Sommaire des motifs de décision portant sur Quviviq

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Quviviq?, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Quviviq a été effectué selon une combinaison de méthodes décrites dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le daridorexant, l’ingrédient médicinal de Quviviq, est un antagoniste double des récepteurs de l’orexine avec une activité équivalente sur les récepteurs de l’orexine 1 et de l’orexine 2. Les neuropeptides d’orexine (orexine A et orexine B) agissent sur les récepteurs d’orexine pour favoriser l’éveil. Le daridorexant antagonise l’activation des récepteurs d’orexine par les neuropeptides d’orexine et diminue par conséquent le réveil, permettant ainsi le sommeil.

Le dossier de pharmacologie clinique comprenait des rapports sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'humaines.

Des études à dose unique et à dose multiple ascendante ont fourni la caractérisation initiale du daridorexant, y compris sa pharmacodynamique et sa pharmacocinétique clinique, qui ont montré un effet observable de promotion du sommeil.

Dans les études pharmacocinétiques par facteur intrinsèque, on a trouvé des différences mineures dans le profil pharmacocinétique du daridorexant entre les participants caucasiens et asiatiques, qui étaient probablement attribuables à des différences dans le poids corporel. D’après les données pharmacocinétiques de patients atteints d’une déficience hépatique légère et modérée, un ajustement de dose est recommandé chez les patients atteints d’une déficience hépatique modérée. Le daridorexant n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une déficience hépatique grave; par conséquent, l’utilisation de Quviviq n’est pas recommandée chez ces patients. Aucun ajustement de dose de Quviviq n’a été recommandé chez les patients atteints d’une déficience rénale, y compris ceux ayant une déficience rénale grave.

On n’a pas trouvé que le daridorexant exacerbe les symptômes chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique modérée ou d’apnée du sommeil légère à modérée.

Dans des études pharmacocinétiques du facteur extrinsèque, le diltiazem, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), a augmenté l’exposition au daridorexant. Il est donc recommandé de réduire la dose de Quviviq de 50 mg à 25 mg chez les patients qui doivent prendre un médicament avec un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4. De plus, le daridorexant est contre-indiqué chez les patients qui prennent un inhibiteur concomitant puissant du CYP3A4. On n’a trouvé aucune interaction pharmacocinétique significative entre le daridorexant 25 mg et le midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, et la benzodiazépine parfois utilisés chez les patients atteints d’insomnie, ou avec la rosuvastatine, un substrat protéique résistant au cancer du sein. De même, aucune interaction médicamenteuse significative n’a été trouvée avec la famotidine, un inhibiteur de la sécrétion gastrique, ou avec l’efavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4. Le daridorexant n’a pas eu d’interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec le citalopram, un antidépresseur de la classe d’inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine.

Chez des sujets sains, on a trouvé que le daridorexant avait un effet additif lorsqu’il était administré conjointement avec de l’alcool. Dans une étude sur simulateur de conduite chez des participants sains, le matin après l'administration de la première dose, Quviviq a altéré le rendement au volant simulée, mesurée par la déviation standard de la position latérale. L'effet était moins prononcé avec 50 mg qu'avec 100 mg de Quviviq. Pour les deux doses, aucun effet sur les rendements au volant n'a été détecté après 4 nuits consécutives d'administration. Chez les utilisateurs récréatifs de sédatifs, le daridorexant a montré un faible effet de toxicomanie à la dose thérapeutique de 50 mg, tandis que cet effet s'est avéré modéré à des doses plus élevées (100 mg et 150 mg).

L’effet d’un repas riche en matières grasses et en calories sur la pharmacocinétique d’une seule dose de 50 mg de daridorexant a été évalué chez des patients masculins en santé. Comparativement à l’état de jeûne, l’ingestion d’un repas riche en matières grasses et en calories avant l’administration de la dose a retardé l’absorption du daridorexant d’environ une heure et demie, sans modification significative du taux (mesuré par la concentration maximale du médicament dans le plasma) et l’étendue (mesurée par la zone sous la courbe de concentration en fonction du temps) de l’absorption du médicament. Par conséquent, une déclaration est incluse dans la monographie de produit de Quviviq pour indiquer que Quviviq peut être pris avec ou sans nourriture; toutefois, le début du sommeil peut être retardé si on le prend avec ou peu après un repas riche en matières grasses et en calories.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Quviviq pour l’indication recommandée. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Quviviq approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Quviviq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Quviviq chez les patients atteints de troubles de l’insomnie, telle que défini dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), a été appuyée par deux études d’efficacité confirmatrices (Étude 301 et Étude 302).

Étude 301

L’étude 301 était une étude de polysomnographie de phase III, multicentrique, à double insu, randomisée, contrôlée par placebo, en groupe parallèle, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de deux doses de Quviviq (25 mg et 50 mg) par rapport à un placebo chez les patients adultes et les patients âgés atteints de troubles de l’insomnie. En plus de satisfaire aux critères du DSM-5, les patients devaient avoir une note de 15 ou plus sur l’indice de gravité de l’insomnie.

Des échantillons sanguins ont été prélevés pour l’analyse pharmacocinétique de la population. Au total, 3 326 patients ont été dépistés, 2 234 patients ont été soumis à un examen à simple insu et 930 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement d’étude. Les patients du groupe de l’intention de traiter (nombre de patients [n] = 930) ont reçu 25 mg de Quviviq (n = 310), 50 mg de Quviviq (n = 310) ou un placebo (n = 310). L’étude comprenait 306 hommes (32,9 %) et 624 femmes (67,1 %), avec un âge moyen (moyenne ± écart type) de 55,40 ± 15,3 ans.

Les principaux paramètres pour les deux études étaient le changement de la référence au premier mois et au troisième mois après l’évaluation du temps d’éveil après endormissement (ÉTÉAE), et de la latence avant le sommeil persistant (LASP), tous deux évalués objectivement par polysomnographie dans un laboratoire de sommeil. Les principaux paramètres secondaires étaient le temps de sommeil total (TSTs) et le questionnaire sur les symptômes et les impacts diurnes de l’insomnie - domaine de somnolence (QSIDI-DS). La taille de l’effet cliniquement significatif à détecter (c.-à-d. l’amélioration cliniquement significative préspécifiée), déterminée d’après les études exploratoires sur l’efficacité et utilisée pour les calculs de la taille de l’échantillon, était de 15 minutes pour l’ÉTÉAE et la LASP, de 20 minutes pour le TSTs et de 5 unités pour le score du QSIDI-DS. Tous les résultats des paramètres (moyenne des moindres carrés) sont des valeurs de référence et des soustractions de placebo. Les analyses principales comprenaient 16 hypothèses pour tous les paramètres, les niveaux de dose et les points temporels. Pour ces hypothèses, on a utilisé une procédure préspécifiée de contrôle de Bonferroni (Bretz et al 2009) pour contrôler les erreurs de type 1.

Les analyses primaires de l’impact de 25 mg et de 50 mg de Quviviq sur l’ÉTÉAE et la LASP ont montré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo, aux deux points temporels et aux deux doses. Des doses de 25 mg et de 50 mg de Quviviq ont réduit l’ÉTÉAE de 12,20 minutes et de 22,78 minutes, respectivement, au premier mois, et de 11,86 minutes et de 18,30 minutes, respectivement, au troisième mois. Des doses de 25 mg et de 50 mg de Quviviq ont réduit la LASP de 8,32 minutes et de 11,35 minutes, respectivement, au premier mois, et de 7,59 minutes et de 11,67 minutes, respectivement, au troisième mois. Seuls les résultats de l’ÉTÉAE pour 50 mg de Quviviq aux deux points temporels ont atteint la taille cliniquement significative de l’effet pour détecter une durée de 15 minutes ou plus, alors qu’aucun des résultats de la LASP n’a atteint cette durée.

Le paramètre secondaire le TSTs a entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo aux deux points temporels et aux deux doses. Des doses de 25 mg et de 50 mg de Quviviq ont augmenté le TSTs de 12,62 minutes et de 22,06 minutes, respectivement, au premier mois, et de 9,93 minutes et de 19,77 minutes, respectivement, au troisième mois. Les résultats obtenus pour le TSTs étaient favorables, car ils étaient statistiquement significatifs et, à la dose de 50 mg, ont satisfait la taille cliniquement significative de l’effet pour détecter une durée de 20 minutes ou plus pour 50 mg de Quviviq aux deux points temporels. Pour le paramètre secondaire du QSIDI-DS, Quviviq a permis une amélioration par rapport au placebo. Quviviq 25 mg et 0 mg ont réduit le score du QSIDI-DS de 0,75 unité et de 1,75 unité, respectivement, au premier mois et de 0,99 unité et de 1,90 unité, respectivement, au troisième mois. Parmi ces résultats, seuls ceux de Quviviq 50 mg étaient statistiquement significatifs; cependant, ils ne satisfaisaient pas à la taille cliniquement significative de l’effet pour détecter 5 unités ou plus.

Étude 302

L’étude 302, identique dans sa conception à l’étude 301, a évalué Quviviq aux doses de 10 mg et de 25 mg. Au total, 3 683 patients ont été dépistés, 2 201 patients ont été soumis à un examen à simple insu et 924 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement d’étude. Dans le groupe de numéros de l’intention de traiter (n = 924), les patients ont reçu 10 mg de Quviviq (n = 307), 25 mg de Quviviq (n = 309) ou un placebo (n = 308). L’étude comprenait 286 hommes (31,0 %) et 638 femmes (69,0 %), avec un âge moyen (moyenne ± écart type) de 56,70 ± 14,2 ans.

Pour les paramètres primaires de l’ÉTÉAE et de la LASP, Quviviq a permis une amélioration par rapport au placebo, aux deux points temporels et aux deux doses. Des doses de 10 mg et de 25 mg de Quviviq ont réduit l’ÉTÉAE de 2,74 minutes et de 11,62 minutes, respectivement, au premier mois et de 1,95 minute et de 10,25 minutes, respectivement, au troisième mois. Des doses de 10 mg et de 25 mg de Quviviq ont réduit la LASP de 2,61 minutes et de 6,45 minutes, respectivement, au premier mois, et de 3,19 minutes et de 9,01 minutes, respectivement, au troisième mois. Parmi ces résultats, seuls les résultats de l’ÉTÉAE pour 25 mg de Quviviq aux deux points temporels étaient statistiquement significatifs; cependant, ils ne satisfaisaient pas à la taille cliniquement significative de l’effet pour détecter une durée de 15 minutes ou plus.

Pour les paramètres secondaires de TSTs et du QSIDI-DS, Quviviq a permis une amélioration par rapport au placebo, aux deux points temporels et aux deux doses. Des doses de 10 mg et de 25 mg de Quviviq ont augmenté le TSTs de 13,37 minutes et de 16,13 minutes, respectivement, au premier mois, et de 13,58 minutes et de 19,06 minutes, respectivement, au troisième mois. Des doses de 10 mg et 25 mg de Quviviq ont réduit QSIDI-DS de 0,43 unité et 0,75 unité , respectivement, au premier mois, et de 0,73 unité et de 1,25 unités, respectivement, au troisième mois. Parmi ces résultats, seuls les résultats de TSTs pour 25 mg de Quviviq aux deux points temporels étaient statistiquement significatifs; cependant, ils ne satisfaisaient pas à la taille cliniquement significative de l’effet pour détecter une durée de 20 minutes ou plus.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Quviviq a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Quviviq (daridorexant) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’insomnie, afin d’améliorer le sommeil et le fonctionnement diurne.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de refléter adéquatement l’efficacité démontrée dans la population de patients étudiés et de maintenir un libellé conforme à celui utilisé pour d’autres médicaments de la même classe. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Qiviviq (daridorexant) est indiqué pour la prise en charge des patients adultes atteints d’insomnie, caractérisée par des difficultés d’endormissement et/ou de maintien du sommeil.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Quviviq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Quviviq s’est fondée sur les données de l’étude 301, de l’étude 302 (voir la section Efficacité clinique) et de l’étude 303, une étude ouverte, à plus long terme, portant sur une prolongation de neuf mois de l’innocuité, dans les études 301 et 302. Parmi les 1 847 patients qui ont reçu un traitement à l’étude, 618 ont reçu 25 mg de Quviviq, 308 ont reçu 50 mg de Quviviq, 306 ont reçu 10 mg de Quviviq et 615 ont reçu un placebo. Environ 40 % des 1 847 patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Au total, 490 patients ont été traités avec Quviviq pendant au moins 6 mois et 314 patients ont été traités avec Quviviq pendant au moins 12 mois.

Quatre décès ont été signalés chez des patients qui ont reçu Quviviq à des doses allant de 10 mg à 25 mg. Un des décès s’est produit au cours de l’étude 301, deux au cours de l’étude 303 et un après l’interruption du traitement médicamenteux. Bien qu’aucun décès n’ait été signalé chez les patients qui ont reçu un placebo, les décès signalés peuvent être attribuables à des événements aléatoires et, en partie, à une exposition relativement plus grande du patient au traitement médicamenteux.

Les événements indésirables signalés au cours des études étaient attendus pour cette catégorie de médicament. Dans les études 301 et 302 (données regroupées), les réactions indésirables survenues chez au moins 2 % des patients ayant reçu Quviviq et plus fréquemment (≥ 1 %) que chez ceux ayant reçu le placebo, comprenaient des maux de tête (5,5 %), de la somnolence (2,5 %), de la fatigue (2,5 %), des étourdissements (2 %) et des nausées (1,5 %).

Un ensemble standard de termes provenant des requêtes normalisées du Dictionnaire médical pour les activités réglementaires en matière de médicaments a été utilisé pour effectuer une recherche de l’ensemble de données de l’étude clinique. Dans la catégorie générale, il y a eu une légère hausse chez les patients qui ont déclaré une réaction d’hypersensibilité (0,81 % pour Quviviq par rapport à 0,65 % pour le placebo). Aucun cas de réactions anaphylactique ou anaphylactisé n’a été signalé. Dans la catégorie des événements liés à l’insomnie, la fréquence combinée des événements semblables à la narcolepsie était de 1,06 % pour Quviviq et de 0,32 % pour le placebo. Le lien entre Quviviq et ces réactions indésirables n’est pas bien compris, car ils sont associés à des patients atteints d’anomalies du sommeil. Une hausse des fréquences de dépression était notable avec Quviviq (0,57 %) par rapport au placebo (0,32 %). Dans la catégorie du potentiel de renforcement, en dehors des termes de l’abus de drogues, de la toxicomanie, de la dépendance, de l’euphorie, des changements d’humeur, de la psychose et des hallucinations, aucun signal d’innocuité n’a été détecté à part une hausse de la fréquence des hallucinations (0,32 % pour Quviviq par rapport à 0,0 % pour le placebo). Dans la catégorie de laboratoire, on a demandé des données sur des résultats anormaux de la thyrotrophine, une hormone de stimulation de la glande thyroïde, d’éosinophiles, de leucocytes, d’enzymes hépatiques et de bilirubine. Les résultats indiquaient une fréquence légèrement plus élevée dans les événements de thyroxine réduite et de bilirubine augmentée. Les données de l’essai clinique n’ont révélé aucun cas de rebond de l’insomnie ni aucun symptôme de sevrage.

Quviviq a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis le 7 janvier 2022. Compte tenu de l’approbation récente, le promoteur n’a pu fournir qu’une estimation très approximative de l’exposition d’environ 3 000 patients. Dans cette exposition limitée postcommercialisation, les cas suivants ont été signalés : des symptômes semblables à ceux de la narcolepsie (n = 14), un risque d’abus de drogues (n = 11), de la dépression (n = 5), des effets dépresseurs du système nerveux central (n = 3), de l’anxiété (n = 1) et un suicide ou une automutilation (n = 1).

La monographie de produit approuvée de Quviviq présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Quviviq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Quviviq?, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Quviviq a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’ensemble non clinique comprenait des données provenant d’études pharmacodynamiques primaires, pharmacodynamiques secondaires et de la pharmacologie de l’innocuité.

Pharmacodynamique

On a étudié la liaison des récepteurs et l’activité fonctionnelle du daridorexant dans plusieurs études in vitro et in vivo. Ces études ont montré que le daridorexant est un antagoniste de puissance égale, double des récepteurs de l’orexine qui réduit la latence du sommeil et prolonge le temps de sommeil chez les animaux. Contrairement aux somnifères traditionnels, comme les modulateurs de récepteurs d’acide gamma-aminobutyrique positifs de type A, le daridorexant n’affecte pas les fonctions motrices chez les rats.

Les principaux métabolites du daridorexant, M1, M3 et M10, ne contribuent pas à l’effet thérapeutique du médicament. Afin de déterminer les effets potentiels hors de la cible des M1, M3 et M10 du daridorexant, la liaison de radioligand à haut débit a été évaluée à l’aide de 128 cibles identifiées. Peu de cibles identifiées ont montré des effets fonctionnels (dans les cellules) pour les M1 et M3 du daridorexant. Toutefois, les concentrations inhibitoires mi-maximales observées et les concentrations efficaces mi-maximales se situaient dans la plage micromolaire et, par conséquent, on ne s’attend pas à ce qu’elles entraînent des effets hors de la cible pendant l’utilisation clinique du médicament. Alors que le M3 circulant était le métabolite trouvé dans une proportion plus élevée à la concentration maximale du médicament dans le plasma, il est resté dans la gamme micromolaire (1,1 µM pour une dose de 50 mg).

Pharmacologie d’innocuité

Plusieurs études cardiovasculaires ont été effectuées. Aucun changement dans la durée de QT n’a été observé chez les cochons d’Inde et les chiens. On pense que la réduction de la fréquence cardiaque observée dans les quelques heures suivant l’administration de la dose est reliée à l’effet sédatif du médicament plutôt qu’à un effet cardiovasculaire direct.

Dans une étude de pharmacologie de l’innocuité concernant le système nerveux central et une étude de pharmacologie de l’innocuité respiratoire menée chez des rats à des doses de 100, 300 et 1 000 mg/kg, le daridorexant n’a eu aucun effet significatif sur les animaux. Par conséquent, la concentration sans effet nocif observé est considérée comme étant de 1 000 mg/kg.

Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques non cliniques effectuées avec le daridorexant n’ont pas identifié de signes d’innocuité ni de problèmes d’efficacité graves.

Dans les études sur l’absorption, le daridorexant est rapidement absorbé avec un temps pour atteindre une concentration maximale variant entre 0,3 et 2 heures, selon les espèces (rats ou chiens) et la dose. De plus, le daridorexant a montré une exposition et une demi-vie plus élevées chez les rates que chez les rats.

Dans les études de distribution, après une dose orale unique, le daridorexant était largement distribué à divers tissus dans l’organisme, y compris le cerveau. Le daridorexant et ses principaux métabolites (M1, M3, M10) sont fortement liés aux protéines plasmatiques.

Dans les études d’excrétion, le daridorexant et ses métabolites ont été excrétés dans le lait de rates en lactation. La principale voie d’excrétion est les excréments.

Dans les études sur le métabolisme, le daridorexant a été métabolisé par sept voies primaires à partir desquelles 22 métabolites ont été identifiés structurellement. Trois métabolites majeurs ont été identifiés (M1, M3, M10); cependant, ils n’ont pas contribué de façon significative à l’effet pharmacologique global du daridorexant. Le Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est responsable de 89 % du métabolisme du daridorexant.

Toxicologie

Dans les études de toxicité à dose répétée, les principaux signes cliniques observés chez les rats et les chiens étaient une activité réduite et un comportement léthargique à des doses plus faibles et des tremblements intermittents de la tête ou des secousses de la tête à des doses plus élevées. Basé sur la pharmacologie du daridorexant, on s’attendait à ces effets bénins aux doses les plus faibles. Les signes cliniques ont été résolus pendant la période de rétablissement. Chez les chiens, il y avait des signes cliniques ressemblant à la cataplexie en présence de stimulation, qui étaient classés comme un évanouissant. Cette constatation peut être due à un effet pharmacologique exagéré du daridorexant. Ce signe clinique n’a pas été observé au début de la période de rétablissement; toutefois, le signe clinique ressemblant à la cataplexie est considéré comme défavorable.

Chez les rats, on a observé une augmentation de l’hypertrophie hépatocellulaire liée à la dose; cette constatation était associée à une augmentation du poids du foie et, dans certains cas, à une augmentation des enzymes hépatiques. Ces changements étaient généralement de gravité minimale et étaient réversibles pendant la période sans traitement. L’hypertrophie des cellules folliculaires dans la glande thyroïdienne a été observée principalement chez les rats et a été associée à une augmentation du poids de la thyroïde, de la triiodothyronine en circulation et de l’hormone stimulante de la thyroïde. Ces changements ont été réversibles à la fin de la période sans traitement. De plus, les résultats dans le foie et la thyroïde semblaient être secondaires à l’effet d’induction enzymatique du daridorexant.

Le daridorexant n’était pas génotoxique dans deux études in vitro et une étude in vivo. Il n’était pas non plus oncogénique dans les études de cancérogénicité chez les rats et les souris transgéniques.

Le daridorexant n’a eu aucun effet toxicologiquement significatif sur la fertilité masculine et féminine, le développement embryofoetal ou le développement prénatal et postnatal. Aucun effet négatif n’a été observé sur la fertilité de la progéniture de rats traités avec du daridorexant.

Dans les études sur le comportement opérant, le daridorexant n’a pas produit de généralisation de stimulus au zolpidem (un médicament à potentiel d’abus) et n’avait pas de propriétés de renforcement. Dans une étude sur la dépendance physique, l’interruption du traitement avec le daridorexant n’a pas entraîné de changements associés aux symptômes de sevrage.

La monographie de produit de Quviviq présente les résultats des études non cliniques ainsi que que les résultats pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Quviviq, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Quviviq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Quviviq?, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Quviviq a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Quviviq montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Un avis de non-conformité (ANC) a déjà été émis par Santé Canada le 15 août 2022. Il a été déterminé que l’évaluation du risque par le promoteur, de formation potentielle d’impuretés de N‑nitrosamine (N‑Nitrosodiéthylamine), au cours du processus de fabrication de la substance médicamenteuse, ne correspondait pas aux attentes de Santé Canada concernant le contrôle des nitrosamines. En outre, il a été exigé que le promoteur définisse le triazole comme matière de départ. Dans la réponse à l’ANC, le promoteur a fourni une évaluation des risques révisée démontrant un risque négligeable pour la formation de N‑Nitrosodiéthylamine au cours du processus commercial. Les limites proposées pour les impuretés liées aux médicaments sont considérées comme suffisamment qualifiées (c.-à-d. dans les limites du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qualifiées à partir d’études toxicologiques). De plus, le triazole a été redéfini comme une matière de départ réglementaire. Par conséquent, un avis de conformité a été recommandé du point de vue de la qualité.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.