Il n’y avait pas d’EIT qui ont entraîné un décès, un abandon d’études ou un abandon de médicaments pendant la période d’introduction. La coadministration d’Empaveli et de l’éculizumab a été bien tolérée et ces données ont fourni des preuves suffisantes pour appuyer la période de thérapie combinée recommandée de 4 semaines lors de la transition d’un patient d’un inhibiteur C5 à une monothérapie d’Empaveli.
Dans la PCR, un pourcentage similaire de patients dans les deux groupes de traitement a déclaré au moins un EIT, dont 36 patients (87,8 %) du groupe Empaveli et 36 patients (92,3 %) du groupe éculizumab. Les EIT les plus fréquemment signalés (chez 10 % ou plus des patients) pour le groupe Empaveli étaient de la diarrhée (22,0 %), un érythème au site d’injection (17,1 %) et une hémolyse (12,2 %). Trois patients (7,3 %) ont abandonné Empaveli pour cause d’hémolyse. Chez les patients traités avec Empaveli, les événements indésirables les plus fréquents (qui se sont produits chez 5 % ou plus des patients) évalués par les chercheurs étaient un érythème au point d’injection (14,6 %), une réaction au point d’injection (9,8 %), une enflure au point d’injection (9,8 %) et une indurée au site d’injection (7,3 %). Ces réactions étaient d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné d’interruption du traitement. Une proportion similaire de patients a connu des événements indésirables graves (EIG) au cours de la PCR (7 patients [17,1 %] dans le groupe Empaveli par rapports à 5 patients [12.8 %] dans le groupe éculizumab). L’EIG le plus communément observé dans le groupe Empaveli était une hémolyse (4,9 %). Un EIG du groupe Empaveli (paralysie faciale) a été considéré comme potentiellement lié au médicament étudié. Il n’y a eu aucun effet indésirable (EI) entraînant le décès pendant la PCR.
Au cours de la période ouverte, 77 patients ont été traités avec Empaveli et 71 (92,2 %) ont subi au moins un EIT. Les EIT les plus fréquemment rapportés étaient une hémolyse, une naso-pharyngite et de la diarrhée, ce qui correspondait aux résultats du groupe Empaveli pendant le PRC. Neuf patients (11,7 %) ont signalé des EIT qui ont conduit à l’abandon de l’étude et il y a eu un EIT sévère qui a conduit à la mort à cause de la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19).
Des infections graves causées par des bactéries encapsulées et une hémolyse étaient deux questions clés ayant trait à l’évaluation du risque. En raison de son mécanisme d’action, l’utilisation d’Empaveli peut prédisposer les individus à des infections graves causées par des bactéries encapsulées. Pour cette étude, la vaccination contre les organismes encapsulés (Neisseria. meningitides, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae) était nécessaire dans les 2 ans, ou dans les 14 jours suivant le début du traitement avec Empaveli. Au cours de la PRC, les événements indésirables d’infection apparus en cours de traitement ont été également rapportés entre les groupes Empaveli et éculizumab (12 patients [29,3 %] et 11 patients [28,2 %], respectivement). Des infections graves ont été signalées exclusivement dans le groupe Empaveli (2 patients [4,9 %]). Dans l’ensemble de l’étude (PCR plus période ouverte plus suivi), 10 patients (12,5 %) ont signalé des infections graves. Malgré la fréquence de l’infection, aucune n’était due à des bactéries encapsulées et une seule a entraîné l’abandon de l’étude (décès dû à la COVID-19, le pegcétacoplan a été poursuivi jusqu’au décès). Le risque d’infection a été traité au moyen d’un étiquetage approprié (un encadré « Mises en garde et précautions importantes ») dans la monographie de produit d’Empaveli. Empaveli n’est disponible que par l’entremise d’un programme de distribution contrôlé, dans le cadre duquel les prescripteurs doivent inscrire les patients et confirmer la vaccination contre les bactéries encapsulées. Les prescripteurs doivent également conseiller les patients sur le risque d’infection grave et leur fournir le guide du patient et la carte du patient.
Une hémolyse est une manifestation clinique caractéristique de l’HPN et un risque clé de thérapie complémentaire. Les patients sont exposés à un risque d’hémolyse secondaire à la maladie et à un risque de percée d’hémolyse en recevant un traitement inhibiteur du complément. Au cours de la PCR, des EIT d’hémolyse ont été signalés pour 5 patients (12,2 %) du groupe Empaveli et 10 patients (25,6 %) du groupe éculizumab. Toutefois, on a signalé des EIG chez 2 patients (4,9 %) du groupe Empaveli et 1 patient (2,6 %) du groupe éculizumab. Au cours de l’ensemble de l’étude, 7 patients (8,8 %) ont signalé un EIG d’hémolyse, dont 5 cas (6,3 %), ont entraîné l'arrêt du médicament à l'étude.
Dans l’ensemble, les données de l’étude pivot suggèrent que l’innocuité d’Empaveli est acceptable. L’incidence des EI et des EIG était similaire entre le groupe Empaveli et le groupe éculizumab. Bien que certains EIT se soient produits plus fréquemment dans le groupe Empaveli (p. ex. réactions au point d’injection et diarrhée), d’autres se sont produits plus fréquemment dans le groupe éculizumab (p. ex. hémolyse et maux de tête). La fréquence des infections était similaire entre les deux groupes et il n’y avait aucune infection due à des bactéries encapsulées. Les EI apparus en cours de traitement qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe Empaveli n’ont pas limité la tolérance globale, car aucun n’était important, grave ou n’a conduit à l’abandon des médicaments. Bien que les EIT d’hémolyse se soient produits plus fréquemment dans le groupe éculizumab, les patients du groupe Empaveli ont connu des événements d’hémolyse plus graves et plus d’événements qui ont conduit à l’abandon de l’étude du médicament. Au cours du PCR, trois événements sont survenus dans le groupe Empaveli qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude, alors que l'arrêt de l'éculizumab n'était pas permis par le protocole de l'étude.
Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Empaveli est acceptable pour le traitement des patients adultes atteints d’HPN qui ont une réponse inadéquate à un inhibiteur de C5 ou qui sont intolérants à cet inhibiteur. Les problèmes d’innocuité identifiés peuvent être gérés par l’étiquetage et la pharmacovigilance après la mise en marché.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Empaveli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Empaveli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Pegcétacoplan est une petite molécule qui inhibe la protéine complémentaire 3 (C3). Il se compose de deux peptides synthétiques cycliques de 15 acides aminés conjugués à une chaîne linéaire de polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa. Les domaines peptidiques de la molécule sont un dérivé de la compstatine et on a montré qu’ils se lient à la C3 et au C3b humains, ce qui entraîne une inhibition générale de l’activation du complément d’une manière spécifique aux primates.
Des études in vitro ont montré que pegcétacoplan se liait au C3 et au C3b, empêchant le clivage de la C3 au C3a et au C3b avec une affinité nanomolaire. Les essais ont confirmé que pegcétacoplan est un inhibiteur des voies classiques et alternatives d’activation du complément dans les matrices de primates. La pharmacodynamique in vivo de pegcétacoplan a également été étudiée. Afin d’évaluer l’efficacité de pegcétacoplan chez les singes, l’inhibition du système de complément et l’activité d’hémolyse ont été mesurées par des tests du complément hémolytique de voie alternative (AH50) et de l’activité totale du complément (CH50). À une dose de 84 mg/kg deux fois par jour pendant 60 min en injection intraveineuse aux premier et deuxième jours 1 et 2, pegcétacoplan inhibe rapidement l’activité hémolytique AH50 et CH50. De plus, les niveaux de C3a et de C3 ont diminué au cours des premières 48 heures, en corrélation avec l’injection de pegcétacoplan. Ces résultats ont démontré que pegcétacoplan induit une inhibition de l’activation des compléments de base classiques et alternatifs in vivo.
Des études pharmacologiques d’innocuité ont indiqué que pegcétacoplan n’inhibe pas la voie du gène humain apparenté à l’éther-à-go-go (hERG); potassium rapide [IKr]) et ne présente pas de risque fonctionnel cardiovasculaire ou respiratoire aigu. Une étude pharmacologique sur l’innocuité du système nerveux central n’a pas été effectuée parce que pegcétacoplan ne s’est pas bio-distribué au cerveau chez les singes, et les observations cliniques effectuées dans le cadre du programme de toxicologie n’ont révélé aucun signal indiquant une fonction neurocomportementale perturbée.
D’après les résultats pharmacocinétiques d’études avec pegcétacoplan, la biodisponibilité (absorption) de pegcétacoplan a été estimée à plus de 85 % après une seule dose sous-cutanée. La demi-vie à l’état stable de pegcétacoplan a été déterminée à 7,5 jours chez les singes. La concentration maximale (Cmax) pour la distribution a été observée à 72 heures pour la plupart des tissus analysés. La distribution n’a pas été observée ou était inférieure à la limite de quantification dans le cerveau, les os, la graisse (blanche), le contenu gastro-intestinal et le nerf optique. Il n’y a pas eu de distribution appréciable du contenu oculaire ou cæcal. Des études de distribution tissulaire de dose unique ont révélé que pegcétacoplan a la concentration la plus élevée aux sites d’injection sous-cutanée, puis ensuite dans le sang, le poumon, le rein, la rate et le foie. Le métabolisme de pegcétacoplan n’a pas été étudié spécifiquement. Comme d’autres conjugués peptides/protéines PEGylés, les voies cataboliques sont principalement responsables du métabolisme de pegcétacoplan. Après une dose sous-cutanée de pegcétacoplan, la voie principale d’élimination est par excrétion urinaire. On n’a observé aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques avec un poids moléculaire variable de pegcétacoplan.
Pegcétacoplan n’a ni induit ni inhibé les enzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5) in vitro. Pegcétacoplan n’était ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs de médicaments testés (transporteur d’anion organique [OAT]1, OATP1B1, OATP1B3, transporteur de cations organiques 2, p-glycoprotéine ou protéine de résistance au cancer du sein).
Toxicologie
Le programme de toxicologie pour pegcétacoplan comprenait des études de dose répétée chez des lapins et des singes, des études de génotoxicité in vitro et in vivo, ainsi que des études de toxicité embryofoetale et de toxicité du développement chez des rats, des lapins et des singes.
Une dose répétée de pegcétacoplan jusqu’à 140 mg/kg/jour pendant 28 jours (chez des lapins et des singes) et jusqu’à 28 mg/kg/jour pendant 6 mois (chez des lapins) et 9 mois (chez des singes) n’a produit aucun décès imprévu et aucune observation clinique pertinente ni aucun résultat pathologique brut.
Des résultats d’histopathologie liés à pegcétacoplan ont été observés dans plusieurs organes, dont la moelle osseuse (sternum), le plexus choroïde du cerveau, la glande surrénale, la glande pituitaire, les sinusoïdes hépatiques, les sinus ganglionnaires mandibulaires et mésentériques, l’ovaire, la pulpe rouge de la rate, l’estomac et la vessie urinaire. Dans les tissus, les infiltrés d’histiocytes ou de macrophages résidents présentaient un cytoplasme vacuolisé abondant avec des matières floculantes occasionnelles dans les vacuoles. On a aussi observé une vacuolisation dans les cellules épithéliales du plexus choroïde du cerveau et de la membrane synoviale du fémur. Après la période de récupération, les résultats étaient encore présents dans plusieurs tissus. Ces résultats ont été considérés comme associés aux PEG, ont été observés à des expositions inférieures ou comparables à une exposition clinique et ont été considérés comme non défavorables.
Dans les reins, le traitement par pegcétacoplan était associé à la présence rare de tubules montrant une vacuolisation minimale de l’épithélium et dans ces zones, on a observé une dégénérescence minimale des tubules bordés d’épithélium atténué. Ces constatations étaient considérées comme défavorables. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la dégénérescence rénale chez les singes était de 7 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique de 1,4 fois).
Il a été démontré que pegcétacoplan n’était ni génotoxique ni clastogène dans des études in vitro et in vivo. D’après ces résultats, et comme pegcétacoplan n’est pharmacologiquement actif que chez les humains et les primates non humains, on n’a pas effectué d’études de cancérogénicité chez les rongeurs avec pegcétacoplan.
Dans les études toxicologiques de développement pré- et post-natal chez des singes, aucun signe de toxicité lié à pegcétacoplan n’a été observé chez les mères ou les enfants jusqu’à 6 mois après la naissance, ni aucun signe d’effets tératogènes chez les fœtus avortés et les nourrissons. On a observé une augmentation statistiquement significative d’avortements ou de morts périnatales avec pegcétacoplan dosé à 28 mg/kg/jour, du 20e au 22e jour de gestation jusqu’à la parturition. L’exposition fœtale à pegcétacoplan représentait 0,15 % de l’exposition moyenne au sérum maternel. La concentration de pegcétacoplan dans le lait était inférieure à 1 % de l’exposition au sérum. Des anticorps anti-médicaments n’ont pas été détectés ni dans le sérum de la mère ni de la progéniture. Compte tenu de l’incidence accrue des avortements et des morts périnatales à 28 mg/kg/jour, on a estimé que la DSENO était de 7 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique de 1,3 fois).
La monographie de produit d’Empaveli présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Empaveli, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Empaveli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d’ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Empaveli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Empaveli montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à 5 °C ± 3 °C (2 °C - 8 °C) et à l’abri de la lumière.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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EMPAVELI | 02533294 | SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB (PUBL) | Pegcétacoplan 1080 MG / 20 ML |