Sommaire des motifs de décision portant sur Vegzelma

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Vegzelma a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Vegzelma a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Avastin. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Une évaluation de la biosimilarité a été effectuée en utilisant Avastin provenant de l'Union européenne (Avastin‑UE) comme médicament biologique de référence non canadien. Avastin‑UE est considéré comme un substitut approprié pour l'Avastin approuvé par le Canada, car il satisfait à toutes les exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats de l'évaluation de la biosimilarité ont démontré que Vegzelma est très semblable à Avastin‑UE en ce qui concerne la structure primaire, la structure d'ordre supérieur, l'hétérogénéité des tailles et la puissance. Des différences mineures dans les pics de glycanes, la modification post-traductionnelle des résidus N et C‑terminaux et les niveaux d'oxydation de la méthionine n'ont pas eu d'impact sur la puissance et ne sont pas susceptibles d'avoir un sens clinique.

Des études comparatives de stabilité et de dégradation forcée dans des conditions de stress ont montré que Vegzelma et Avastin‑UE ont des voies de dégradation similaires.

Dans l'ensemble, les résultats de l'évaluation de la biosimilarité confirment la conclusion que Vegzelma est biosimilaire à Avastin.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le bévacizumab, est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de l'immunoglobuline G1 dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Le bévacizumab a un poids moléculaire d'environ 149 kDa et est composé de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères. La région de liaison antigénique du bévacizumab neutralise l'activité médiée par VEGF en liant et en inhibant l'interaction de VEGF avec ses récepteurs apparentés, VEGFR1 et VEGFR2.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ingrédient médicinal présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse Vegzelma est fabriquée dans des cellules ovariennes de hamster chinois, à l'échelle commerciale. Le processus commercial consiste en l'expansion cellulaire, la purification par une série d'étapes de chromatographie, d'inactivation et d'élimination virales, et de filtration finale avant le remplissage dans des sacs de stockage. Tous les lots de substances médicamenteuses ont été fabriqués sur le site commercial et selon le procédé commercial.

Les contrôles des étapes critiques du processus de fabrication des substances médicamenteuses ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation du processus. La validation du procédé, effectuée à l'échelle commerciale, a démontré que le procédé de fabrication est capable de fabriquer de façon constante une substance médicamenteuse avec la qualité de produit désirée.

Le produit médicamenteux Vegzelma est une solution stérile, à dose unique, prête à l'emploi et sans agent de conservation, remplie dans des flacons de verre de type I. Vegzelma est fourni comme deux présentations pour une administration intraveineuse : 100 mg/4 ml et 400 mg/16 ml. Les deux présentations sont fabriquées selon le même procédé, les seules différences étant le volume de remplissage et la taille du flacon. Le processus de fabrication du produit médicamenteux consiste en la décongélation et le mélange de la substance médicamenteuse, la dilution avec tampon de formulation à une concentration de protéines cible, la réduction de la charge biologique et la filtration stérile suivie par le remplissage, la pose de bouchon, le bouchage, l'étiquetage et l'emballage.

Les contrôles des étapes critiques du processus de fabrication des produits pharmaceutiques ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation du processus. La validation du procédé, effectuée à l'échelle commerciale, démontre que le procédé de fabrication est capable de produire de façon constante un produit médicamenteux avec la qualité de produit désirée.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité proposées pour la substance médicamenteuse étaient justifiées. Les méthodes d'analyse internes ont été validées conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), et les méthodes officinales ont été conformes aux normes de la pharmacopée. Tous les lots de substances médicamenteuses répondaient aux critères de libération et d'acceptation de la stabilité.

Les spécifications de libération et de stabilité proposées pour le produit médicamenteux ont été établies en fonction des lignes directrices de l'ICH, de l'expérience de fabrication et des essais de libération par lots et de stabilité. Tous les lots de produits pharmaceutiques répondaient aux critères de libération et d'acceptation de la stabilité.

Vegzelma est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. Les études de stabilité du produit médicamenteux appuient la durée de conservation proposée de 30 mois pour la présentation de 100 mg/ml et de 48 mois pour la présentation de 400 mg/ml lorsque le produit médicamenteux est entreposé à 2 ºC à 8 ºC.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, des évaluations sur place n'ont pas été jugées nécessaires pour les l'installations de fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les matériaux bruts d'origine biologique utilisés pendant la génération du substrat cellulaire ont été testés de façon appropriée afin d'assurer l'absence d'agents adventifs. Aucune matière d'origine animale ou humaine n'a été utilisée dans les procédés de la substance médicamenteuse ou dans la formulation finale du produit. Des lettres d'attestation attestant ces allégations ont été fournies par le promoteur.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Dans l'étude comparative pivot sur la toxicologie des doses répétées, on a administré Vegzelma (ci-après appelés CT-P16) ou du bévacizumab de référence provenant de l'Union européenne (Avastin-UE), à des singes cynomolgus. Les singes ont reçu des doses de 10 ou 50 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine par injection intraveineuse pendant quatre semaines. Un autre groupe de singes a reçu le véhicule témoin (0,9 % de chlorure de sodium). Quelques singes auxquels on a administré CT-P16 ou Avastin‑UE ont développé des fèces rouges décolorées qui étaient probablement le résultat d'une hémorragie gastro-intestinale. Lors de l'évaluation de l’électrocardiogramme, on a noté une augmentation des intervalles PR chez les singes mâles auxquels on a administré soit CT-P16, soit Avastin‑UE; cependant, ces changements se situaient dans la plage normale établie pour les singes cynomolgus. Aucune réaction au point d'injection ni d'anticorps antidrogue n'a été signalée chez les animaux de l'étude. Les paramètres toxicocinétiques étaient semblables chez les animaux qui avaient reçu CT-P16 ou Avastin‑UE. Dans l'ensemble, aucune toxicité unique n'a été signalée pour les animaux qui ont reçu CT-P16 comparativement aux animaux qui ont reçu la référence bévacizumab.

Aucune étude pharmacodynamique comparative in vivo n'a été réalisée avec CT-P16.

La base de données non cliniques soumise pour Vegzelma satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

La monographie de produit de Vegzelma présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Vegzelma, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vegzelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

L'autorisation de Vegzelma était fondée principalement sur les données fournies dans l'étude clinique pivot CT-P16 3.1. Au cours de l'examen de ces données, aucune différence cliniquement significative dans l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité n'a été observée. Ces résultats, combinés aux résultats pharmacocinétiques non cliniques et comparatifs, appuient la démonstration de similarité entre Vegzelma et le médicament biologique de référence.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Dans l'étude CT-P16 1.1, on a comparé la similitude des mesures pharmacocinétiques associées à l'absorption (c.-à-d., une concentration sérique maximale [C_max], surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC] du temps zéro à l'infini [SSC_0-inf],] et SSC du temps zéro à la dernière concentration quantifiable [SSC_T]) entre Vegzelma et le bévacizumab de référence provenant de l'Union européenne (Avastin-UE). L'étude CT-P16 1.1 était une étude de phase I randomisée, à double insu, de trois groupes, à une dose unique (5 mg/kg), menée dans des personnes asiatiques mâles en bonne santé. La spécificité de cette population a réduit la variabilité associée aux estimations des paramètres pharmacocinétiques, et donc affiné la précision de la comparaison. L’analyse du promoteur a utilisé un modèle de covariance (analyse de covariance) avec les deux covariables : poids corporel (< 70 kg contre ≥ 70 kg) et site d'étude. Santé Canada est parvenu à la même conclusion que le promoteur en utilisant un modèle linéaire général sans covariance. Pour les comparaisons de Vegzelma avec Avastin-UE, les intervalles de confiance de 90 % [IC] pour les rapports test-référence de SSC_T, SSC_0-inf et C_max se situaient dans l'intervalle pré spécifié de 80 % à 125 %. Dans le contexte d'une perfusion intraveineuse, l'absorption n'est pas un problème puisque la biodisponibilité est complète et dans la même mesure pour les deux médicaments. Ainsi, l'analyse ne peut que suggérer que la quantité de médicament d'essai livrée au patient sera de l'ordre de ± 20 % (sur l'échelle logarithmique) de la quantité attendue du médicament de référence, à un IC de 90 %.

Les études comparatives de biodisponibilité soumises n'ont révélé aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vegzelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité

L'efficacité et l'innocuité cliniques comparatives de Vegzelma et de son médicament biologique de référence (Avastin-UE) ont été évaluées dans l'étude CT-P16 3.1, une étude globale, randomisée, à double insu, à groupe parallèle actif, de phase III comparant Vegzelma plus chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) et Avastin-UE plus chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non-à-petite cellule (CPNPC) non-squameux métastatique ou récurrent. Les patients atteints d’un CPNPC sont considérés comme une population sensible pour détecter des différences cliniquement significatives entre les groupes de traitement dans l'évaluation du taux de réponse objectif (TRO). L'étude comportait deux phases distinctes : une période de traitement d'induction (jusqu'à 18 semaines) avec le bévacizumab et chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel), suivie d'une période de traitement d'entretien avec une monothérapie du bévacizumab.

Les patients ont été randomisés par pays, sexe, état de la maladie et état de rendement du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). L'âge moyen était de 61,4 ans, et la majorité des patients étaient des hommes (64,6 %) et des fumeurs actuels ou anciens (68,8 %). Les critères d'inclusion et d'exclusion étaient représentatifs de la population cible de CPNPC. Au total, 689 patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir 15 mg/kg de Vegzelma (345 patients) ou d'Avastin-UE (344 patients) par perfusion intraveineuse le 1^er jour de chaque cycle de 3 semaines. Les deux doses ont été administrées en association avec mg/m² de paclitaxel et du carboplatine avec une SSC cible de 6 mg/ml par minute par perfusion intraveineuse le 1er jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 4 cycles (jusqu'à 6 cycles) de la période de traitement d'induction. Les patients admissibles continuaient de recevoir soit Vegzelma soit Avastin-UE toutes les 3 semaines à titre de monothérapie jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produisent. Des évaluations de la tumeur, tous les deux cycles (6 semaines), ont été effectuées par un examen central indépendant, selon les directives des critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST, version 1.1) de la population visée par l'intention de traiter.

Le paramètre principal était le TRO à la fin de la période d'étude d'induction (18 semaines de traitement). Le TRO déclaré était de 42,4 % dans le groupe Vegzelma et de 42,1 % dans le groupe Avastin-UE. Le ratio de risque du TRO pour le groupe Vegzelma par rapport au groupe Avastin-UE était de 1,01 (IC à 95 % : 0,85, 1,20), ce qui était entièrement contenu dans l'intervalle d'acceptation pré spécifié de 0,74 à 1,36. Les analyses des points de basculement, effectuées dans le cadre de scénarios manquants pas au hasard ont permis de confirmer la solidité de l'analyse primaire.

Les analyses des paramètres secondaires de l'efficacité (survie sans progression et survie globale) et les analyses comparatives respectives appuient les résultats de l'analyse comparative primaire de l'efficacité.

On n'a observé aucune différence cliniquement significative dans le profil innocuité de Vegzelma et Avastin-UE. La majorité des patients (96,2 % dans le groupe Vegzelma et 92,4 % dans le groupe Avastin-UE) ont signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) pendant toute la période d'étude. Le nombre d’EIT de grade 3 ou plus, d’EIT menant à l'abandon des médicaments, d’EIT grave et d’EIT menant à un décès était comparable entre les groupes de traitement. On a noté des différences numériques dans l'incidence des événements du sang, des lymphatiques et du système nerveux; cependant, ces déséquilibres n'ont pas été jugés cliniquement significatifs. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité observé dans la présente étude était conforme au profil connu du médicament biologique de référence.

Comme pour Avastin, des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit Vegzelma approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque de troubles oculaires, de perforations gastro-intestinales, de complications de guérison des plaies, et d'hémorragie.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vegzelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Immunogénicité comparative

L'immunogénicité comparative de Vegzelma et du médicament biologique de référence (Avastin-UE) a également été évaluée dans l'étude CT-P16 3.1. L'incidence globale des anticorps antidrogue après l’administration de la dose était similaire entre le groupe Vegzelma (14,2 %) et le groupe Avastin-UE (16,0 %). L'incidence des anticorps antidrogue était habituellement de nature transitoire, la plupart des résultats positifs des tests anticorps antidrogue se produisant à une ou deux périodes. La plupart de ces patients ont obtenu des résultats négatifs de tests d’anticorps neutralisants. L'incidence des anticorps neutralisants était comparable entre le groupe Vegzelma (14,3 %) et le groupe Avastin-UE (12,7 %). Il n'y a pas de corrélation claire entre le statut d'anticorps antidrogue et le TRO ou les EIT, de sorte qu'aucune conclusion ne peut être tirée concernant le statut d'anticorps antidrogue sur l'innocuité ou l'efficacité de Vegzelma.

Indications

La similarité entre Vegzelma et Avastin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Vegzelma pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Avastin. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Vegzelma et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études comparatives structurelles, analytiques, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

Sur la base des éléments de preuve présentés, Vegzelma a été autorisé pour les mêmes indications actuellement détenues par le médicament de référence, Avastin, comme suit :

Cancer colorectal métastatique (CCRm)

Vegzelma (bévacizumab) est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

Il faut tenir compte des lignes directrices actuelles sur le niveau de diligence à respecter dans le traitement du cancer colorectal.

Consulter la section Interactions médicament-médicaments de la monographie de produit de Vegzelma pour obtenir plus de renseignements sur l’emploi de Vegzelma en association avec l’irinotécan.

Pour plus d’information sur l’irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine, consulter les monographies respectives de ces produits, plus précisément les sections Posologie et Administration qui contiennent des recommandations sur les ajustements posologiques.

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé, métastatique ou récidivant

Vegzelma est indiqué en association avec une chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel dans le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, métastatique ou récidivant, quand il s’agit d’un carcinome non résécable.

Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope, et cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine

Vegzelma, en association avec la carboplatine et la gemcitabine, est indiqué dans le traitement des patientes présentant une première récidive du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), y compris Vegzelma.

L'efficacité du bévacizumab pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine, est basée sur une amélioration de la survie sans progression chez les patientes qui ont connu la première récurrence après 6 mois de chimiothérapie à base de sels de platine. Aucun avantage global de survie n'a été démontré avec le bévacizumab.

Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope, et cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine

Vegzelma, en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer des trompes de Fallope ou d’un cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, qui n’avaient pas reçu plus de deux schémas de chimiothérapie. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le VEGF, y compris Vegzelma.

L'efficacité du bévacizumab pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine, est basée sur une étude chez les patientes dont la progression de la maladie est inférieure à 6 mois de la chimiothérapie à base de sel de platine la plus récente, avec un minimum de quatre cycles de thérapie de platine terminée. On a observé une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Aucun avantage global de survie n'a été démontré avec le bévacizumab.

Gliome malin (grade IV de l’OMS) - Glioblastome

Vegzelma, en association avec la lomustine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un glioblastome, en cas de récidive ou de progression de la maladie après un traitement préalable.

L'efficacité du bévacizumab pour la rechute d’un glioblastome est basée sur une amélioration de la survie sans progression, alors qu'une amélioration de la survie globale n'a pas été démontrée dans l'étude EORTC 26101.