Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Livmarli

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Livmarli est accessible ci‑dessous.

Activité récente relative à Livmarli

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Livmarli, un produit dont l’ingrédient médicinal est le maralixibat (sous forme de chlorure de maralixibat). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-10-27

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02539888 – 9,5 mg/ml maralixibat, solution, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02539888)

Sans objet

Date de la première vente :

2023‑08‑11

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 271030

2022‑12‑28

Délivrance d’un AC

2023‑07‑21

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Livmarli

SMD émis le : 2023-10-27

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Livmarli.

Maralixibat (sous forme de chlorure de maralixibat)

Identification numérique de drogue (DIN) DIN 02539888 – 9,5 mg/ml maralixibat, solution, administration orale

Mirum Pharmaceuticals, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 271030

Type de présentation Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active) – Évaluation prioritaire

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : A05 Traitement de la bile et du foie

Date de présentation : 2022‑12‑28

Date d’autorisation : 2023‑07‑21

Le 21 juillet 2023, Santé Canada a émis à l’intention de Mirum Pharmaceuticals, Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Livmarli.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Livmarli est considéré comme étant favorable pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.

1 Sur quoi l’autorisation porte‑t‑elle?

Livmarli, un inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires, a été autorisé pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.

Santé Canada a autorisé une indication pour l’usage pédiatrique. Chez les patients âgés de 12 mois à 18 ans, l’innocuité et l’efficacité de Livmarli ont été établies sur la base des données examinées par Santé Canada. Chez les patients âgés de moins de 12 mois, l’innocuité et l’efficacité de Livmarli n’ont pas été établies.

Les études cliniques portant sur Livmarli n’incluaient pas de patients âgés de 65 ans ou plus. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée, par conséquent, l’innocuité et l’efficacité dans cette population de patients n’ont pas été établies.

Livmarli (sous forme de 9,5 mg/ml maralixibat, équivalent à 10 mg de chlorure de maralixibat) se présente sous forme d’une solution orale. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient l'EDTA de disodium, l’arôme de raisin, le propylèneglycol, l’eau purifiée, et le sucralose.

L’utilisation de Livmarli est contre‑indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris à tout ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Livmarli est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Livmarli a‑t‑il été autorisé?

Santé Canada estime que Livmarli a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.

Le syndrome d’Alagille est un trouble multisystémique rare, génétique et complexe, caractérisé par l’apparition de cholestase due à la rareté des canaux biliaires intrahépatiques, qui se présente habituellement sous forme de jaunisse au cours de la période néonatale. Les caractéristiques extra‑hépatiques associées au syndrome d’Alagille peuvent comprendre des anomalies cardiaques congénitales, des anomalies cornéennes, des traits faciaux caractéristiques et des vertèbres en papillon. On estime que le taux d’incidence signalé du syndrome d’Alagille se situe entre un cas sur 70 000 naissances vivantes et un cas sur 100 000 naissances vivantes.

Même si les progrès du dépistage génétique ont augmenté le taux de détection de cette maladie, il est probable qu’elle demeure sous‑diagnostiquée en raison d’une pénétrance phénotypique variable. Le dysfonctionnement hépatique est habituellement la première caractéristique de la maladie, caractérisée par l’apparition d’une grave cholestase intrahépatique chronique qui se développe dans les premiers mois de la vie. Les niveaux élevés d’acides biliaires sériques et de bilirubine causant la jaunisse sont des caractéristiques du syndrome d’Alagille et sont révélateurs d’un dysfonctionnement du flux biliaire. Environ 25 % des patients survivent à l’âge adulte avec leur foie d’origine. Les manifestations cliniquement importantes de la cholestase dans les cas de syndrome d’Alagille comprennent un prurit débilitant et intraitable, des xanthomes, des troubles du sommeil, de la fatigue chronique et un retard de croissance. Le prurit cholestatique associé au syndrome d’Alagille est souvent grave et très perturbateur pour la vie des patients et de leurs familles. La présence d’un prurit réfractaire peut être une indication pour la greffe de foie, même en l’absence d’insuffisance hépatique.

Même si l’acide ursodésoxycholique est autorisé au Canada pour traiter les maladies hépatiques cholestatiques, son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques. Étant donné que le syndrome d’Alagille se produit surtout chez les patients pédiatriques, au moment de l’autorisation de Livmarli, il n’y a pas au Canada de traitements médicaux spécifiquement autorisés pour le traitement du prurit cholestatique associé au syndrome d’Alagille. D’autres traitements, comme la cholestyramine et la rifampine, ont également été utilisés de façon non indiquée pour gérer le prurit dans les cas de syndrome d’Alagille, avec un succès variable. L’antagoniste des opioïdes, la naltrexone, a parfois été utilisé de façon non indiquée pour contrôler le prurit.

Le maralixibat, l’ingrédient médicinal de Livmarli, est un inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires (TIAB). Il diminue la réabsorption des acides biliaires de l’iléon terminal. Le prurit est un symptôme fréquent chez les patients atteints du syndrome d’Alagille et l’élévation des acides biliaires sériques a été fortement liée au prurit cholestatique. Le maralixibat améliore le prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille, probablement en diminuant le niveau des acides biliaires sériques.

On a évalué l’efficacité clinique de Livmarli chez 31 patients pédiatriques âgés de 12 mois et plus atteints du syndrome d’Alagille au cours de l’étude clinique pivot 304 (étude ICONIC). Cette étude comportait trois phases : une première phase d’étude ouverte de 18 semaines, une phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire à double insu et contrôlée par placebo, et une phase ouverte de 26 semaines au cours de laquelle tous les patients ont été traités au moyen de Livmarli (jusqu’à la 48e semaine de l’étude). Par la suite, tous les patients se sont vu offrir une participation continue à l’étude au cours d’une phase de prolongation ouverte du traitement à long terme. La dose générale d’entretien de Livmarli utilisée dans cette étude était de 400 µg/kg une fois par jour de maralixibat sous forme de chlorure de maralixibat, soit l’équivalent de 380 µg/kg d’une base de maralixibat une fois par jour.

L’analyse de l’efficacité primaire préspécifiée de cette étude a été le changement du niveau des acides biliaires sériques au cours de la phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire (de la 18e à la 22e semaine) chez les patients considérés comme ayant obtenu une réponse. Les répondants ont été définis comme des patients qui ont atteint une réduction de 50 % ou plus du niveau des acides biliaires sériques à la 12e semaine ou à la 18e semaine (pendant la phase initiale de l’étude ouverte). Sur les 29 patients qui sont entrés dans la phase de sevrage à répartition aléatoire de l’étude, 15 patients ont été considérés comme étant des répondants, dont cinq patients ont ensuite été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen de Livmarli et 10 patients ont ensuite été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement à l’aide d’un placebo. De la 18e à la 22e semaine, la différence moyenne dans les niveaux des acides biliaires sériques a été une diminution de 117,28 mol/l (p = 0,046) pour cette analyse, ce qui est favorable à Livmarli par rapport au placebo. À titre de référence, au niveau de référence, le niveau moyen des acides biliaires sériques dans la population globale de l’étude (31 patients) était de 283,4 μmol/l. La population de l’intention de traiter (IT) est composée de l’ensemble des 29 patients qui sont entrés dans la phase de sevrage à répartition aléatoire de l’étude (13 patients répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen de Livmarli et 16 patients répartis aléatoirement pour recevoir un traitement à l’aide d’un placebo). On a observé une différence de 113,95 μmol/l (p nominal = 0,025) des niveaux moyens d’acides biliaires sériques entre les deux groupes, en faveur des patients traités au moyen de Livmarli comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo.

Le promoteur a mis au point les outils Itch Reported Outcome‑Observer (ItchRO[Obs]) et Itch Reported Outcome‑Patient (ItchRO[Pt]) spécifiquement destinés à l’élaboration clinique de Livmarli. Ces outils ont été conçus pour évaluer les démangeaisons chez les patients atteints du syndrome d’Alagille et d’autres maladies hépatiques cholestatiques pédiatriques. Le promoteur a validé ces outils, avec une réponse cliniquement pertinente jugée équivalente à une réduction d’au moins 1,0 point sur l’échelle de quatre points. À la fin de la phase initiale de l’étude ouverte de 18 semaines, on a observé une réduction de 1,70 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 2,05, -1,36; p nominal < 0,0001) par rapport au niveau de référence dans le score de sévérité matinal moyen hebdomadaire ItchRO(Obs) dans la population de l’IT ayant reçu le traitement au moyen de Livmarli. Cela signifie une réduction d’environ 60 % à la 18e semaine et est considéré comme étant une amélioration cliniquement pertinente du prurit. Au cours de la 22e semaine (après la phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire de l’étude), on a observé une différence de -1,48 (p nominal < 0,0001) entre les deux groupes, en faveur de Livmarli par rapport au placebo. Au cours de la 48e semaine (au cours de la deuxième phase ouverte, au cours de laquelle tous les patients ont été traités au moyen de Livmarli), on a observé une réduction de 1,62 (p nominal < 0,0001) par rapport au niveau de référence dans le score de sévérité matinal moyen hebdomadaire ItchRO(Obs).

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans toutes les phases de l’étude 304 étaient les troubles gastro‑intestinaux. Au cours de la première phase d’étude ouverte de 18 semaines, 67,7 % des participants ont signalé des événements indésirables gastro‑intestinaux, la diarrhée (41,9 %) étant la plus fréquente, suivie des douleurs abdominales (38,7 %) et des vomissements (35,5 %). Toutefois, pendant la phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire qui a suivi, on a signalé les troubles gastro‑intestinaux moins fréquemment dans le groupe traité au moyen de Livmarli (15,4 %), comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo (18,8 %). Un seul participant traité au moyen de Livmarli (7,7 %) a signalé des douleurs abdominales, de la diarrhée et des vomissements dans la phase de sevrage à répartition aléatoire, ainsi que par un seul participant qui a reçu le placebo (6,3 %). Après la phase de sevrage à répartition aléatoire (c’est‑à‑dire après la 22e semaine), tous les participants à l’étude ont reçu Livmarli. Au cours de cette phase de l’étude, la proportion globale de participants ayant des événements indésirables gastro‑intestinaux (69,0 %) était semblable à l’incidence signalée d’événements indésirables gastro‑intestinaux dans la phase initiale de l’étude ouverte de 18 semaines (67,7 %).

Au cours de la phase ouverte de prolongation à long terme (après la 22e semaine), les événements indésirables gastro‑intestinaux ont été signalés plus fréquemment chez les 15 patients qui ont reçu des doses de Livmarli dépassant 400 µg/kg une fois par jour (80,0 %) que chez les 14 patients qui ont reçu des doses ne dépassant pas de 400 µg/kg une fois par jour (57,1 %). Même si cette différence observée semble significative, la durée du traitement pour les patients recevant des doses supérieures à 400 μg/kg était plus longue que pour ceux recevant des doses ne dépassant pas 400 μg/kg. Il ne semble pas y avoir de prédisposition à l’augmentation de l’apparition d’un événement indésirable d’entrée de ligne individuelle (comme la douleur abdominale, la diarrhée et les vomissements) au cours de cette période d’étude. Dans l’ensemble, la majorité des événements indésirables de diarrhée ont été signalés comme étant d’intensité légère à modérée. Seulement trois participants à l’étude ont déclaré avoir subi des événements indésirables graves (EIG) liés à la diarrhée, dont l’un a été évalué comme étant lié au médicament à l’étude par le promoteur.

Au cours de la phase de sevrage à répartition aléatoire de l’étude 304, on n’a observé aucun déséquilibre dans les EIG entre les patients qui ont reçu Livmarli et ceux qui ont reçu le placebo. Tout au long de l’étude, aucun des EIG observés n’a été considéré comme étant lié au traitement, et aucun décès n’a été signalé. On a signalé des événements indésirables gastro‑intestinaux graves chez 9,3 % de l’ensemble des patients, dont 5,8 % étaient dus à la diarrhée, à la douleur abdominale ou aux vomissements, tandis que 3,5 % étaient liés à des saignements gastro‑intestinaux. Des événements indésirables ont entraîné l’interruption permanente du traitement chez six patients, avec une augmentation des niveaux de bilirubine ou d’alanine transaminase (ALT) comme cause de l’interruption permanente chez trois de ces patients. Cependant, on ne sait pas si les augmentations observées des biomarqueurs hépatiques (bilirubine et ALT) ont été causées par Livmarli. Au niveau de référence, tous les patients présentaient des niveaux élevés de biomarqueurs hépatiques dus à une maladie hépatique sous‑jacente et aucun participant à l’étude n’a été signalé avoir eu des EIG associés à des niveaux élevés de transaminases sériques.

Dans l’ensemble, les événements indésirables associés à Livmarli étaient des événements gastro‑intestinaux, en particulier la diarrhée et la douleur abdominale, et étaient habituellement de gravité légère à modérée et limités.

Mirum Pharmaceuticals, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Livmarli. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Au moment de la délivrance de l’Avis de conformité, aucun problème associé au plan de gestion des risques ne faisait obstacle à l’autorisation de Livmarli.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Livmarli qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Livmarli a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Livmarli présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Livmarli comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Livmarli?

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Livmarli a fait l’objet d’un processus d’examen accéléré en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues. Le promoteur a présenté des preuves substantielles de l’efficacité clinique pour démontrer que Livmarli offre un traitement efficace d’une maladie grave, mettant la vie en danger, ou sévèrement débilitante pour laquelle aucun médicament n’est actuellement mis sur le marché au Canada.

L’examen des éléments de la qualité, non cliniques, et cliniques de la PDN pour Livmarli était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont été utilisés comme références additionnelles pour les éléments de la qualité, non clinique, et de la pharmacologie clinique, conformément à la méthode 3, et les examens d’innocuité et d’efficacité pour la PDN de Livmarli ont été effectués conformément à la méthode 4 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Livmarli a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Livmarli

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2022‑09‑12

Demande de traitement prioritaire déposée

2022‑11‑23

Demande de traitement prioritaire approuvée

2022‑12‑19

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022‑12‑28

Examen préliminaire

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2023‑01‑23

Examen

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2023‑06‑22

Évaluation non clinique terminée

2023‑06‑30

Évaluation de la qualité terminée

2023‑07‑12

Évaluation clinique/médicale terminée

2023‑07‑20

Examen de l’étiquetage terminé

2023‑07‑20

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques

2023‑07‑21

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra‑t‑il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Livmarli?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Livmarli est accessible ci‑dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Livmarli?, l’examen de l’élément de la pharmacologie clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Livmarli a été effectué selon la méthode 3 et l’examen de l’élément clinique de la PDN de Livmarli a été effectué selon la méthode décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le maralixibat, l’ingrédient médicinal de Livmarli, est un inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires (TIAB). Il diminue la réabsorption des acides biliaires de l’iléon terminal. En raison de son grand poids moléculaire (710 Da) avec la présence d’un atome d’azote quaternaire chargé positivement et l’emplacement de sa cible pharmacologique (le lumen du tractus gastro-intestinal), les taux plasmatiques ne sont pas nécessaires ou pertinents pour l’efficacité du maralixibat.

Le prurit est un symptôme fréquent chez les patients atteints du syndrome d’Alagille et l’élévation des acides biliaires sériques a été fortement liée au prurit cholestatique. Le maralixibat améliore le prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille, probablement en diminuant le niveau des acides biliaires sériques.

Les paramètres pharmacocinétiques ne peuvent être évalués de façon fiable à la dose recommandée en raison de la faible absorption systémique du maralixibat. Les concentrations de maralixibat étaient inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/ml) dans la majorité des échantillons plasmatiques de patients pédiatriques atteints du syndrome d’Alagille. Dans l’étude pivot ICONIC (essai 304, décrit dans la section Efficacité clinique), la concentration la plus élevée de maralixibat décelée chez les patients pédiatriques atteints du syndrome d’Alagille était de 5,93 ng/ml après le traitement avec une dose quotidienne de maralixibat de 380 μg/kg. Lorsque des doses orales uniques allant de 1 mg à 500 mg ont été administrées à des adultes en santé, les concentrations plasmatiques de maralixibat étaient inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/ml) à des doses inférieures à 20 mg et les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas pu être estimés de façon fiable.

Lorsqu’on les détecte, on observe les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) en moyenne 0,75 h après l’administration de la dose. L’exposition, mesurée par la surface sous la courbe concentration en fonction du temps, du temps de dosage (temps 0) à la dernière concentration mesurable (SSClast) et la concentration plasmatique maximale (Cmax), a augmenté de façon dépendante de la dose après une administration orale unique de maralixibat à des doses de 30 mg, 45 mg et 100 mg (sous forme liquide) dans des conditions de jeûne. On n’a observé aucune accumulation de maralixibat après l’administration orale répétée de maralixibat chez des adultes en santé à des doses allant jusqu’à 100 mg une fois par jour.

Le maralixibat a démontré une forte liaison (91 %) in vitro avec les protéines plasmatiques humaines et il était indépendant de la concentration selon un intervalle allant de 0,025 à 25 µg/ml.

On n’a détecté aucun métabolite du maralixibat dans le plasma. Trois métabolites mineurs, représentant au total moins de 3 % de la radioactivité fécale associée au maralixibat, ont été identifiés après l’administration orale de [14C]‑maralixibat.

Après l’administration d’une dose orale unique de 30 mg de maralixibat à des adultes en santé, la demi‑vie moyenne (t1/2) était de 1,6 heure. L’excrétion fécale s’est révélée être la principale voie d’élimination. Après une dose orale unique de 5 mg de [14C]‑maralixibat, 73 % de la dose a été excrétée dans les selles, et 0,066 % dans l’urine. Une proportion de 94 % de l’excrétion fécale était constituée de maralixibat sous forme inchangée.

Les propriétés pharmacocinétiques du maralixibat n’ont pas été étudiées de façon systématique chez les patients présentant une hépatopathie ou une cirrhose décompensées. Dans les essais cliniques, les patients atteints du syndrome d’Alagille ont régulièrement des valeurs anormales de laboratoire pour le foie, y compris des niveaux élevés de bilirubine totale. Étant donné que le maralixibat agit localement dans l’iléon et qu’il a une faible absorption systémique, on ne s’attend pas à ce que le changement d’exposition systémique au maralixibat dû à une insuffisance hépatique soit cliniquement important. Néanmoins, une surveillance supplémentaire des événements indésirables chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est incluse dans l’étiquetage.

On n’a pas étudié la pharmacocinétique du maralixibat chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris ceux qui ont une insuffisance rénale au stade ultime (IRSU) ou ceux qui effectuent une hémodialyse. Compte tenu de l’absorption systémique limitée et de l’excrétion rénale négligeable du maralixibat au cours d’une étude de bilan de masse, on ne s’attend pas à ce que l’insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur l’exposition systémique au maralixibat. Par conséquent, l’ajustement de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’est pas nécessaire.

Les études in vitro indiquent que le maralixibat est un inhibiteur des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) 2B1. Les interactions médicamenteuses dans le tractus gastro‑intestinal sont plausibles et, par conséquent, on ne peut exclure une diminution de l’absorption orale des substrats d’OATP 2B1 en raison de l’inhibition des OATP 2B1 dans le tractus gastro‑intestinal. Dans les études cliniques, la coadministration de 4,75 mg de maralixibat (une fois par jour le matin) avec des doses quotidiennes de simvastatine ou de lovastatine le soir (les deux substrats des OATP 2B1) n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de ces statines et de leurs métabolites. La coadministration de 4,75 mg de maralixibat n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’atorvastatine (également un substrat des OATP 2B1). Cependant, on n’a pas évalué l’effet du maralixibat sur la pharmacocinétique des substrats d’OATP 2B1 à des doses plus élevées au cours d’une étude clinique. La monographie de produit de Livmarli aborde le risque théorique d’interaction du maralixibat avec les substrats d’OATP 2B1.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Livmarli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Livmarli a été évaluée chez les patients âgés de 12 mois et plus atteints du syndrome d’Alagille au cours de l’étude clinique pivot 304 (étude ICONIC; LUM001‑304). Cette étude comportait trois phases : une première phase d’étude ouverte de 18 semaines, une phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire à double insu et contrôlée par placebo, et une phase ouverte de 26 semaines au cours de laquelle tous les patients ont été traités au moyen de Livmarli (jusqu’à la 48e semaine de l’étude). Par la suite, tous les patients se sont vu offrir une participation continue à l’étude au cours d’une phase de prolongation ouverte du traitement à long terme. La dose générale d’entretien du maralixibat utilisée était de 400 µg/kg une fois par jour de maralixibat sous forme de chlorure de maralixibat, soit l’équivalent de 380 µg/kg d’une base de maralixibat une fois par jour.

Trente et un patients pédiatriques atteints du syndrome d’Alagille ont été inscrits à cette étude. Tous les patients étaient âgés de 12 mois et plus et présentaient une cholestase et un prurit, 90,3 % des patients recevaient au moins un médicament de référence à une dose stable pour traiter le prurit au moment d’entrer dans l’étude. Les patients ont reçu un traitement ouvert au moyen de 380 µg/kg de Livmarli une fois par jour pendant 13 semaines après une période initiale d’augmentation de la dose de cinq semaines. Deux patients ont arrêté le traitement à l’étude au cours des 18 premières semaines de traitement ouvert. Vingt‑neuf patients sont entrés dans la phase de sevrage à répartition aléatoire de quatre semaines (de la 19e à la 22e semaine), 13 patients ont reçu un traitement au moyen de Livmarli et 16 patients ont reçu un placebo. Les 29 patients ont poursuivi leur traitement en phase ouverte jusqu’à la 48e semaine, tous les patients ont reçu un traitement au moyen de Livmarli. Vingt‑trois patients ont globalement poursuivi la phase de prolongation à long terme jusqu’à au moins la 252e semaine.

Le paramètre principal de cette étude a été le changement du niveau des acides biliaires sériques au cours de la phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire (de la 18e à la 22e semaine) chez les patients considérés comme ayant obtenu une réponse. Les répondants ont été définis comme des patients qui ont atteint une réduction de 50 % ou plus du niveau des acides biliaires sériques à la 12e semaine ou à la 18e semaine (pendant la phase initiale de l’étude ouverte). Sur les 29 patients qui sont entrés dans la phase de sevrage à répartition aléatoire de l’étude, 15 patients ont été considérés comme étant des répondants, dont cinq patients ont été ensuite répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen de Livmarli et 10 patients ont été ensuite répartis aléatoirement pour recevoir un traitement à l’aide d’un placebo. De la 18e à la 22e semaine, la différence moyenne dans les niveaux des acides biliaires sériques a été une diminution de 117,28 μmol/l (p = 0,046), en faveur de Livmarli par rapport au placebo. Au niveau de référence, le niveau moyen des acides biliaires sériques dans la population globale de l’étude (31 patients) était de 283,4 μmol/l. La population de l’intention de traiter (IT) est composée de l’ensemble des 29 patients qui sont entrés dans la phase de sevrage à répartition aléatoire de l’étude (13 patients répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen de Livmarli et 16 patients répartis aléatoirement pour recevoir un traitement à l’aide d’un placebo). On a observé une différence de 113,95 μmol/l (p nominal = 0,025) entre les deux groupes, en faveur des patients traités au moyen de Livmarli comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo. Dans l’ensemble de la population de l’IT, on a également noté des diminutions moyennes importantes des niveaux d’acides biliaires sériques par rapport au niveau de référence au cours des deux phases ouvertes de l’étude, lorsque tous les patients ont été traités au moyen de Livmarli. On a observé une diminution moyenne de 87,73 μmol/l (p nominal = 0,0005) du début de l'étude à la 18e semaine (29 patients), et on a observé une diminution moyenne de 96,44 μmol/l (p nominal = 0,006) jusqu’à la 48e semaine (27 patients).

Plusieurs scores de prurit ont été évalués à plusieurs moments pour tous les patients de la population de l’IT, y compris avec l’outil Itch Reported Outcome‑Observer (ItchRO[Obs]), l’outil Itch Reported Outcome‑Patient (ItchRO[Pt]) et l’indice Clinician Scratch Score (CSS). Les analyses statistiques des paramètres secondaires, y compris celles liées au prurit, n’ont pas été ajustées en fonction de la multiplicité. Par conséquent, les résultats statistiques et les valeurs p des paramètres secondaires sont considérés comme étant nominaux.

Le promoteur a conçu les outils ItchRO(Obs) et ItchRO(Pt) spécifiquement pour l’élaboration clinique de Livmarli pour le traitement du prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille et d’autres maladies hépatiques cholestatiques pédiatriques. Le promoteur a également validé ces outils, avec une réponse cliniquement pertinente jugée équivalente à une réduction d’au moins 1,0 point sur l’échelle de quatre points. À la fin de la phase initiale de l’étude ouverte de 18 semaines, on a observé une réduction de 1,70 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 2,05, ‑1,36; p nominal < 0,0001) par rapport au niveau de référence dans le score de sévérité matinal moyen hebdomadaire ItchRO(Obs) dans la population de l’IT ayant reçu le traitement au moyen de Livmarli. Cela signifie une réduction d’environ 60 % à la 18e semaine et est considéré comme étant une amélioration cliniquement pertinente du prurit. Au cours de la 22e semaine (après la phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire de l’étude), on a observé une différence de -1,48 (p nominal < 0,0001) entre les deux groupes, en faveur de Livmarli par rapport au placebo. Au cours de la 48e semaine (au cours de la deuxième phase ouverte, au cours de laquelle tous les patients ont été traités au moyen de Livmarli), on a observé une réduction de 1,62 (p nominal < 0,0001) par rapport au niveau de référence dans le score de sévérité matinal moyen hebdomadaire ItchRO(Obs). Conformément à l’amélioration du prurit, on a observé des diminutions par rapport au niveau de référence du score de sévérité matinal moyen hebdomadaire ItchRO(Obs) dans la population de l’IT avec le traitement au moyen de Livmarli à chaque visite d’analyse évaluable pendant toute la période d’observation jusqu’à la 240e semaine. D’autres analyses d’efficacité, comme les changements dans les cotes moyennes hebdomadaires maximales de gravité de l’outil ItchRO(Obs), les cotes moyennes hebdomadaires moyennes de gravité de l’outil ItchRO(Pt), les cotes moyennes hebdomadaires et quotidiennes maximales de l’outil ItchRO(Pt) et l’indice Clinical Scratch Score (CSS), ont toujours appuyé les résultats des cotes hebdomadaires moyennes matinales de gravité de l’outil ItchRO(Obs) sur divers points de temps.

On a inclus le résumé d’un rapport provisoire de l’étude en cours, l’étude MRX‑801, dans la présentation visant à appuyer l’inclusion des patients âgés de deux à 12 mois. Cette étude comprend deux cohortes : les patients atteints du syndrome d’Alagille et les patients atteints d’une autre maladie cholestatique pédiatrique. Le rapport était limité à six patients atteints du syndrome d’Alagille chez lesquels Livmarli a été administré pendant plus de 13 semaines et n’a fourni qu’une quantification limitée des effets du médicament. On a présenté aucun résultat pour les patients atteints de l’autre maladie cholestatique. Les données n’étaient pas suffisantes pour établir l’innocuité et l’efficacité chez ces patients, mais elles n’ont pas permis de cerner d’autres problèmes d’innocuité qui n’ont pas été indiqués dans l’étude pivot. De plus, la pathophysiologie et le mécanisme d’action du médicament devraient être les mêmes dans cette population de patients (patients âgés de deux à 12 mois). Étant donné le besoin médical non satisfait important de traiter efficacement le prurit chez les patients âgés de deux à 12 mois atteints du syndrome d’Alagille, la rareté de cette maladie, et les avantages démontrés du maralixibat chez les patients atteints du syndrome d’Alagille âgés de plus de 12 mois, l’indication indiquée dans la monographie de produit (sans tranche d’âge, mais avec des qualificatifs dans la section de l’indication pédiatrique) a été jugée acceptable. Le promoteur s’est également engagé à présenter le rapport complet de l’étude MRX‑801 à Santé Canada lorsqu’il sera disponible.

Livmarli peut être utilisé chez les adultes. En raison de la rareté du syndrome d’Alagille chez les adultes, aucun patient adulte n’a été inclus dans l’étude pivot. Environ 25 % des patients survivent jusqu’à l’âge adulte avec leur foie d’origine. La pathophysiologie et le mécanisme d’action du maralixibat devraient être les mêmes chez les patients adultes que chez les patients pédiatriques évalués au cours de l’étude pivot. Cependant, les effets à long terme de Livmarli sont inconnus.

Indication

L’indication proposée par le promoteur

L’indication approuvée par Santé Canada

La solution orale Livmarli (maralixibat) est indiquée pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille âgés de deux mois et plus.

Livmarli (solution orale de maralixibat) est indiqué pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.

En plus de l’indication révisée, Santé Canada a fourni d’autres directives concernant l’utilisation de Livmarli chez les patients pédiatriques. Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Chez les patients âgés de 12 mois à 18 ans, l’innocuité et l’efficacité de Livmarli ont été établies à partir des données examinées par Santé Canada. Toutefois, chez les patients âgés de moins de 12 mois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Livmarli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données sur l’innocuité présentées à Santé Canada comprenaient les données de 86 patients atteints du syndrome d’Alagille âgés d’un an et plus, qui ont été traités au moyen de Livmarli dans le cadre de trois études contrôlées par placebo et de deux études de prolongation ouvertes à long terme. Cependant, seule l’étude pivot ICONIC (essai 304) décrite dans la section Efficacité clinique a évalué adéquatement la dose recommandée de Livmarli (380 μg/kg/jour de base de maralixibat, donnée sous forme de 400 μg/kg/jour de chlorure de maralixibat). Dans l’étude ICONIC, la durée moyenne de l’exposition à Livmarli était d’environ 1 030 jours, l’exposition médiane pendant traitement étant de 714 jours.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans toutes les phases de l’étude ICONIC étaient les troubles gastro‑intestinaux. Au cours de la première phase d’étude ouverte de 18 semaines, 67,7 % des participants ont signalé des événements indésirables gastro‑intestinaux, la diarrhée (41,9 %) étant la plus fréquente, suivie des douleurs abdominales (38,7 %) et des vomissements (35,5 %). Toutefois, pendant la phase de sevrage de quatre semaines à répartition aléatoire qui a suivi, on a signalé les troubles gastro‑intestinaux moins fréquemment dans le groupe traité au moyen de Livmarli (15,4 %), comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo (18,8 %). Un seul participant traité au moyen de Livmarli (7,7 %) a signalé des douleurs abdominales, de la diarrhée et des vomissements dans la phase de sevrage à répartition aléatoire, ainsi que par un seul participant qui a reçu le placebo (6,3 %). Après la phase d’étude de sevrage à répartition aléatoire (c’est‑à‑dire après la 22e semaine), tous les participants à l’étude ont reçu Livmarli. Au cours de cette phase de l’étude, la proportion globale de participants ayant des événements indésirables gastro‑intestinaux (69,0 %) était semblable à l’incidence signalée d’événements indésirables gastro‑intestinaux dans la phase initiale de l’étude ouverte de 18 semaines (67,7 %). Cependant, au cours de la phase ouverte de prolongation à long terme (après la 22e semaine), les événements indésirables gastro‑intestinaux ont été signalés plus fréquemment chez les 15 patients qui ont reçu des doses de Livmarli dépassant 400 µg/kg une fois par jour (80,0 %) que chez les 14 patients qui ont reçu des doses ne dépassant pas de 400 µg/kg une fois par jour (57,1 %). Même si cette différence observée semble significative, la durée du traitement pour les patients recevant des doses supérieures à 400 μg/kg était plus longue que pour ceux recevant des doses ne dépassant pas 400 μg/kg. Il ne semble pas y avoir de prédisposition à l’augmentation de l’apparition d’un événement indésirable d’entrée de ligne individuelle (comme la douleur abdominale, la diarrhée et les vomissements) au cours de cette période d’étude. Dans l’ensemble, la majorité des événements indésirables de diarrhée ont été signalés comme étant d’intensité légère à modérée. Seulement trois participants à l’étude ont déclaré avoir subi des événements indésirables graves (EIG) liés à la diarrhée, dont l’un a été évalué comme étant lié au médicament à l’étude par le promoteur. Certains événements indésirables signalés ont été considérés comme étant liés à une carence en vitamine soluble dans les graisses, dont la majorité a été considérée comme étant de gravité légère ou modérée. On ne sait pas encore si ces événements indésirables sont liés à Livmarli, puisqu’ils sont connus pour être associés à l’insuffisance hépatique sous‑jacente au syndrome d’Alagille. Des maux de tête ont été signalés à une incidence de > 10 % à la suite de l’utilisation de maralixibat dans la phase initiale de l’étude ouverte et dans la phase ouverte suivant le sevrage à répartition aléatoire.

Au cours de la phase de sevrage à répartition aléatoire de l’étude ICONIC, on n’a observé aucun déséquilibre dans les EIG entre les patients qui ont reçu Livmarli et ceux qui ont reçu le placebo. Tout au long de l’étude, aucun des EIG observés n’a été considéré comme étant lié au traitement, et aucun décès n’a été signalé. On a signalé des événements indésirables gastro‑intestinaux graves chez 9,3 % de l’ensemble des patients, dont 5,8 % étaient dus à la diarrhée, à la douleur abdominale ou aux vomissements, tandis que 3,5 % étaient liés à des saignements gastro‑intestinaux. Des événements indésirables ont entraîné l’interruption permanente du traitement chez six patients, avec une augmentation des niveaux de bilirubine ou d’alanine transaminase (ALT) comme cause de l’interruption permanente chez trois de ces patients. Cependant, on ne sait pas si les augmentations observées des biomarqueurs hépatiques (bilirubine et ALT) ont été causées par Livmarli. Au niveau de référence, tous les patients présentaient des niveaux élevés de biomarqueurs hépatiques dus à une maladie hépatique sous‑jacente et aucun participant à l’étude n’a signalé avoir eu des EIG associés à des niveaux élevés de transaminases sériques.

Dans l’ensemble, les événements indésirables associés à Livmarli étaient des événements gastro‑intestinaux, en particulier la diarrhée et la douleur abdominale. Ils étaient habituellement de gravité légère à modérée et limités.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Livmarli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Livmarli?, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Livmarli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

On a effectué des études pharmacodynamiques in vitro sur des cellules transfectées avec le transporteur iléal des acides biliaires (TIAB) pour mesurer la puissance et la spécificité du maralixibat par rapport à sa cible et on a effectué des études pharmacodynamiques in vivo pour documenter les effets pharmacologiques de l’inhibition du TIAB par le maralixibat chez les souris, les rats, les chiens et les singes. Le maralixibat est un puissant inhibiteur du TIAB humain. Les fortes augmentations des acides biliaires fécaux et les diminutions des acides biliaires sériques d’une espèce à l’autre indiquent la puissance et le mécanisme d’action in vivo du maralixibat.

L’effet toxicologique le plus important chez les rongeurs était la prolongation réversible du temps de coagulation, que l’on a principalement observé chez les rats mâles. Les vomissements étaient le principal signe de toxicité observé chez le chien à des doses supérieures à 200 mg/kg. Ces résultats toxicologiques se produisent à des doses élevées, avec de grandes marges d’innocuité pour les doses thérapeutiques chez l’humain.

Dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines effectuée chez des souris transgéniques TgRasH2, on n’a observé aucune tumeur liée au médicament après l’administration orale de chlorure de maralixibat à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (chez les mâles) ou de 75 mg/kg/jour (chez les femelles).

Le chlorure de maralixibat n’a pas démontré de génotoxicité dans les essais in vitro (mutation inverse sur bactérie, aberration chromosomique dans les cellules de mammifères) et in vivo (micronoyaux de la moelle osseuse de souris).

On a étudié les effets du maralixibat sur la fertilité et la capacité de reproduction des mâles et des femelles, le développement prénatal et postnatal et le développement des jeunes chez des rats, tandis que l’on a étudié les effets sur le développement embryofœtal chez des lapins. On n’a observé aucun effet sur la fertilité chez les rates traitées oralement avec une dose allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour ou chez les rats traités oralement avec une dose allant jusqu’à 750 mg/kg/jour. On n’a observé aucun effet sur le développement embryonnaire chez les rates gestantes traitées avec une dose orale maximale de 1 000 mg/kg/jour (environ de 3 300 à 12 000 fois la dose maximale recommandée, mesurée par la surface sous la courbe de concentration [SSC] plasmatique en fonction du temps) ou chez les lapines gestantes traitées avec une dose orale maximale 250 mg/kg/jour (environ de 1 200 à 4 700 fois la dose maximale recommandée en fonction de la SSC) pendant la période d’organogenèse. On n’a observé aucun effet sur le développement postnatal au cours d’une étude de développement prénatal et postnatal dans laquelle les rates ont été traitées oralement avec une dose maximale de 750 mg/kg/jour pendant l’organogenèse jusqu’à la lactation. L’exposition systémique maternelle au maralixibat à la dose maximale testée était d’environ 2 500 à 9 400 fois la dose maximale recommandée en fonction de la SSC.

L’utilisation du maralixibat chez les jeunes enfants est appuyée par des études de toxicité juvénile non cliniques. On n’a observé aucun effet indésirable évident chez les rats et les rates juvéniles auxquels on a administré du maralixibat à des doses de 50, 100 et 250 mg/kg/jour pendant 14 jours (de sept à 21 jours après la naissance), ni chez les rats et les rates juvéniles auxquels on a administré du maralixibat pendant 43 jours (de 21 à 63 jours après la naissance) à des doses de 50, 100 et 200 mg/kg/jour (mâles) et de 250, 500 et 1 000 mg/kg/jour (femelles).

La monographie de produit de Livmarli présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Livmarli, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Livmarli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d’ordre qualitatif

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Livmarli?, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Livmarli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Livmarli montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2 ºC et 30 ºC). Le produit médicamenteux doit être protégé de la lumière et ne doit pas être congelé. Tout produit restant doit être mis au rebut 100 jours après la première ouverture du flacon.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.