Sommaire des motifs de décision portant sur Onakta

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Onakta est accessible ci‑dessous.

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Activité récente relative à Onakta

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Onakta. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Onakta, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Onakta

SMD émis le : 2023-07-20

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Onakta.

Tirbanibuline

Identification numérique de drogue (DIN) : DIN 02537818 – onguent de tirbanibuline à 1 % p/p pour administration topique

Avir Pharma Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 262080

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique, deuxième niveau) : D06 Antibiotiques et agents chimiothérapeutiques à usage dermatologique

Date de présentation : 2022‑04‑08

Date d’autorisation : 2023‑05‑12

Le 12 mai 2023, Santé Canada a émis à l’intention de Avir Pharma Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Onakta.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes d’Onakta est considéré comme étant favorable pour le traitement topique de la kératose actinique (grade Olsen 1) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu chez les adultes.

1 Sur quoi l’autorisation portetelle?

Onakta, une chimiothérapie pour usage topique, a été autorisé pour le traitement topique de la kératose actinique (grade Olsen 1) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu chez les adultes.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. La kératose actinique n’est pas une maladie habituellement observée dans la population pédiatrique (personnes âgées de moins de 18 ans).

Les données probantes des études cliniques suggèrent que l’utilisation d’Onakta au sein de la population gériatrique (patients âgés de 65 ans et plus) n’est pas associée à des différences au niveau de l’innocuité ou de l’efficacité par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.

Onakta (onguent de tirbanibuline 1 % p/p, c’est‑à‑dire 10 mg de tirbanibuline par gramme d’Onakta [10 mg/g]) est présenté sous forme d’onguent. En plus de l’ingrédient médicinal, l’onguent contient du monostéarate de glycérol 40‑55 de type I et du propylène glycol.

L’utilisation d’Onakta est contre‑indiquée chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit d’Onakta est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Onakta atil été autorisé?

Santé Canada estime que Onakta a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour le traitement topique de la kératose actinique (grade Olsen 1) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu chez les adultes.

La kératose actinique est une lésion précancéreuse de la peau induite par la lumière ultraviolette qui représente la manifestation intraépidermique initiale de la prolifération anormale de kératinocytes. La lésion a le potentiel de se transformer en carcinome épidermoïde invasif. Le carcinome épidermoïde cutané représente de 20 % à 50 % des cancers de la peau et constitue une menace importante en raison de sa capacité à se métastaser dans tous les organes du corps. La kératose actinique se présente sous forme de taches érythémateuses et écailleuses situées sur des zones exposées au soleil comme le visage, le cuir chevelu et les extrémités et peuvent prendre la forme d’une lésion unique ou de lésions multiples ou la forme d’un champ entier (connu sous le nom de « cancérisation en champ »). La prévalence de la kératose actinique est élevée et augmente avec l’âge. La kératose actinique qui ne progresse pas vers le carcinome épidermoïde peut régresser ou persister sous forme de kératose actinique. Les lésions qui régressent peuvent réapparaître par la suite.

Le traitement de la kératose actinique est fondé sur le nombre de lésions présentes et il peut être largement classé comme thérapie dirigée par lésion (par exemple, la cryochirurgie) ou par champ (par exemple, les produits médicamenteux topiques). Au Canada, les médicaments topiques disponibles pour le traitement de la kératose actinique comprennent le 5‑fluorouracile (un agent antinéoplastique) et l’imiquimod (un modificateur de la réponse immunitaire).

Onakta (onguent de tirbanibuline à 1 % p/p) a été élaboré pour le traitement en champ de la kératose actinique. La tirbanibuline est une nouvelle entité chimique synthétique qui a démontré de puissantes activités antiprolifératives et antitumorales in vitro et in vivo en provoquant l’arrêt du cycle cellulaire et la mort des cellules par apoptose. Des études in vitro ont démontré que la tirbanibuline se lie à la tubuline, inhibe sa polymérisation et favorise la perturbation des microtubules, ainsi que modifie indirectement la signalisation de la tyrosine kinase Src.

Onakta s’est révélé efficace dans le traitement des kératoses actiniques multiples du visage ou du cuir chevelu. L’autorisation de mise en marché d’Onakta reposait principalement sur des données d’efficacité et d’innocuité tirées de deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par excipient (l’étude KX01‑AK‑003 et l’étude KX01‑AK‑004) effectuées chez 702 patients adultes atteints de kératose actinique sur le visage ou le cuir chevelu. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit le traitement topique au moyen d’Onakta (353 patients), soit à l’aide de l’onguent excipient (349 patients) appliqué sur une zone de traitement de 25 cm2 une fois par jour pendant cinq jours consécutifs. Le principal paramètre d’efficacité des études était le taux de clairance complet (100 %) des lésions de kératose actinique, défini comme étant la proportion de patients sans lésions de kératose actinique cliniquement visibles dans la zone de traitement au 57e jour. Le principal paramètre secondaire était le taux de clairance partiel des lésions de kératose actinique, c’est‑à‑dire la proportion de participants au 57e jour avec une réduction d’au moins 75 % du nombre de lésions actiniques indiquées au niveau de référence (le premier jour avant la première dose) dans la zone de traitement. Les patients qui ont obtenu une élimination complète des lésions de kératose actinique dans la zone de traitement ont été évalués pour détecter une récidive tous les trois mois jusqu’à 12 mois après la visite du 57e jour.

Dans les données regroupées des deux études, le groupe traité au moyen d’Onakta avait des taux de clairance total et partiel statistiquement plus élevés que le groupe traité à l’aide d’un excipient. On a atteint un taux de clairance complet de 49 % chez les patients traités au moyen d’Onakta par rapport à 9 % chez les patients traités à l’aide d’un excipient (p < 0,0001). Le taux de clairance partiel était de 72 % dans le groupe traité au moyen d’Onakta par rapport à 18 % dans le groupe traité à l’aide d’un excipient (p < 0,0001).

On a observé la récurrence de la kératose actinique (définie comme l’apparition de lésions de kératose actinique dans la zone de traitement, y compris les lésions récurrentes et les lésions nouvellement apparues) chez la majorité des patients (73 %) qui avaient une élimination complète des lésions après le traitement de cinq jours au moyen d’Onakta et qui ont été suivis pendant 12 mois après le 57e jour.

Notamment, on n’a pas étudié l’efficacité d’un traitement supplémentaire au moyen d’Onakta chez les patients qui ont une récidive des lésions de kératose actinique ou chez ceux qui ont de nouvelles lésions de kératose actinique. Par conséquent, si de nouvelles lésions surviennent dans la zone de traitement, d’autres options thérapeutiques peuvent être envisagées. Ces renseignements ont été inclus dans la section Posologie et administration de la monographie de produit d’Onakta. De plus, étant donné que l’efficacité d’Onakta n’a été étudiée que chez des patients adultes atteints d’une kératose actinique (grade Olsen 1) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu, l’utilisation d’un seul traitement de cinq jours au moyen d’Onakta est limitée à cette population de patients, comme énoncé dans l’indication approuvée.

D’après l’analyse commune des études de phase III (jusqu’à la visite du 57e jour), les réactions indésirables les plus souvent signalées étaient le prurit au site d’application (9,1 %) et la douleur (9,9 %) dans la zone de traitement. Ces réactions indésirables étaient transitoires (la plupart survenant au cours des 10 premiers jours après le début du traitement) et de gravité légère à modérée. Aucun patient ne s’est retiré des études en raison des réactions indésirables.

Les réactions cutanées locales au site d’application (érythème, desquamation et écaillage, encroûtement, enflure, vésiculation et pustulation, érosion et ulcération) se sont manifestées plus fréquemment chez les patients traités au moyen d’Onakta que chez les patients traités à l’aide d’un excipient. Les réactions cutanées locales ont atteint un pic huit jours après le début du traitement au moyen d’Onakta et elles se sont habituellement résolues dans les deux à trois semaines suivant la fin du traitement. Des réactions cutanées locales graves se sont produites chez 13 % des patients traités au moyen d’Onakta. On a observé l’incidence la plus élevée de réactions cutanées locales graves pour la desquamation et l’écaillage (9 % des patients). Un érythème grave a été signalé chez 6 % des patients. Les autres réactions cutanées locales ont été signalées comme étant graves chez 2 % des patients ou chez moins de 1 % d’entre eux.

On a signalé un carcinome épidermoïde isolé dans le champ de traitement chez un patient traité au moyen d’Onakta après l’évaluation au 57e jour; l’enquêteur a considéré que cet événement n’était pas lié au traitement au moyen d’Onakta. Cependant, pour évaluer davantage le risque de progression de la kératose actinique vers le carcinome épidermoïde chez les patients adultes atteints de kératose actinique non hyperkératosique et non hypertrophique après l’application de l’onguent topique de tirbanibuline à 10 mg/g et pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de l’onguent de tirbanibuline à 10 mg/g sur une période d’étude de trois ans, le promoteur effectuera une étude d’innocuité suivant l’autorisation (l’étude M‑14789‑41), à titre de mesure post‑autorisation imposée par l’Agence européenne des médicaments. L’étude comprendra un groupe de traitement à comparateur actif. Le promoteur doit fournir à Santé Canada les rapports provisoires et définitifs de l’étude.

Avir Pharma Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Onakta. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Onakta qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé d’Onakta a été accepté.

Dans l’ensemble, les données examinées confirment l’efficacité d’Onakta lorsqu’il est utilisé comme traitement topique unique de cinq jours pour la kératose actinique non hyperkératosique et non hypertrophique (grade Olsen 1) sur le visage ou le cuir chevelu chez les adultes et appliqué sur une surface pouvant atteindre 25 cm2. Le profil d’innocuité d’Onakta est considéré comme acceptable pour la population de patients ciblée. Les données sur l’innocuité et l’efficacité à long terme seront fournies à partir de l’étude d’innocuité effectuée après l’autorisation (l’étude M‑14789‑41). Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Onakta afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Onakta?

L’examen des composants de qualité, des composants non cliniques et des composants cliniques de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Onakta était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. De plus, les examens étrangers effectués par l’Agence européenne des médicaments et la Food and Drug Administration des États‑Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant la PDN d’Onakta a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Onakta

Étape importante de la présentation

Date

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-04-08

Examen préliminaire

Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire

2022-05-26

Réponse d’Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire déposée

2022-07-04

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2022-07-27

Examen

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2023-04-28

Évaluation de la qualité terminée

2023-05-05

Évaluation biopharmaceutique terminée

2023-05-08

Évaluation non clinique terminée

2023-05-08

Examen de l’étiquetage terminé

2023-05-09

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-05-10

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques

2023-05-12

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendratil?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard d’Onakta?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Onakta. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

La tirbanibuline, l’ingrédient médicinal dans Onakta, est un inhibiteur des microtubules. Des études in vitro ont démontré que la tirbanibuline se lie à la tubuline, inhibe sa polymérisation et favorise la perturbation des microtubules, ainsi que modifie indirectement la signalisation de la tyrosine kinase Src.

La pharmacodynamique de la tirbanibuline pour le traitement topique de la kératose actinique est inconnue.

Une étude d’utilisation maximale de phase I a caractérisé la pharmacocinétique l’onguent de tirbanibuline à 1 % après une application topique une fois par jour pendant cinq jours consécutifs chez 18 patients atteints de kératose actinique sur le visage ou le cuir chevelu. Après la troisième dose, on a atteint des concentrations plasmatiques stables de la tirbanibuline. Après le cinquième jour de traitement, les valeurs moyennes globales (écart‑type [ET]) de la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps de 0 à 24 heures (SSC0-24h) et de la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) pour la tirbanibuline étaient de 4,09 (3,15) ng*h/ml et de 0,258 (0,231) ng/ml, respectivement. La concentration individuelle la plus élevée observée de la tirbanibuline était de 1,09 ng/ml après le cinquième jour de traitement sur le visage. De plus, les concentrations plasmatiques individuelles maximales observées des deux métabolites principaux et pharmacologiquement inactifs, le KX2-5036 et le KX2-5163, étaient respectivement de 0,09 ng/ml et de 0,12 ng/ml.

On n’a pas effectué d’études cliniques spécialisées avec Onakta chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. En raison de la faible exposition systémique à la tirbanibuline après l’application topique de l’onguent de tirbanibuline à 1 % une fois par jour pendant cinq jours, les changements dans la fonction hépatique ou rénale n’ont probablement aucun effet sur l’élimination de la tirbanibuline. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est recommandé pour ces patients.

Compte tenu de la voie d’administration topique, de la courte durée de la dose, de la faible exposition systémique et des données in vitro disponibles, il y a un faible potentiel d’interaction avec Onakta à l’exposition clinique maximale.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Onakta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Onakta (onguent de tirbanibuline à 1 %) chez les patients atteints de kératose actinique sur le visage ou le cuir chevelu a été évaluée au cours de deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par excipient (l’étude KX01-AK-003 et l’étude KX01-AK-004). Les études étaient identiques en ce qui concerne la conception de l’étude, les critères d’admission des patients et les évaluations. Les patients inscrits aux études présentaient de quatre à huit lésions de kératose actinique cliniquement caractéristiques, visibles et discrètes dans une zone contiguë de 25 cm2 sur le visage ou le cuir chevelu. Au total, 702 patients adultes ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit le traitement topique au moyen d’Onakta (353 patients), soit le traitement à l’aide de l’onguent excipient (349 patients) pendant cinq jours consécutifs. L’âge moyen des patients était de 70 ans (intervalle : de 45 à 96 ans), 87 % des patients étaient des hommes et 73 % des patients avaient un type de peau Fitzpatrick I ou II. Chez 68 % des patients, les lésions de kératose actinique étaient localisées sur le visage, alors que 32 % des patients avaient des lésions sur le cuir chevelu.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était le taux de clairance complet (100 %) des lésions de kératose actinique, défini comme étant la proportion de patients sans lésions de kératose actinique cliniquement visibles dans la zone de traitement au 57e jour.

Le principal paramètre secondaire était le taux de clairance partiel des lésions de kératose actinique, c’est‑à‑dire la proportion de participants au 57e jour avec une réduction d’au moins 75 % du nombre de lésions actiniques indiquées au niveau de référence (le premier jour avant la première dose) dans la zone de traitement.

Onakta s’est révélé supérieur au contrôle par excipient. Dans les données regroupées des deux études, les taux de clairance total et partiel statistiquement plus élevés dans le groupe traité au moyen d’Onakta par rapport au groupe traité à l’aide d’un excipient. On a atteint un taux de clairance complet de 49 % chez les patients traités au moyen d’Onakta par rapport à 9 % chez les patients traités à l’aide d’un excipient (p < 0,0001). Le taux de clairance partiel était de 72 % dans le groupe traité au moyen d’Onakta par rapport à 18 % dans le groupe traité à l’aide d’un excipient (p < 0,0001).

Les patients ayant subi une élimination complète des lésions ont été suivis pendant 12 mois après le 57e jour. La majorité de ces patients (73 %) présentaient une récurrence de la kératose actinique (définie comme étant l’apparition de toutes les lésions de kératose actinique dans la zone de traitement, y compris les lésions récurrentes et les lésions nouvellement apparues).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’efficacité d’un traitement supplémentaire au moyen d’Onakta chez les patients qui ont une récidive des lésions de kératose actinique ou chez ceux qui ont de nouvelles lésions de kératose actinique. Par conséquent, si de nouvelles lésions surviennent dans la zone de traitement, d’autres options thérapeutiques peuvent être envisagées. Ces renseignements ont été inclus dans la section Posologie et administration de la monographie de produit d’Onakta. De plus, l’efficacité d’Onakta n’a été étudiée que chez des patients adultes atteints d’une kératose actinique (grade Olsen 1) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu. Par conséquent, l’utilisation d’un seul traitement de cinq jours au moyen d’Onakta est limitée à cette population de patients, comme énoncé dans l’indication approuvée.

Il convient de noter que le promoteur effectuera une étude d’innocuité suivant l’autorisation (l’étude M‑14789‑41), à titre de mesure post‑autorisation imposée par l’Agence européenne des médicaments pour évaluer l’incidence du carcinome épidermoïde invasif chez les patients adultes atteints de kératose actinique non hyperkératosique et non hypertrophique après l’application de l’onguent topique de tirbanibuline à 10 mg/g et pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de l’onguent de tirbanibuline à 10 mg/g sur une période d’étude de trois ans. Cette étude comprendra un groupe de traitement à comparateur actif. Le promoteur doit fournir à Santé Canada les rapports provisoires et définitifs de l’étude.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Onakta a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Onakta (onguent de tirbanibuline à 1 %) est indiqué pour le traitement topique des adultes atteints de kératose actinique sur le visage ou le cuir chevelu.

D’après les données cliniques présentées, l’efficacité d’Onakta n’a été étudiée que chez des patients adultes atteints d’une kératose actinique (grade Olsen 1) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu. Par conséquent, après avoir révisé l’indication proposée pour refléter la population de patients étudiée, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Onakta (onguent de tirbanibuline à 1 %) est indiqué pour le traitement topique de la kératose actinique (grade Olsen I) non hyperkératosique et non hypertrophique sur le visage ou le cuir chevelu chez les adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Onakta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité d’Onakta chez les patients atteints de kératose actinique sur le visage ou le cuir chevelu a été évaluée au cours de deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par excipient (l’étude KX01‑AK‑003 et l’étude KX01‑AK‑004), décrites dans la section Efficacité clinique).

D’après l’analyse commune des études de phase III (jusqu’à la visite du 57e jour), les réactions indésirables les plus souvent signalées étaient le prurit au site d’application (9,1 %) et la douleur (9,9 %) dans la zone de traitement. Ces réactions indésirables étaient transitoires (la plupart survenant au cours des 10 premiers jours après le début du traitement) et de gravité légère à modérée. Aucun patient ne s’est retiré des études en raison des réactions indésirables.

Dans les deux études de phase III, on a déclaré de manière indépendante des réactions indésirables de réactions cutanées locales au site d’application (érythème, desquamation et écaillage, encroûtement, enflure, vésiculation et pustulation, érosion et ulcération). Les réactions cutanées locales se sont manifestées plus fréquemment chez les patients traités au moyen d’Onakta que chez les patients traités à l’aide des onguents d’excipient. Les réactions cutanées locales ont atteint un pic huit jours après le début du traitement au moyen d’Onakta et elles se sont habituellement résolues dans les deux à trois semaines suivant la fin du traitement. Parmi les 353 patients traités au moyen d’Onakta, l’érythème a été signalé chez 91 % des patients, la desquamation et l’écaillage chez 82 % des patients, l’encroûtement chez 46 % des patients, l’enflure chez 39 % des patients, l’érosion et l’ulcération chez 12 % des patients et la vésiculation et la pustulation chez 8 % des patients. Des réactions cutanées locales graves se sont produites chez 46 patients (13 %). On a observé l’incidence la plus élevée de réactions cutanées locales graves pour la desquamation et l’écaillage (9 % des patients). On a signalé un érythème grave chez 6 % des patients. On a signalé d’autres réactions cutanées locales comme étant graves chez 2 % des patients ou chez moins de 1 % d’entre eux.

Il convient de noter que l’on a signalé un carcinome épidermoïde isolé dans le champ de traitement chez un patient traité au moyen d’Onakta après l’évaluation au 57e jour; l’enquêteur a considéré que cet événement n’était pas lié au traitement au moyen d’Onakta. Pour évaluer davantage le risque de progression de la kératose actinique vers le carcinome épidermoïde chez les patients adultes atteints de kératose actinique non hyperkératosique et non hypertrophique après l’application de l’onguent topique de tirbanibuline à 10 mg/g et pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de l’onguent de tirbanibuline à 10 mg/g sur une période d’étude de trois ans, le promoteur effectuera une étude d’innocuité suivant l’autorisation (l’étude M‑14789‑41), à titre de mesure post‑autorisation imposée par l’Agence européenne des médicaments. Un groupe de traitement à comparateur actif sera inclus dans cette étude. Le promoteur doit fournir à Santé Canada les rapports provisoires et définitifs de l’étude.

Des études cliniques effectuées chez des participants sains ont démontré qu’Onakta causait une irritation cutanée sous des patchs ouverts, semi‑occlusifs et occlusifs. La proportion de participants ayant une cote cumulative relative à l’effet irritant de 3 ou plus était de 89 % (32 participants) dans des conditions de patchs occlusifs et semi‑occlusifs, comparativement à 22 % (huit participants) dans des conditions de patchs ouverts. Par conséquent, l’utilisation d’Onakta dans des conditions semi‑occlusives ou occlusives n’est pas recommandée.

La monographie de produit approuvée d’Onakta présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Onakta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

D’après les données non cliniques présentées, la tirbanibuline, l’ingrédient médicinal dans Onakta, inhibe la polymérisation de la tubuline et perturbe la signalisation de la tyrosine kinase Src.

Dans les études de génotoxicité, la tirbanibuline a induit des dommages chromosomiques et des micronoyaux. Le composé ne s’est pas révélé mutagène au cours d’un test de mutagenèse bactérienne.

Dans les études de toxicité cutanée effectuées chez les rats et les cobayes, la tirbanibuline a été considérée comme étant un sensibilisant au contact modéré.

Dans les études de toxicité reproductive et développementale, la tirbanibuline a été administrée par voie orale pour accroître l’exposition systémique. Les études ont démontré que l’administration orale de 4 mg/kg/jour de tirbanibuline (résultant en une exposition systémique 94 fois plus élevée que l’exposition associée à la dose humaine maximale recommandée [DHMR], d’après les comparaisons de la surface sous la courbe [SSC]) a affecté négativement la spermatogenèse chez les rats, comme l’indiquent une réduction du nombre de spermatozoïdes, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une augmentation de l’incidence des morphologies anormales et une augmentation de l’incidence de dégénérescence de l’épithélium des spermatozoïdes. De plus, l’administration orale de la tirbanibuline à des rates gestantes pendant la période de l’organogénèse à des doses supérieures ou égales à 1,25 mg/kg/jour (résultant en une exposition systémique au moins 74 fois plus élevée que l’exposition associée à la DHMR) a provoqué des décès fœtaux et a augmenté l’incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques. L’administration orale de la tirbanibuline à des lapines gestantes pendant la période d’organogenèse a résulté en une réduction du poids et de la taille moyens du fœtus à une dose de 3 mg/kg/jour (ce qui a entraîné une exposition systémique 159 fois l’exposition associée à la DHMR).

D’après les études non cliniques, Onakta n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes ayant un potentiel de procréation qui n’utilisent pas de contraception.

La monographie de produit d’Onakta présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Onakta, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Onakta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d’ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Onakta montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients ne sont pas d’origine humaine ou animale.