Sommaire des motifs de décision portant sur Verquvo
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Verquvo est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Verquvo
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Verquvo. Lorsqu'un TAPA sera disponible pour Verquvo, il sera incorporé dans ce SMD.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Verquvo
SMD émis le : 2023-08-22
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Verquvo.
Vériciguat
Identification numérique de drogue (DIN) :
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DIN 02537044 – 2.5 mg vériciguat, comprimé, voie d'administration orale
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DIN 02537052 – 5 mg vériciguat, comprimé, voie d'administration orale
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DIN 02537060 – 10 mg vériciguat, comprimé, voie d'administration orale
Bayer Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 240862
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical
Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : Thérapie cardiaque
Date de présentation : 2020-06-19
Date d’autorisation : 2023-04-28
Le 28 avril 2023, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Verquvo.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Verquvo est considéré comme étant favorable pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les adultes dont la fraction d’éjection est réduite et dont l’état a été stabilisé après un récent épisode de décompensation cardiaque nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement diurétique par voie intraveineuse. Verquvo doit être utilisé en association avec le traitement de standard pour l’insuffisance cardiaque.
Le traitement par Verquvo doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Verquvo, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble, a été autorisé pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les adultes dont la fraction d’éjection est réduite et dont l’état a été stabilisé après un récent épisode de décompensation cardiaque nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement diurétique par voie intraveineuse. Verquvo doit être utilisé en association avec le traitement de standard pour l’insuffisance cardiaque.
Le traitement par Verquvo doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.
L’utilisation de Verquvo n’est pas autorisée chez les patients pédiatriques (moins de 18 ans), car aucune donnée d’innocuité ou d’efficacité clinique n’est disponible pour cette population.
Aucune différence globale d’efficacité ou d’innocuité n’a été observée chez les patients gériatriques (65 ans et plus) comparativement aux patients plus jeunes dans le cadre d’essais cliniques. Cependant, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Verquvo (2,5 mg, 5 mg et 10 mg vériciguat) est présenté sous forme de comprimé. En plus de l’ingrédient médicinal, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, oxyde ferrique rouge (comprimé recouvert de pellicule Verquvo 5 mg), oxyde ferrique jaune (comprimé recouvert de pellicule Verquvo 10 mg), hypromellose, lactose monohydrate, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, talc et dioxyde de titane (E171).
L’utilisation de Verquvo est contre-indiquée pour les personnes qui prennent d’autres stimulateurs de guanylate cyclase solubles, comme le riociguat. L’utilisation de Verquvo est également contre-indiquée chez les personnes allergiques à vériciguat ou à tout autre ingrédient de Verquvo.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Verquvo est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Verquvo a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Verquvo a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les adultes dont la fraction d’éjection est réduite et dont l’état a été stabilisé après un récent épisode de décompensation cardiaque nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement diurétique par voie intraveineuse. Verquvo doit être utilisé en association avec le traitement de standard pour l’insuffisance cardiaque.
Le traitement par Verquvo doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.
On a démontré que Verquvo est efficace pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les adultes dont la fraction d’éjection est réduite et dont l’état a été stabilisé après un récent épisode de décompensation cardiaque nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement diurétique par voie intraveineuse. L’autorisation de mise en marché était fondée sur une étude événementielle (VICTORIA) de phase III randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, en groupe parallèle et multicentrique. Au total, 5 050 patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d’éjection réduite (ICFER) ont été randomisés pour recevoir Verquvo (nombre de patients [n] = 2 526) ou le placebo correspondant (n = 2 524) en plus des thérapies d’ICFER fondées sur des lignes directrices. Tous les patients avaient récemment connu une aggravation d’insuffisance cardiaque (c.‑à‑d. une hospitalisation pour insuffisance cardiaque [HIC] dans les six mois précédant la randomisation ou l’utilisation de diurétiques par voie intraveineuse pour une insuffisance cardiaque dans les trois mois précédant la randomisation). Le traitement a été initié à la dose de 2,5 mg de Verquvo une fois par jour, puis augmenté à intervalles d'environ 2 semaines à 5 mg une fois par jour, puis à 10 mg une fois par jour, en fonction de la tolérance. La durée moyenne du traitement était d’un an (maximum de 2,6 ans). Le paramètre principal était un composite du temps écoulé avant le décès de cause cardiovasculaire ou une première hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Les caractéristiques de base étaient généralement équilibrées entre les groupes du Verquvo et du placebo. La majorité des patients étaient de sexe masculin (76,1 %), de race blanche (64,1 %) et était inscrit dans les trois mois suivant un événement d'HIC (66.9 %). L’âge moyen était de 67,3 ans, et 31 % avaient 75 ans ou plus au départ. Les valeurs médianes de base de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et les concentrations sériques de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) étaient respectivement de 30 % et de 2 816 pg/ml.
Les résultats de l’efficacité ont montré que Verquvo était supérieur au placebo pour le paramètre principal composite de réduction de l’incidence des décès cardiovasculaires ou des événements d’HIC, d’après une analyse de temps à événement (rapport de risque [RR] : 0,90, intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,82‑0,98 ; p = 0,019). L’effet du traitement était principalement attribuable à une réduction de l’HIC (RR à 0,90, IC à 95 % : 0,81 à 1,00, p = 0,048). La mort cardiovasculaire a également contribué à l’effet du traitement ; cependant, cette différence n’a pas atteint de signification statistique (RR à 0,93, IC à 95 %, 0,81‑1,06, p = 0,269). L’effet du traitement sur le paramètre composite primaire était généralement uniforme dans tous les sous-groupes prédéfinis. À titre d’exception apparente, il y avait un risque accru de décès cardiovasculaire (RR à 1,16, IC à 95 % : 0,95, 1,43) et d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR à 1,19, IC à 95 % : 0,9, 1,44) chez les patients dont les concentrations sériques de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT‑proBNP) étaient nettement plus élevées (> 5 314 pg/ml) au niveau de référence qui ne semblaient pas avoir été stabilisées adéquatement avant l’utilisation de Verquvo. Pour atténuer le risque dans ce sous-groupe, des mises en garde ont été ajoutées à la monographie de produit Verquvo, notamment une déclaration selon laquelle les patients (en particulier ceux qui ont des taux NT-proBNP élevés) devraient être stabilisés par un professionnel de la santé qui a de l’expérience dans la gestion des insuffisances cardiaques avant l’utilisation de Verquvo.
Les données d’innocuité soumises pour Verquvo ont démontré un profil de sûreté acceptable. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient l’hypotension (16,4 % chez les patients traités au Verquvo par rapport à 14,9 % chez les patients traités au placebo), l’anémie (9,6 % chez les patients traités au Verquvo par rapport à 7,4 % chez ceux traités au placebo) et les étourdissements (6,7 % chez les patients traités au Verquvo par rapport à 6,0 % chez ceux traités au placebo). La réaction indésirable la plus fréquemment déclarée qui a entraîné l’arrêt du traitement était l’hypotension.
Un Plan de gestion des risques (PGR) pour Verquvo a été soumis par Bayer Inc. à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit.
Le promoteur a soumis une évaluation de marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Verquvo est accepté.
Dans l’ensemble, les études cliniques et non cliniques ont démontré que Verquvo a un profil avantages-risques favorable pour l’indication approuvée. Les problèmes en matière d'innocuité relevés et d’incertitudes peuvent être gérés à l'aide de mesures appropriées de minimisation des risques dans la monographie de produit, ainsi que des activités de pharmacovigilance dans le PGR. Le profil d'innocuité global de Verquvo est jugé acceptable dans les conditions d’utilisation approuvées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 ; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Verquvo?
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Verquvo a été déposée auprès de Santé Canada le 19 juin 2020. Au cours de l’examen de la PDN, Santé Canada a observé que dans le cadre de l’essai pivot de la phase III (VICTORIA), des incertitudes avaient été soulevées au sujet des effets de traitement différentiel observés chez les sous-groupes de patients présentant des concentrations sériques de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT‑proBNP) nettement élevés au départ. Compte tenu de cette observation, le 23 novembre 2021, Santé Canada a émis un Avis d’insuffisance à l’intention du promoteur pour lui demander des précisions. Le 1er avril 2022, Santé Canada a reçu une réponse de la part du promoteur. En plus des précisions fournies par le promoteur, des mesures d’atténuation des risques mises en œuvre sur l’étiquetage du produit et des activités de pharmacovigilance appropriées dans le Plan de gestion des risques, les préoccupations indiquées dans l’Avis d'insuffisance ont été considérées comme résolues de façon satisfaisante. Par conséquent, le 28 avril 2023, un Avis de conformité a été émis à Bayer Inc. pour le produit médicamenteux Verquvo.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Verquvo
Étape importante de la présentation |
Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation |
2020-03-05 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2020-06-19 |
Examen préliminaire |
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Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire |
2020-08-05 |
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée |
2020-09-17 |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire |
2020-11-02 |
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée |
2020-12-15 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise |
2021-01-27 |
Examen |
|
Une demande a été accordée pour interrompre l'examen (pour répondre à une demande de clarification) |
27 jours en totale |
Évaluation biopharmaceutique inactive |
2021-11-23 |
Évaluation biostatistique inactive |
2021-11-23 |
Évaluation de la qualité inactive |
2021-11-23 |
Évaluation non clinique inactive |
2021-11-23 |
Évaluation clinique/médicale inactive |
2021-11-23 |
Évaluation du plan de gestion des risques inactive |
2021-11-23 |
Examen de l'étiquetage inactive |
2021-11-22 |
Avis d'insuffisance émis par la directrice générale, Direction des produits thérapeutiques (problèmes d'innocuité) |
2021-11-23 |
Avis d'insuffisance déposée |
2022-04-01 |
Examen préliminaire de la réponse de l'Avis d'insuffisance (Examen préliminaire 1) |
|
Lettre d'Acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise |
2022-05-18 |
Examen de la réponse de l'Avis d'insuffisance (Examen 1) |
|
Évaluation biostatistique terminée |
2023-03-09 |
Évaluation de la qualité terminée |
2023-03-13 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2023-03-20 |
Évaluation biopharmaceutique terminée |
2023-03-24 |
Examen de l'étiquetage terminé |
2023-04-03 |
Évaluation non clinique terminée |
2023-04-04 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2023-04-27 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques |
2023-04-28 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Verquvo?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Verquvo. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
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Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
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Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
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Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
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Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
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Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
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Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Verquvo?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Verquvo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
Pharmacologie clinique
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de vériciguat (l’ingrédient médicinal de Verquvo) ont été évaluées dans le cadre d’études de phase I et II. Le programme de pharmacologie clinique examiné a fourni des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques acceptables provenant de participants en santé.
Verquvo était bien toléré à des doses allant jusqu’à 10 mg par jour chez les hommes et les femmes en bonne santé âgés de 20 à 86 ans. Vériciguat se distribue par le plasma et n’a pas montré d’accumulation cliniquement significative après 14 jours de doses quotidiennes. L’exposition était plus élevée chez les participants ayant une déficience hépatique et rénale que chez les participants du groupe de contrôle, probablement en raison d’un dégagement plus lent, mais il n’y avait aucune corrélation entre l’efficacité et l’innocuité (c.-à-d. une exposition plus élevée n’a pas entraîné une baisse significative de la tension artérielle, une augmentation de la fréquence cardiaque ou des événements indésirables plus fréquents). Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n’a été affecté que par l’apport alimentaire. Il est recommandé d’administrer Verquvo avec de la nourriture.
Vériciguat est métabolisé principalement par l’uridine 5’‑diphospho-glucuronosyltransférase (UDP-glucuronosyltransférase, UGT) 1A9 et 1A1, tandis que les enzymes du cytochrome P450 (CYP) jouent un rôle mineur (<5 %). Les transporteurs de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) contribuent également à l’élimination métabolique de vériciguat.
Les études sur l’interaction médicamenteuse clinique n’ont révélé aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de vériciguat lorsqu’il était administré conjointement avec l’acide méfénamique (inhibiteur UGT1A9), la kétoconazole (inhibiteur multiple CYP et transporteur), la rifampine (inducteur multiple CYP, UGT1A1, UGT1A9 et P‑gp), la digoxine, la warfarine, l’acide acétylsalicylique, le sildénafil ou la combinaison sacubitril/valsartan chez des sujets en bonne santé. Les simulations pharmacocinétiques basées sur la physiologie n’ont prévu aucune interaction cliniquement pertinente entre vériciguat et atazanavir (inhibiteur UGT1A1). L’utilisation concomitante de médicaments ou de substances qui agissent sur la voie guanosine monophosphate à oxyde nitrique soluble de la guanylyl cyclase soluble cyclique peut augmenter le risque d’hypotension symptomatique en raison d’interactions pharmacodynamiques potentielles avec Verquvo. En raison de cette interaction pharmacodynamique potentielle, l’utilisation concomitante de Verquvo avec d’autres stimulateurs de la guanylyl cyclase soluble, des inhibiteurs de phosphodiestérae‑5 (y compris le sildenafil) et des nitrates organiques à action prolongée n’est pas recommandée.
Dans le cadre d'une étude spécifique portant sur l'espace QT à 72 patients atteints d’une coronaropathie stable, l’administration de 10 mg de vériciguat à l’état stable n’a pas prolongé l’intervalle QT/QT corrigé (QTc) à un degré cliniquement pertinent.
Un modèle pharmacocinétique de la population a été élaboré pour caractériser la pharmacocinétique de Verquvo chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque dont la fraction d’éjection est réduite (ICFER) à l’aide des données des essais de phase II SOCRATES‑REDUCED et de phase III VICTORIA. Cette analyse pharmacocinétique de la population a permis de conclure que :
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L’âge, le sexe, l’origine ethnique, la race et les concentrations sériques de prohormone N‑terminale du peptide natriurétique cérébral (NT‑proBNP) n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de Verquvo. L’analyse a indiqué le poids corporel comme le seul facteur intrinsèque ayant un effet significatif sur la clairance apparente et le volume central apparent de distribution. Les effets covariables du poids corporel étaient de faible ampleur et ne nécessitent pas de rajustement de dose.
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Aucune augmentation significative de l’exposition à Verquvo n’a été estimée pour les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou grave qui n’ont pas besoin de dialyse.
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Aucun effet significatif sur l’exposition à Verquvo n’a été prévu lorsque Verquvo a été pris avec des médicaments augmentant le pH gastrique (p. ex., inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) chez les patients atteints d'ICFER. Comme il est recommandé d’administrer Verquvo avec des aliments, aucun ajustement de dose n’a été jugé nécessaire lorsque les patients prenaient également des médicaments qui augmentent le pH gastrique.
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Le protocole de titrage proposé (dose initiale de 2,5 mg de Verquvo par voie orale une fois par jour avec des aliments et doublement de la dose environ toutes les deux semaines pour atteindre la dose de maintien cible de 10 mg une fois par jour, comme le tolère le patient) était acceptable et appuyé par des analyses de la réponse à l’exposition pour l’efficacité clinique et l’innocuité à l’aide des données de la phase III de l’essai VICTORIA.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Verquvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique de Verquvo pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les patients adultes dont la fraction d’éjection est réduite à la suite d’un récent événement de décompensation de l’insuffisance cardiaque qui a nécessité une hospitalisation et/ou un traitement diurétique par voie intraveineuse a été évaluée au cours de la phase randomisée de l’étude VICTORIA de phase III multicentrique à double insu, contrôlée par placebo. Dans le cadre de cette étude, l’effet de Verquvo sur les résultats cardiovasculaires a été évalué chez des patients qui avaient une insuffisance cardiaque chronique symptomatique et une fraction d’éjection inférieure à 45 % et qui recevaient jusqu’à 10 mg de Verquvo par voie orale une fois par jour, ou un placebo à la suite d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque.
Les patients pouvaient participer à l’étude VICTORIA s’ils avaient une insuffisance cardiaque chronique symptomatique (New York Heart Association [NYHA] classe II‑IV) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche de moins de 45 % à la suite d’un événement d’insuffisance cardiaque qui s’aggravait. Une insuffisance cardiaque qui s’aggrave a été définie comme une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC) dans les six mois précédant la randomisation ou l’utilisation de diurétiques par voie intraveineuse en service externe pour une insuffisance cardiaque dans les trois mois précédant la randomisation. Les patients devaient également présenter des taux élevés de peptides natriurétiques (NT-proBNP ≥1 000 pg/ml ou peptide natriurétique de type B [BNP] ≥300 pg/ml en rythme sinusal ou NT-proBNP ≥1 600 pg/ml ou BNP ≥500 pg/ml en cas de fibrillation auriculaire). Les patients étaient exclus s’ils avaient une tension artérielle systolique inférieure à 100 mmHg ou une hypotension symptomatique, ou s’ils prenaient des nitrates à action prolongée ou des donneurs d’oxyde nitrique, des inhibiteurs de phosphodiestérase‑5 ou des stimulateurs de guanylate cyclase solubles. Les patients ont reçu le traitement habituel contre l’insuffisance cardiaque avant et pendant l’étude.
L’étude VICTORIA a porté sur 5 050 patients de 42 pays qui ont été affectés par randomisation pour recevoir Verquvo (nombre de patients [n] = 2 526) ou un traitement placebo (n = 2 524). Les patients ont été traités jusqu’à la dose d’entretien cible de 10 mg de Verquvo une fois par jour ou d’un placebo correspondant, si toléré. Dans le cas des patients traités avec Verquvo, le traitement a commencé à 2,5 mg une fois par jour, puis a été augmenté par intervalles d’environ deux semaines à 5 mg une fois par jour, puis à 10 mg une fois par jour, en fonction du maintien d’une tension artérielle systolique minimale. Après environ un an, 90 % des patients des groupes Verquvo et placebo ont reçu la dose cible de 10 mg.
Dans l’ensemble, les groupes de traitement étaient semblables en ce qui concerne les données démographiques de référence et les caractéristiques de la maladie, et ils étaient représentatifs d’une population adulte atteinte d’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avancée. La population de l’essai était composée de 64 % de Blancs, de 22 % d’Asiatiques et de 5 % de Noirs. La représentation régionale était d’environ 11 % pour l’Amérique du Nord. L’âge moyen était de 67 ans et 76 % des patients étaient des hommes. Au moment de la randomisation, 59 % des patients étaient de classe II de la NYHA, 40 % de classe III de la NYHA et 1 % de classe IV de la NYHA. La fraction d’éjection (FE) moyenne était de 29 %, environ la moitié des patients ayant une FE <30 % et 14 % ont une FE entre 40 % et 45 %. Au moment de la randomisation, les concentrations médianes de NP-proBNP et le taux de filtration glomérulaire estimé (FGe) étaient de 2 816,0 pg/ml et de 58,4 ml/min/1,73 m2, respectivement. Le temps moyen entre le diagnostic initial d'ICFER et la randomisation était de 4,8 ans.
Soixante-sept pour cent des patients de l’essai VICTORIA ont été inscrits dans les trois mois suivant un événement lié à l’indice d'HIC; 17 % l’ont été dans les trois à six mois suivant l’HIC, et 16 % l’ont été dans les trois mois suivant le traitement ambulatoire avec diurétiques par voie intraveineuse pour une aggravation de l’insuffisance cardiaque. Au départ, plus de 99 % des patients recevaient un traitement avec d’autres thérapies contre l’insuffisance cardiaque ; 93 % des patients prenaient un bêtabloquant, 73 % des patients prenaient un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine, 70 % des patients prenaient un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, 15 % des patients prenaient un récepteur de l’angiotensine ou un inhibiteur de la néprilysine, 28 % avaient un défibrillateur interne et 15 % avaient un stimulateur cardiaque biventriculaire.
Résultats d’efficacité
Il y a eu une amélioration statistiquement significative du principal paramètre composite du moment jusqu’au premier événement d'HIC ou de la mort cardiovasculaire chez les patients auxquels on a administré Verquvo comparativement au placebo selon une analyse du temps jusqu’à l’événement (rapport de risque [RR] à 0,90, intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,82‑0,98 ; p = 0,019). Au cours de l’étude, on a observé une réduction du risque absolu annualisé de 4,2 % avec Verquvo comparativement au placebo. Cela se traduit par un nombre nécessaire pour traiter 24 patients par année afin de prévenir un événement de résultat composite primaire, ce qui est comparable aux résultats des récents essais cliniques de référence sur les médicaments contre l’ICFER. L’effet du traitement pour le paramètre principal était principalement attribuable à une réduction du nombre d’HIC, bien que la mort cardiovasculaire ait également contribué à l'effet du traitement.
Verquvo a démontré une amélioration statistiquement significative du paramètre secondaire dans le temps jusqu’à la première HIC (RR à 0,90 [IC à 95 % : 0,81, 1,00], p = 0,048), tandis qu’il n’y avait qu’une tendance vers une réduction du paramètre secondaire des décès cardiovasculaires (RR à 0,93 [IC à 95 % : 0,81, 1,06], p = 0,269). Il n’y a pas eu d’amélioration statistiquement significative de la mortalité toutes causes confondues (RR à 0,95 [IC à 95 % : 0,84, 1,07], p = 0,377). Pour ce qui est des mesures de la qualité de vie liées à la santé, les changements apportés aux mesures du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ) du niveau de référence à la semaine 32 étaient semblables chez les patients traités avec Verquvo comparativement au placebo. Dans l’ensemble, cette vaste étude multicentrique a démontré suffisamment de preuves pour appuyer l’efficacité de Verquvo dans la population cible.
L’effet du traitement pour les paramètres primaires et secondaires clés était généralement uniforme dans tous les sous-groupes, sans égard aux caractéristiques de référence, à une exception près. Parmi les patients se situant dans le quartile le plus élevé (Q4) du sous-groupe de référence des niveaux sériques NT-proBNP, le rapport de risque estimé pour la mort cardiovasculaire était de 1,16 (IC à 95 % : 0,95, 1,43) et pour la première HIC, de 1,19 ; (IC à 95 % : 0,9, 1,44). Le promoteur a fourni des preuves à l'appui démontrant qu'un effet de traitement favorable était toujours observé chez les patients ayant des niveaux élevés de NT-proBNP au T4 qui avaient été stabilisés de manière adéquate avant l'utilisation de Verquvo (période de stabilisation suffisante et utilisation de diurétiques). Les résultats d’une analyse de sous-groupes non spécifiés ont montré que les patients dont les concentrations de référence de NT-proBNP étaient nettement plus élevées (> 3 000 pg/ml) et qui n’avaient pas de défibrillateur cardioverteur implantable ou de stimulateur cardiaque biventriculaire (32 % de la population de l’essai VICTORIA) présentaient un risque plus élevé de mort cardiovasculaire ; la fréquence cardiaque estimée pour la mort cardiovasculaire dans ce sous-groupe était de 1,38 ; (IC à 95 % : 1,11, 1,70).
En raison des incertitudes concernant les effets de traitement différentiel observés chez les sous-groupes de patients ayant des taux sériques de NT-proBNP nettement plus élevés, en particulier le risque plus élevé de décès cardiovasculaire chez les patients qui n’avaient pas d’appareil cardiaque, un Avis d’insuffisance a été délivré par Santé Canada au promoteur le 23 novembre 2021.
Après l’examen de la réponse du promoteur, l’ensemble des données probantes appuie le fait que le risque accru de décès cardiovasculaire chez les patients dont les concentrations sériques de NT-proBNP étaient nettement plus élevées et qui n’avaient pas d’appareil cardiaque était attribuable à un épiphénomène dans un sous-groupe très fragile de patients atteints d’insuffisance cardiaque avancée. Aucune preuve d’un effet proarythmique de Verquvo n’a été observée. Les différents effets du Verquvo sur le traitement dans les sous-groupes de patients étaient probablement attribuables à l’instabilité clinique sous-jacente, ce qui a entraîné un effet de traitement hétérogène après la randomisation. Il faut interpréter avec prudence les données postérieures, en particulier celles provenant d’un sous-groupe non spécifié associé à la mort cardiovasculaire.
Bien qu’une certaine incertitude subsiste, des mesures appropriées d’atténuation des risques ont été ajoutées à la monographie de produit Verquvo pour tous les sous-groupes de patients ayant des concentrations sériques de NT-proBNP très élevées (p. ex., mises en garde et énoncés favorisant une stabilisation clinique adéquate par un professionnel de la santé chevronné avant l’utilisation de Verquvo, en particulier chez les patients dont les concentrations sériques de NT-proBNP sont nettement élevées), ainsi que les activités de pharmacovigilance incluses dans le Plan de gestion des risques.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Verquvo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
Verquvo (vériciguat) est indiqué pour réduire le risque de décès cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) à la suite d’une aggravation de l’IC chez les adultes présentant une IC chronique symptomatique et une fraction d’éjection réduire à 45 %, en combinaison avec d’autres thérapies contre l’IC.
Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
Verquvo (vériciguat) est indiqué pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les adultes dont la fraction d’éjection est réduite et dont l’état a été stabilisé après un récent épisode de décompensation cardiaque nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement diurétique par voie intraveineuse. Verquvo doit être utilisé en association avec le traitement de standard pour l’insuffisance cardiaque.
Le traitement par Verquvo doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Verquvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’innocuité de Verquvo chez les patients qui ont une insuffisance cardiaque chronique symptomatique dont la fraction d’éjection est réduite (ICFER) a été évaluée dans le cadre de l’essai de phase III VICTORIA décrit précédemment dans la section Efficacité clinique. L’essai VICTORIA a porté sur 2 519 patients traités avec Verquvo et 2 515 patients traités avec le placebo correspondant. La durée moyenne de l’exposition à Verquvo était d’un an, et la durée maximale était de 2,6 ans. Le statut vital a été obtenu pour 99,9 % des patients après la fin de la notification de l’étude.
Dans l’ensemble, des effets indésirables graves sont survenus chez 32,8 % des patients qui ont reçu Verquvo et chez 34,8 % des patients qui ont reçu le placebo. La réaction indésirable la plus fréquemment déclarée qui a entraîné l’arrêt du traitement était l’hypotension, ce qui a mené à l’arrêt du médicament à l’étude chez 1,9 % des patients du groupe Verquvo et 1,3 % des patients du groupe placebo. L’arrêt permanent dû à des effets indésirables s’est produit chez 7,0 % des patients qui recevaient du Verquvo et chez 6,4 % des patients qui recevaient un placebo.
Les effets indésirables les plus souvent signalés (5 % ou plus des patients recevant du Verquvo et plus souvent chez les patients traités avec Verquvo) étaient l’hypotension (16,4 % des patients traités avec Verquvo comparativement à 14,9 % des patients traités au placebo), l’anémie (9,6 % avec Verquvo comparativement à 7,4 % au placebo) et les étourdissements (6,7 % avec Verquvo comparativement à 6,0 % au placebo). Chacun de ces effets indésirables est considéré comme étant associé au mécanisme d’action du médicament et a déjà été signalé avec d’autres stimulateurs de guanylate cyclase solubles. Des déséquilibres supplémentaires dans les effets indésirables signalés chez 1 % ou plus des patients recevant du Verquvo et avec une fréquence plus élevée chez les patients traités avec Verquvo étaient la syncope (4,0 % avec Verquvo c. 3,5 % au placebo), la nausée (3,8 % avec Verquvo c. 2,7 % au placebo), les maux de tête (3,4 % avec Verquvo c. 2,4 % au placebo), la dyspepsie. (2,7 % avec Verquvo c. 1,1 % au placebo), vomissements (2,2 % avec Verquvo c. 1,8 % au placebo), reflux gastro-œsophagien (1,7 % avec Verquvo c. 0,7 % au placebo) et anémie ferriprive (1,1 % avec Verquvo c. 0,8 % au placebo). On a observé une plus forte proportion de diminution de l’hématocrite (3,9 % avec Verquvo c. 2,2 % au placebo) et de diminution de l’hémoglobine (5,0 % avec Verquvo c. 3,2 % au placebo) chez les patients qui recevaient un traitement avec Verquvo comparativement au placebo.
L’utilisation pendant la grossesse et chez les patientes pédiatriques, notamment l’utilisation pendant l’allaitement, est incertaine en raison du manque de données. L’utilisation chez les patients qui ont une déficience hépatique grave et une insuffisance rénale terminale (<15 ml/min/1,73 m2) est également incertaine, car ces populations ont été exclues des études cliniques. L’utilisation concomitante de Verquvo avec des médicaments qui agissent sur la voie de l’oxyde nitrique, comme d’autres stimulateurs de la guanylate cyclase solubles, des inhibiteurs de la phosphodiestérase‑5 ou des nitrates organiques à action prolongée, n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et demeure incertaine. L’innocuité à long terme est également incertaine.
En résumé, l’efficacité et le profil d’innocuité de Verquvo sont jugés acceptables pour la population cible à traiter. Afin de s’assurer que cet avantage continue de l’emporter sur tout risque après l’autorisation, les problèmes d’innocuité potentiels d’intérêt seront surveillés après la mise en marché dans des rapports périodiques sur l’innocuité. Mises en garde appropriées, comme, surveillance supplémentaire des patients, ajustements/interruptions de posologie et description factuelle des constatations et des préoccupations relatives à l’efficacité et à l’innocuité sont inclus dans la monographie de produit Verquvo approuvée. Ces mesures sont ajoutées pour guider les professionnels de la santé et les patients sur l’utilisation sûre et efficace de Verquvo.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Verquvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Verquvo?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Verquvo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
Le programme non clinique de Verquvo comprenait des études de pharmacodynamique primaire, de pharmacodynamique secondaire, de pharmacologie d’innocuité, de pharmacocinétique, de toxicologie générale, de cancérogénicité, de toxicologie de la reproduction et du développement et de phototoxicité. Des études de toxicité ont été menées sur des souris, des rats, des lapins et des chiens par voie orale et étaient conformes aux principes des bonnes pratiques de laboratoire et aux lignes directrices du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use.
Les études de toxicité à doses répétées chez les rats ont révélé une vascularisation myocardique et une hypertrophie importantes des glandes surrénales sans résultats dégénératifs ou pathologiques supplémentaires aux marges d’exposition 11 et 2 fois l’exposition humaine (ASC totale) à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 10 mg/jour, respectivement. Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient principalement attribuables aux activités pharmacodynamiques exagérées de vériciguat (l’ingrédient médicinal de Verquvo) ou aux réponses d’adaptation secondaires.
Les études sur la cancérogénicité chez les souris et les rats ont révélé une absence d’effet cancérogène avec des marges d’exposition 5,7 fois plus élevées que l’exposition humaine (ASC totale) à la DHMR chez les rats et 41 fois chez les souris. Des augmentations numériques non statiques des tumeurs bénignes du phéochromocytome et des cellules de Leydig (chez les mâles) ont été observées à des expositions 20 fois plus élevées que l’exposition humaine (ASC totale) à la DHMR. Aucun risque de cancérogénicité chez les humains aux doses cliniques n'a été identifié.
Les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement ont révélé une toxicité exagérée de la mère et de l’embryon‑fœtal médiée par la pharmacodynamique. Chez les lapins, on a observé une augmentation de l’avortement tardif spontané à des doses de toxicité pour la mère 3,7 fois plus élevées que l’exposition humaine (ASC totale) à la DHMR. Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal chez les rats, le vériciguat a causé une réduction du poids corporel des ratons et par conséquent un léger retard de la maturation sexuelle à des DHMR toxiques de 7,3 fois par rapport à la surface corporelle. Chez les rats, le vériciguat et/ou ses métabolites ont traversé le placenta, et il a été démontré qu’ils étaient excrétés dans le lait. Bien que la pertinence de ces résultats chez l’homme ne soit pas claire, l’utilisation de Verquvo n’est pas recommandée pendant la grossesse et l’allaitement.
Chez des rats adolescents en croissance rapide, des effets osseux réversibles consistant en une hypertrophie de la plaque de croissance et une hyperostose et un remodelage du métaphysiaire et de l’os diaphysique ont été observés à des doses 22 fois plus élevées que l’exposition humaine (ASC totale) à la DHMR.
Les principales constatations du programme non clinique appuient l’utilisation sécuritaire du médicament et contribuent à la compréhension du profil toxicologique inclus dans la monographie de produit de Verquvo.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Verquvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Verquvo?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Verquvo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Verquvo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
Les limites proposées pour les impuretés liées aux médicaments sont considérées comme étant suffisamment qualifiées (c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou admissibles à partir d’études toxicologiques).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.