Sommaire des motifs de décision portant sur Xcopri

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Xcopri est accessible ci-dessous.

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Activité récente relative à Xcopri

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Xcopri. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Xcopri, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Xcopri

SMD émis le : 2023-08-31

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Xcopri.

Cénobamate

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02538652 - 12,5 mg de cénobamate, comprimé, administration orale

  • DIN 02538660 - 25 mg de cénobamate, comprimé, administration orale

  • DIN 02538725 - 50 mg de cénobamate, comprimé, administration orale

  • DIN 02538733 - 100 mg de cénobamate, comprimé, administration orale

  • DIN 02538741 - 150 mg de cénobamate, comprimé, administration orale

  • DIN 02538768 - 200 mg de cénobamate, comprimé, administration orale

  • DIN 02538776 - 12,5 mg et 25 mg de cénobamate, coffret de titrage no. 1, comprimé, administration orale

  • DIN 02538784 - 50 mg et 100 mg de cénobamate, coffret de titrage no. 2, comprimé, administration orale

  • DIN 02538792 - 150 mg et 200 mg de cénobamate, coffret de titrage no. 3, comprimé, administration orale

  • DIN 02538806 - 100 mg et 150 mg de cénobamate, comprimé, coffret d’entretien (dose quotidienne de 250 mg), comprimé, administration orale

  • DIN 02538814 - 150 mg et 200 mg de cénobamate, comprimé, coffret d’entretien (dose quotidienne de 350 mg), comprimé, administration orale

Endo Ventures Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 261689

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical

Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : N03 Antiépileptiques

Date de présentation : 2022-06-09

Date d’autorisation : 2023-06-12

Le 12 juin, 2023, Santé Canada a émis à l’intention d’Endo Ventures Ltd. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Xcopri.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Xcopri est considéré comme étant favorable lorsque Xcopri est utilisé comme traitement d’appoint pour la prise en charge des crises d’épilepsie partielles chez les adultes épileptiques dont les crises ne sont pas contrôlées de manière satisfaisante par les traitements classiques.

1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?

Xcopri, un agent antiépileptique, a été autorisé comme traitement d’appoint pour la prise en charge des crises d’épilepsie partielles chez les adultes épileptiques dont les crises ne sont pas contrôlées de manière satisfaisante par les traitements classiques.

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de Xcopri chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, une indication d’usage pédiatrique n’a pas été autorisée.

Les études cliniques de Xcopri n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondaient à Xcopri différemment des patients plus jeunes. En général, la dose de Xcopri pour un patient gériatrique doit être choisie avec prudence, à partir de la gamme posologique la plus basse.

Xcopri (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg et 200 mg de cénobamate) est présenté sous forme de comprimé. En plus de l’ingrédient médicinal, le noyau interne du comprimé contient du dioxyde de silice colloïdale, du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de l’eau purifiée et du glycolate d’amidon de sodium. D’autres ingrédients non médicinaux sont présents dans la pellicule des comprimés, comme indiqué ci-dessous :

  • Comprimés de 25 mg et de 100 mg : FD et C bleu indigo carmine lac d’aluminium, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, macrogol (polyéthylène glycol), alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc et dioxyde de titane.

  • Comprimés de 50 mg : oxyde de fer jaune, macrogol (polyéthylène glycol), alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc et dioxyde de titane.

  • Comprimés de 150 mg et de 200 mg : oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, macrogol (polyéthylène glycol), alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc et dioxyde de titane.

L’utilisation de Xcopri est contre-indiquée chez :

  • les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.

  • les patients atteints du syndrome du QT court familial, d’un historique familial du syndrome, ou de la présence ou de l’historique d’un intervalle QT court.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Xcopri est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Xcopri a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Xcopri a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable lorsque Xcopri est utilisé comme traitement d’appoint pour la prise en charge des crises d’épilepsie partielles chez les adultes épileptiques dont les crises ne sont pas contrôlées de manière satisfaisante par les traitements classiques.

L’épilepsie est un trouble cérébral chronique caractérisé par des crises récurrentes et non provoquées. Une crise est une décharge électrique anormale et non régulée qui survient dans le cerveau et interrompt de façon transitoire la fonction cérébrale normale. Selon l’endroit où l’activité électrique commence dans le cerveau, les crises peuvent être locales (aussi appelées partielles), généralisées ou inconnues. L’épilepsie touche plus de 70 millions de personnes dans le monde et a de nombreuses conséquences neurobiologiques, cognitives et psychosociales. Environ 1 Canadien sur 100 souffre d’épilepsie.

Les médicaments antiépileptiques sont le pilier du traitement pour la plupart des patients qui souffrent d’épilepsie. Le but ultime du traitement est d’aboutir à un état sans crise et sans événements indésirables. Malgré le grand nombre de médicaments antiépileptiques actuellement disponibles sur le marché, tous les patients n’aboutissent pas à un état sans crise.

Dans les études non cliniques, le cénobamate, l’ingrédient médicinal de Xcopri, a démontré sa capacité de réduire le déclenchement neuronal répétitif en inhibant les courants sodiques dépendants du voltage. Il agit également comme modulateur allostérique positif des canaux ioniques gamma-aminobutyrique de type A (GABAA). Toutefois, on ne connaît pas le mécanisme précis d’action par lequel le cénobamate exerce ses effets anticrises chez les patients présentant des crises d’épilepsie partielles.

Xcopri s’est révélé efficace comme traitement d’appoint dans la gestion des crises d’épilepsie partielles chez les adultes épileptiques dont les crises ne sont pas contrôlées de manière satisfaisante par les traitements classiques. L’autorisation de mise sur le marché de Xcopri était fondée sur des données d’efficacité et d’innocuité provenant de deux études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (C017 et C013). Les études ont porté sur des patients qui avaient des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire qui n’étaient pas adéquatement contrôlées avec un ou trois médicaments antiépileptiques concomitants. Les patients avaient une durée moyenne d’épilepsie d’environ 24 ans et une fréquence médiane de crises de référence de 8,5 crises par 28 jours (évaluée au cours d’une période de référence de 8 semaines). Les deux études comportaient une période de traitement à double insu, qui comprenait une phase de titrage de 6 semaines et une phase de maintien qui a duré 12 semaines dans l’étude C017 et 6 semaines dans l’étude C013. En raison de la durée plus longue et de 12 semaines de la phase de maintien généralement utilisée dans la conception d’études cliniques de médicaments antiépileptiques, l’étude C017 est considérée comme étant essentielle, tandis que l’étude C013 est qualifiée comme étant un soutien. Dans l’étude C017, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir Xcopri à une dose de maintien cible de 100 mg/jour, 200 mg/jour, ou 400 mg/jour ou un placebo. Dans l’étude C013, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir Xcopri à une dose de maintien cible de 200 mg/jour ou un placebo. Dans l’ensemble, il y avait 441 et 214 patients dans les groupes Xcopri et placebo, respectivement. Tous les patients ont continué à recevoir leurs antiépileptiques de base.

Dans les deux études, le paramètre d’efficacité primaire était le pourcentage de variation par rapport à la fréquence de crises de référence par 28 jours pendant la période de traitement à double insu (18 semaines et 12 semaines de durée dans les études C017 et C013, respectivement). Le paramètre secondaire clé était le taux de réponse, défini comme étant la proportion de patients ayant au moins 50 % de réduction de la fréquence de crises au cours de la période de traitement à double insu.

Dans l’étude C017, parmi les patients traités avec Xcopri à la dose de maintien cible recommandée de 200 mg/jour, le pourcentage médian de réduction par rapport à la fréquence de crise de référence par 28 jours à la fin de la période de double insu était de 55 %, comparativement à 24 % chez les patients recevant un placebo. La différence de traitement était statistiquement significative (p<0,001). Cette constatation était soutenue par les résultats du paramètre secondaire clé. Le taux de réponse du groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri était de 57,8 % par rapport à 21,7 % pour le groupe recevant un placebo (p<0,001). Les résultats obtenus pour le groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri se traduisent par des valeurs de soustraction du placebo de 31 % pour le paramètre d’efficacité primaire et de 36,1 % pour le paramètre d’efficacité secondaire clé.

Les résultats d’efficacité rapportés pour les paramètres primaires et secondaires clés du groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri de l’étude C013 appuient les résultats d’efficacité de l’étude C017. Les valeurs de soustraction du placebo étaient respectivement de 34,1 % et de 28,2 % pour les paramètres primaires et secondaires clés d’efficacité.

Au cours de la phase de maintien de 12 semaines de l’étude C017, 12,1 % de tous les patients des trois groupes recevant Xcopri n’avaient plus de crises, en fonction de la dose (c.-à-d. 3,9 %, 11,2 % et 21,1 % des patients des groupes recevant 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour, respectivement) par rapport à 1,0 % des patients traités par placebo). Dans l’étude C013, 28,3 % des patients traités par Xcopri n’ont plus eu de crises au cours de la phase de maintien de 6 semaines, par rapport à 8,8 % dans le groupe traité par placebo. Sur la base de l’ensemble des données, ce niveau d’efficacité de Xcopri, en tant que traitement d’appoint chez les patients adultes présentant des crises d’épilepsie partielles, est acceptable et est généralement conforme à l’efficacité documentée de plusieurs autres médicaments antiépileptiques actuellement commercialisés.

Les résultats de l’efficacité rapportés pour la dose de maintien quotidienne de 100 mg de Xcopri étaient statistiquement et marginalement significatifs par rapport au placebo. Cette dose peut être suffisamment efficace pour un segment de la population de patients visés. Cependant, 200 mg de Xcopri est la dose de maintien quotidienne recommandée. La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg, qui est réservée aux patients qui ne répondent pas à des doses plus faibles et qui peuvent tolérer la dose de 400 mg. Il convient de noter que, dans les études contrôlés, la dose quotidienne de 400 mg de Xcopri était associée à une fréquence plus élevée d’événements indésirables graves et à l’interruption du traitement en raison d’événements indésirables.

Dans les deux études contrôlées, les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les groupes recevant Xcopri étaient la somnolence, les étourdissements, le nystagmus, les événements indésirables liés à la vision (p. ex., vision floue, la diplopie) et les événements indésirables liés à l’équilibre (p. ex., perturbation de la démarche, ataxie). D’autres événements, comme l’augmentation des taux de transaminases de plus de trois fois la limite supérieure de la normale et de l’hyperkaliémie, ont également été signalés. Parmi les événements indésirables qui ont conduit à l’abandon, on compte l’ataxie, les étourdissements, la somnolence, le vertige, le nystagmus et la diplopie.

L’innocuité à long terme de Xcopri a été évaluée chez 1 844 patients dans trois études ouvertes, y compris des extensions des études C013 et C017, et une étude à long terme, C021. Un traitement à long terme avec Xcopri (jusqu’à 36 mois) a donné lieu à un profil d’innocuité similaire à celui observé dans les deux études contrôlées. Dans les études ouvertes, il n’y a pas eu de nouveaux signaux d’innocuité ni d’événements indésirables inattendus.

Dans une étude sur l’intervalle QT contrôlée par placebo chez des sujets sains, un raccourcissement dose-dépendant de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) selon la formule de Fridericia (QTcF), jusqu'à 75 ms, a été observé avec Xcopri. De plus, un pourcentage plus élevé de sujets traités par Xcopri ont présenté un raccourcissement de l’intervalle QT supérieur à 20 ms par rapport aux sujets traités par placebo.. Aucune réduction de l’intervalle QTc en dessous de 300 ms n’a été observée dans cette étude. Sur la base de ces résultats, l’utilisation de Xcopri est contre-indiquée chez les patients atteints du syndrome de QT court ou ayant des antécédents familiaux du syndrome, ainsi que chez les patients ayant une présence ou des antécédents d’intervalle QT court.

Trois cas de réaction médicamenteuse à l’éosinophilie et aux symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés dans des études cliniques de Xcopri, y compris un cas de résultat fatal chez un bénévole en santé qui a participé à une étude d’innocuité de phase I. On soupçonne fortement que l’apparition du syndrome de DRESS était liée à la dose initiale élevée et/ou au titrage rapide de Xcopri. Bien que cela ne puisse être conclu de façon définitive, l’apparition du syndrome de DRESS justifiait l’inclusion d’un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Xcopri pour aviser les prescripteurs de respecter de près la dose initiale faible recommandée et le régime de titrage lent, et de ne pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée.

Les données d’une étude évaluant le potentiel d’abus de Xcopri suggèrent que ce risque existe et que les patients ayant des antécédents d’abus de drogues ou d’alcool devraient être observés pour déceler les signes d’abus (p. ex., comportement de recherche de drogues).

Des incertitudes notables subsistent quant à l’utilisation de Xcopri chez les patients gériatriques (il y avait seulement 48 patients âgés de 65 ans ou plus dans l’ensemble des études), les patients atteints d’une déficience hépatique grave et ceux atteints d’une insuffisance rénale en phase ultime, ou qui subissent une dialyse. Ces incertitudes ont été abordées dans la monographie de produit de Xcopri.

D’après les données non cliniques disponibles, la monographie de produit de Xcopri recommande que Xcopri ne soit pas utilisé par les femmes enceintes à moins que l’avantage attendu pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus. En outre, les mères qui allaitent devraient être informées du transfert potentiel du médicament par le lait et du risque pour le fœtus. Il faudrait prendre une décision concernant l’interruption de l’allaitement ou l’interruption de Xcopri, en tenant compte des avantages du médicament pour la mère et de tout événement indésirable potentiel de Xcopri concernant le nourrisson allaité. De plus, la monographie de produit de Xcopri contient des renseignements sur l’inscription de patientes enceintes prenant Xcopri dans le North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry.

Endo Ventures Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Xcopri. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable avec certaines révisions. Le promoteur surveillera plusieurs risques identifiés et potentiels, y compris le syndrome de DRESS, le raccourcissement de l’intervalle QT, la suicidalité et la toxicité pour la reproduction et l’embryon. De plus, le promoteur inclura, à titre d’activité de pharmacovigilance supplémentaire dans l’addenda canadien au PGR, l’étude suivante exigée par la Food and Drug Administration des États-Unis : « Une étude de cohorte rétrospective visant à évaluer l’incidence de malformations congénitales majeures chez les femmes atteintes d’épilepsie exposées au cénobamate pendant la grossesse ».

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Xcopri qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Xcopri a été accepté.

Dans l’ensemble, d’après les données dont dispose actuellement Santé Canada, l’avantage de Xcopri pour la population de patients visés l’emporte sur les risques associés à l’utilisation de ce produit. La monographie de produit de Xcopri comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Xcopri?

L’examen des composants de qualité, des composants non cliniques et des composants cliniques de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Xcopri était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. De plus, les examens étrangers effectués par l’Agence européenne des médicaments et la Food and Drug Administration des États‑Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant la PDN de Xcopri a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Xcopri

Étape importante de la présentation

Date

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-06-09

Examen préliminaire

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2022-07-29

Examen

Deux demandes ont été accordées pour interrompre l’examen (extensions pour répondre aux demandes de clarification)

20 jours au total

Évaluation biopharmaceutique terminée

2023-03-27

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2023-05-24

Évaluation de la qualité terminée

2023-06-02

Évaluation non clinique terminée

2023-06-05

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-06-07

Examen de l’étiquetage terminé

2023-06-07

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques

2023-06-12

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Xcopri?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Xcopri. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal qui se trouve dans Xcopri est le cénobamate. Les données non cliniques suggèrent que le cénobamate réduit le déclenchement neuronal répétitif en inhibant les courants sodiques dépendants du voltage. Il semble également agir comme modulateur allostérique positif des récepteurs d’acide gamma-aminobutyrique de type A (GABAA) à haute affinité en se liant à un site de liaison non-benzodiazépine. On ne connaît pas le mécanisme précis d’action par lequel le cénobamate exerce ses effets anticrises chez les patients présentant des crises d’épilepsie partielles.

Après administration orale, près de 90 % du cénobamate est absorbé. Le temps médian à partir duquel la concentration plasmatique maximale (Cmax) du cénobamate est observée, le (Tmax) est compris entre 0,75 et 4 heures. Le volume apparent de distribution est d’environ 40 à 50 L, et la liaison protéique plasmatique est de 60 %.

Le cénobamate est fortement métabolisé dans le foie, principalement par glucuronidation catalysée par l’enzyme UGT2B7 de l’uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) et dans une moindre mesure par l’UGT2B4. Les voies métaboliques mineures comprennent l’oxydation par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2E1, CYP2A6 et CYP2B6, et dans une moindre mesure par les enzymes CYP2C19 et CYP3A4/5.

Des études sur le cénobamate radiomarqué montrent que le cénobamate inchangé représente plus de 98 % de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) de la radioactivité totale dans le plasma. Une moyenne de 93 % de la dose radioactive totale a été récupérée dans l’urine et les fèces (environ 88 % et 5 %, respectivement).

D’autres études indiquent que, sur une gamme de doses allant de 100 à 400 mg/jour, la demi-vie finale apparente du cénobamate est de 50 à 60 heures et la clairance orale apparente est d’environ 0,45 à 0,66 L/heure. Les concentrations plasmatiques de cénobamate à l’état stable ont généralement été atteintes environ 14 jours après l’administration d’une dose quotidienne. L’âge, le sexe, la race/l’origine ethnique et le poids corporel n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au cénobamate.

Chez les personnes en santé, le cénobamate a induit un raccourcissement de l’intervalle QT dépendant de la dose, corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF). Par conséquent, Xcopri devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent d’autres médicaments qui peuvent potentiellement raccourcir l’intervalle QT, conduire à l’arythmie cardiaque, ou causer d’autres événements cardiaques indésirables similaires. De plus, l’utilisation de Xcopri est contre-indiquée chez les patients atteints du syndrome de QT court ou ayant des antécédents familiaux du syndrome et chez les patients ayant la présence ou l’histoire d’un intervalle QT court.

Les données provenant d’études cliniques sur l’interaction médicamenteuse et d’analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que le cénobamate peut interagir avec plusieurs autres médicaments antiépileptiques (p. ex., la lamotrigine, la phénytoïne, le phénobarbital, le clobazam). De plus, le cénobamate peut affecter les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (p. ex., le bupropion), des substrats du CYP3A (p. ex., le midazolam) ou des substrats du CYP2C19 (p. ex., l’oméprazole). Les doses de ces médicaments peuvent devoir être ajustées en conséquence. Le cénobamate peut également affecter les concentrations plasmatiques de contraceptifs hormonaux oraux. Par conséquent, au moins une autre méthode contraceptive non hormonale fiable est recommandée pendant le traitement avec Xcopri et pendant au moins 21 jours après l’arrêt du traitement. Les effets potentiels du cénobamate sur l’exposition à des médicaments concomitamment utilisés, ainsi que les recommandations appropriées, sont énumérés dans la section « Interactions entre les médicaments » de la monographie de produit de Xcopri.

D’après les études pharmacocinétiques du cénobamate chez les patients atteints de déficience hépatique légère ou modérée et les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, il faudrait envisager des réductions de dose pour ces populations et la dose maximale recommandée de Xcopri est de 200 mg une fois par jour. La pharmacocinétique du cénobamate chez les patients atteints d’une déficience hépatique grave, les patients atteints d’une insuffisance rénale en phase ultime ou ceux qui subissent une dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’utilisation de Xcopri dans ces populations devrait être évitée.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologie clinique soumises appuient l’utilisation de Xcopri pour l’indication spécifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xcopri approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Xcopri comme traitement d’appoint dans la gestion des crises partielles chez les adultes atteints d’épilepsie est appuyée par des données provenant de deux études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (C017 et C013).

Les études comprenaient des patients qui avaient des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire et qui n’étaient pas adéquatement contrôlés avec un ou trois médicaments antiépileptiques concomitants. L’âge médian des patients était de 38 ans (plage : 19 à 70 ans) dans l’étude C017 et de 36 ans (plage : 18 à 61 ans) dans l’étude C013. Environ 50 % des patients étaient des femmes. Les patients avaient une durée moyenne d’épilepsie d’environ 24 ans et une fréquence médiane de crise de référence de 8,5 crises par 28 jours (évaluée au cours d’une période de référence de 8 semaines). Après la période de référence, les patients répartis aléatoirement ont commencé une période de traitement à double insu comprenant une phase de titrage de 6 semaines et une phase de maintien qui a duré 12 semaines dans l’étude C017 et 6 semaines dans l’étude C013. Dans l’étude C017, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir Xcopri à une dose de maintien cible de 100 mg/jour, 200 mg/jour, ou 400 mg/jour ou un placebo. Dans l’étude C013, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir Xcopri à une dose de maintien cible de 200 mg/jour ou un placebo. Au total, il y avait 441 patients dans le groupe traité avec Xcopri et 214 patients dans le groupe traité avec un placebo. Tous les patients ont continué à recevoir leurs médicaments antiépileptiques de base.

Dans les deux études, le paramètre d’efficacité primaire était le pourcentage de variation par rapport à la fréquence de crises de référence par 28 jours pendant la période de traitement à double insu (18 semaines et 12 semaines de durée dans les études C017 et C013, respectivement). Le paramètre secondaire clé était le taux de réponse, défini comme la proportion de patients ayant au moins 50 % de réduction de la fréquence de crises au cours de la période de traitement à double insu.

Dans l’étude C017, chez les patients traités avec Xcopri à la dose de maintien cible recommandée de 200 mg/jour, le pourcentage médian de réduction par rapport à la fréquence de crises de référence par 28 jours à la fin de la période de double insu était de 55 %, par rapport à 24 % chez les patients ayant reçu un placebo. La différence de traitement était statistiquement significative (p<0,001). Cette constatation était soutenue par les résultats du paramètre secondaire clé. Le taux de réponse obtenu avec 200 mg/jour de Xcopri était de 57,8 % par rapport à 21,7 % dans le groupe traité par placebo (p<0,001). Les résultats obtenus dans le groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri se traduisent par des valeurs de soustraction de placebo de 31 % pour le paramètre d’efficacité primaire et de 36,1 % pour le paramètre d’efficacité secondaire clé.

Les résultats d’efficacité rapportés pour les paramètres primaires et par les paramètres secondaires clés du groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri de l’étude C013 appuient les résultats d’efficacité de l’étude C017. La réduction médiane en pourcentage par rapport à la fréquence de crises de référence par 28 jours à la fin de la période de double insu était de 55,6 % dans le groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri par rapport à 21,5 % dans le groupe traité par placebo (p<0,0001). Le taux de réponse pour le groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri était de 50,4 %, par rapport à 22,2 % pour le groupe traité par placebo (p<0,0001). Par conséquent, les valeurs de soustractions de placebo étaient respectivement de 34,1 % et de 28,2 % pour les paramètres d’efficacité primaires et les paramètres secondaires clés.

Au cours de la phase d’entretien de 12 semaines de l’étude C017, 12,1 % de tous les patients des trois groupes traités par Xcopri ont réussi à ne pas avoir de crise, en fonction de la dose (c.-à-d. 3,9 %, 11,2 % et 21,1 % des patients des groupes recevant 100 mg/jour, 200 mg/jour g et 400 mg/jour, respectivement) par rapport à 1,0 % des patients traités par placebo). Dans l’étude C013, 28,3 % des patients traités par Xcopri ont réussi à ne pas avoir de crise au cours de la phase d’entretien de 6 semaines, par rapport à 8,8 % dans le groupe traité par placebo. Sur la base de l’ensemble des données, ce niveau d’efficacité de Xcopri, en tant que traitement d’appoint chez les patients adultes présentant des crises d’épilepsie partielles, est acceptable et est généralement conforme à l’efficacité documentée de plusieurs autres médicaments antiépileptiques actuellement commercialisés.

Les résultats de l’efficacité rapportés pour la dose d’entretien quotidienne de 100 mg de Xcopri étaient statistiquement et marginalement significatifs par rapport au placebo. Cette dose peut être suffisamment efficace pour un segment de la population de patients visés. Cependant, 200 mg de Xcopri est la dose quotidienne recommandée de maintenance. La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg, qui est réservée aux patients qui ne répondent pas à des doses plus faibles et qui peuvent tolérer la dose de 400 mg. Dans les études contrôlés, la dose quotidienne de 400 mg de Xcopri a été associée à une fréquence plus élevée d’événements indésirables graves et d’interruption du traitement en raison d’événements indésirables.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Xcopri a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Xcopri (comprimés de cénobamate) est indiqué comme traitement d’appoint pour la gestion des crises partielles chez les adultes atteints d’épilepsie qui ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par le traitement conventionnel.

Après des révisions mineures, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Xcopri (comprimés de cénobamate) est indiqué comme traitement d’appoint pour la prise en charge des crises d’épilepsie partielles chez les adultes épileptiques dont les crises ne sont pas contrôlées de manière satisfaisante par les traitements classiques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xcopri approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Xcopri chez les patients qui subissent des crises partielles a été évalué principalement dans deux études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, C017 et C013 (décrites dans la section Efficacité clinique). Au cours des périodes de double insu de ces études, pour toutes les trois doses de Xcopri (100, 200 et 400 mg/jour), on a observé une augmentation de la fréquence globale des événements indésirables liés à la dose, et apparus en cours de traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés apparus en cours de traitement étaient les troubles du système gastro-intestinal et les troubles du système nerveux, suivis de troubles oculaires et psychiatriques. Certains des événements indésirables les plus fréquemment signalés comprenaient la somnolence, les étourdissements, la fatigue, la diplopie et le trouble de l’équilibre. La dose de 400 mg/jour de Xcopri a été associée à une fréquence plus élevée de plusieurs événements indésirables apparus en cours de traitement (p. ex., perturbation de la démarche, ataxie) par rapport à des doses plus faibles. Parmi les événements indésirables survenus avec la fréquence la plus élevée dans le groupe de traitement recevant 400 mg/jour de Xcopri figurent également la constipation, la vision trouble, le trouble de l’équilibre, l’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase. L’augmentation observée de la fréquence des événements indésirables liée à la dose suggère une probabilité plus élevée d’une relation de cause à effet entre Xcopri et les événements indésirables.

Vingt-cinq événements indésirables graves ont été signalés dans les groupes Xcopri des périodes en double insu des études C013 et C017, y compris la somnolence, les étourdissements, l’ataxie et le nystagmus. De plus, un cas d’état de mal épileptique et un cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés dans le groupe recevant 200 mg/jour de Xcopri.

Les taux d’abandon attribuables à des événements indésirables étaient d’environ 11 %, 9 % et 21 % dans les groupes recevant 100, 200 et 400 mg/jour de Xcopri respectivement (comparativement à 4 % dans le groupe traité par placebo). Parmi les événements indésirables qui ont conduit à l’abandon, on peut citer la somnolence, les étourdissements, la diplopie, le nystagmus et le vertige.

L’innocuité à long terme de Xcopri a été évaluée chez 1 844 patients dans trois études ouvertes, y compris les extensions des études C013 et C017, et l’étude à long terme C021. Les patients ont été traités avec 100, 200 ou 400 mg/jour de Xcopri pendant une période pouvant aller jusqu’à 36 mois. Certains des événements indésirables les plus fréquemment signalés dans les études d’extension ouvertes étaient les étourdissements, la somnolence, le nystagmus, le trouble de l’équilibre et l’ataxie. Dans l’ensemble, le traitement à long terme avec Xcopri ne semble pas donner lieu à l’apparition de nouveaux événements indésirables ou à une incidence nettement plus élevée d’événements indésirables observés antérieurement. Dans l’étude C021, les événements indésirables graves comprenaient l’appendicite (7 cas ou 0,5 %), l’hyponatrémie (6 cas ou 0,4 %), les étourdissements (5 cas ou 0,4 %), les crises/crises groupées (32 cas ou 2,4 %), l’état de mal épileptique (7 cas ou 0,5 %) et l’idéation/tentative de suicide (10 cas) ou 0,8 %). Les événements indésirables les plus fréquemment signalés qui ont mené à l’abandon de l’étude dans les trois études ouvertes comprenaient des troubles du système nerveux (ataxie [0,4 %], étourdissements [1,2 %], maux de tête [0,4 %], somnolence [0,5 %]), troubles psychiatriques (agressivité [0,2 %], anxiété [0,3 %], irritabilité [0,3 %]) et éruption cutanée (0,5 %). Le profil d’innocuité de Xcopri pendant les études à long terme semble être semblable à celui observé dans les deux études contrôlées.

Dans le cadre d’études cliniques de Xcopri, trois cas de syndrome de DRESS ont été signalés, dont un cas ayant un résultat fatal chez un bénévole en santé qui a participé à une étude d’innocuité de phase I. On soupçonne fortement que l’apparition du syndrome de DRESS était liée à la dose initiale élevée et/ou au titrage rapide de Xcopri. Bien qu’une relation de cause à effet ne puisse être prouvée de façon définitive, l’apparition du syndrome de DRESS a justifié l’inclusion d’un encadré « Mise en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Xcopri afin d’informer les prescripteurs qu’ils adhèrent étroitement au schéma de faible dose initiale et de titrage lent recommandé et qu’ils ne dépassent pas la dose quotidienne maximale recommandée.

Un raccourcissement dose-dépendant de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) selon la formule de Fridericia (QTcF), pouvant aller jusqu'à 75 ms, a été observé avec Xcopri dans une étude sur l'intervalle QT contrôlée par placebo chez des sujets sains. De plus, un pourcentage plus élevé de sujets traités par Xcopri ont présenté un raccourcissement de l’intervalle QT supérieur à 20 ms par rapport à ceux traités par placebo. Aucune réduction de l’intervalle QTc en dessous de 300 ms n’a été observée dans cette étude. Sur la base de ces résultats, l’utilisation de Xcopri est contre-indiquée chez les patients atteints du syndrome de QT court ou ayant des antécédents familiaux du syndrome, ainsi que chez les patients ayant une présence ou des antécédents d’intervalle QT court.

Neuf cas graves d’appendicite ont été signalés dans les études cliniques de Xcopri, ce qui représente un taux nettement plus élevé que le taux de base attendu d’appendicite dans la population générale (2,9 pour 1 000 par rapport à 1,1 pour 1 000 années-patients d’exposition). Toutefois, comme il est indiqué dans la monographie de produit de Xcopri, l’importance de cette constatation est actuellement inconnue.

Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Xcopri approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Un encadré « Mise en garde et précautions importantes » met en évidence le risque de syndrome de DRESS, qui peut être potentiellement mortel ou mortel.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xcopri approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Dans des études non cliniques, on a démontré que le cénobamate, l’ingrédient médicinal de Xcopri, réduisait le déclenchement neuronal répétitif en inhibant les courants sodiques dépendants du voltage. Le cénobamate est aussi un modulateur allostérique positif des canaux ioniques de type A (GABAA) de l’acide gamma-aminobutyrique. Toutefois, on ne connaît pas le mécanisme précis par lequel le cénobamate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients ayant des crises partielles.

Le cénobamate est très soluble dans l’eau. Les études non cliniques ont démontré une biodisponibilité orale élevée et une faible clairance du cénobamate chez les souris, les rats et les singes. Chez les rats et les singes, l’exposition systémique au cénobamate a généralement augmenté de façon proportionnelle à la dose. Il y avait une accumulation minimale de cénobamate après plusieurs doses.

Chez toutes les espèces examinées (souris, rat, lapin, chien, singe, humain), le cénobamate était fortement métabolisé. La N-glucuronidation représentait la principale voie de clairance du cénobamate chez les singes et les humains. La glucuronidation du cénobamate a été principalement catalysée par l’uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) 2B7. De plus, les enzymes cytochrome P450 (CYP) 2E1 (CYP2E1), CYP2A6 et CYP2B6 se sont avérés être des contributeurs majeurs à l’oxydation du cénobamate par le CYP chez les humains.

Des études de toxicité à dose unique et répétée du cénobamate ont été menées chez des souris, des rats et des singes.

Dans les études de toxicité à dose unique, une administration orale unique de cénobamate a induit des effets neurologiques dépendants de la dose, y compris des changements dans l’activité et la démarche chez les animaux, et a été mortelle à des doses supérieures à 150 mg/kg.

Les doses maximales dans les études de toxicité à doses répétées du cénobamate étaient limitées par des effets nocifs sur le système nerveux central (y compris l’hypoactivité, la démarche non coordonnée, l’hypothermie et les tremblements). Dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez des souris, on a observé une mortalité et des signes cliniques neurologiques à des doses orales supérieures ou égales à 60 mg/kg/jour de cénobamate. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 30 mg/kg/jour, ce qui correspondait à 1,5 fois et 2,5 fois la concentration plasmatique maximale chez l’homme aux doses cliniques prévues de 200 mg/jour et 400 mg/jour, respectivement. Dans une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines chez des rats, on a constaté que la DSENO correspondait à 0,2 à 0,7 fois l’exposition humaine associée aux doses cliniques de 200 mg/jour et 400 mg/jour. Dans une étude de toxicité à doses répétées de 52 semaines chez les singes, la DSENO correspondait à 0,8 à 2,6 fois l’exposition humaine associée aux doses cliniques prévues de 200 mg/jour et 400 mg/jour.

Le cénobamate n’était pas génotoxique. Dans les études de cancérogénicité, le cénobamate n’a pas augmenté l’incidence des lésions néoplasiques. Toutefois, l’exposition au plasma à la dose la plus élevée testée chez les rats était inférieure à celle des humains à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 400 mg/jour.

L’administration orale de cénobamate à des rats mâles et femelles avant et pendant toute la période d’accouplement et continuant chez les femelles jusqu’au 6e jour de gestation, à des doses qui ont entraîné une exposition systémique sous l’exposition humaine à la DHMR de 400 mg/jour, n’a pas produit d’effets néfastes sur la fertilité, la performance reproductrice générale ou le développement embryonnaire précoce. Le cénobamate ne présentait pas de potentiel tératogène jusqu’à la dose de 50 mg/kg/jour lorsqu’il était administré à des rats femelles pendant la gestation.

L’administration orale de cénobamate à des rats femelles pendant la grossesse et la lactation a entraîné une déficience neurocomportementale (déficit d’apprentissage et de mémoire et augmentation de la réponse au stimulus auditif) chez la progéniture à toutes les doses utilisées. Le cénobamate était présent dans le liquide amniotique, le sang fœtal et le lait des rats en lactation.

La monographie de produit de Xcopri présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Xcopri, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xcopri approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d’ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Xcopri montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données soumises, la durée de conservation proposée de 60 mois pour les comprimés de 12,5 mg et de 25 mg et de 48 mois pour les comprimés de 50 mg, 100 mg, 150 mg, et 200 mg est jugée acceptable, lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. L’excipient de lactose monohydraté est d’origine animale. Il est dérivé du lait obtenu d’animaux sains dans les mêmes conditions que le lait recueilli pour la consommation humaine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne présente aucun risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible. Les autres excipients utilisés dans la formulation de Xcopri ne sont ni d’origine humaine ni animale.