Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Sogroya

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Sogroya est accessible ci‑dessous.

Activité récente relative à Sogroya

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Sogroya. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Sogroya, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Sogroya

SMD émis le : 2023-11-15

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Sogroya.

Somapacitan

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02539934 – solution de somapacitan à 5 mg/1,5 ml dans un stylo prérempli pour administration sous‑cutanée

  • DIN 02539942 – solution de somapacitan à 10 mg/1,5 ml dans un stylo prérempli pour administration sous‑cutanée

  • DIN 02539950 – solution de somapacitan à 15 mg/1,5 ml dans un stylo prérempli pour administration sous‑cutanée

Novo Nordisk Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 267443

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : H01 Hormones et analogues hypophysaires et hypothalamiques

Date de présentation : 2022-08-29

Date d’autorisation : 2023-07-26

Le 26 juillet 2023, Santé Canada a émis à l’intention de Novo Nordisk Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Sogroya.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Sogroya est considéré comme étant favorable pour :

  • le traitement de longue durée des enfants atteints d’un retard de croissance dû à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance endogène (déficit en hormone de croissance).

  • le remplacement de l’hormone de croissance endogène chez les adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance.

1 Sur quoi l’autorisation porte‑t‑elle?

Sogroya, un analogue de l’hormone de croissance humaine, a été autorisé pour :

  • le traitement de longue durée des enfants atteints d’un retard de croissance dû à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance endogène (déficit en hormone de croissance).

  • le remplacement de l’hormone de croissance endogène chez les adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance.

L’efficacité et l’innocuité de Sogroya n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 2,5 ans. Les données sur l’efficacité et l’innocuité de Sogroya chez les patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans sont limitées.

Il a été démontré que les patients âgés de 60 ans ou plus sont exposés à des doses plus élevées que les patients plus jeunes aux mêmes niveaux de dose de Sogroya et qu'ils peuvent présenter un risque accru de réactions indésirables. Par conséquent, la dose initiale recommandée de Sogroya pour cette population de patients est de 1 mg une fois par semaine et des augmentations de dose plus faibles sont recommandées pendant la période d’ajustement posologique individualisée.

Sogroya (somapacitan à 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml et 15 mg/1,5 ml) est présentée sous forme de solution (fournie dans un stylo prérempli). En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’histidine, de l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), du mannitol, du phénol, du poloxamère 188, de l’hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) et de l’eau pour injection.

L’utilisation de Sogroya est contre‑indiquée :

  • en présence de signes d’activité néoplasique. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et le traitement antitumoral doit être terminé avant le début du traitement par le somapacitan. Le traitement doit être arrêté s’il y a des signes de croissance tumorale.

  • pour favoriser la croissance longitudinale chez les enfants présentant des épiphyses fermées.

  • chez les patients adultes atteints d’une maladie grave aiguë et souffrant de complications à la suite d’une intervention chirurgicale à cœur ouvert, d’une chirurgie abdominale, de polytraumatismes, d’une insuffisance respiratoire aiguë ou d’affections semblables.

  • chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou à tout composant du contenant.

  • chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi qui sont sévèrement obèses ou qui présentent une insuffisance respiratoire grave en raison du risque de mort subite.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Sogroya est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Sogroya a‑t‑il été autorisé?

Santé Canada estime que Sogroya a un profil avantages‑risques favorable pour :

  • le traitement de longue durée des enfants atteints d’un retard de croissance dû à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance endogène (déficit en hormone de croissance).

  • le remplacement de l’hormone de croissance endogène chez les adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance.

L’hormone de croissance joue un rôle essentiel dans la régulation de la croissance somatique et le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Le déficit en hormone de croissance est un trouble rare caractérisé par une disponibilité systémique insuffisante de l’hormone de croissance due à une sécrétion inadéquate de l’hypophyse antérieure ou à la destruction de la glande. Le trouble peut être congénital (résultant de mutations génétiques ou de défauts structuraux dans les régions hypothalamiques et hypophysaires du cerveau), acquis (résultant d’une lésion cérébrale, d’une infection, d’une radiothérapie ou d’une croissance tumorale dans le cerveau) ou idiopathique (de causes inconnues). Il peut se produire comme une carence hormonale isolée ou en combinaison avec de multiples déficits hypophysaires. Chez les enfants, le déficit en hormone de croissance se traduit habituellement par une croissance anormalement lente et une petite taille. Le déficit en hormone de croissance idiopathique est la forme la plus courante chez les enfants. Chez les adultes, le trouble est le plus souvent acquis ou il représente une transition par rapport au déficit en hormone de croissance observée dès l’enfance. Le déficit en hormone de croissance chez les adultes est associé à une augmentation des graisses sous‑cutanées et viscérales, une diminution de la masse musculaire, une diminution de la densité osseuse, un métabolisme lipidique anormal et des caractéristiques du syndrome métabolique. Les patients présentent habituellement une réduction du rendement physique, un affaiblissement de l’état de santé psychologique et une réduction de la qualité de vie.

Le traitement du déficit en hormone de croissance implique le remplacement de l’hormone de croissance par des produits recombinants d’hormone de croissance humaine (produits de somatropine), qui nécessitent une administration sous‑cutanée quotidienne. Plusieurs produits de somatropine sont utilisés au Canada depuis plus de 30 ans. Le somatrogon (Ngenla), un analogue de l’hormone de croissance humaine à un régime posologique hebdomadaire, a récemment été autorisé à être utilisé chez les patients pédiatriques atteints d’un déficit en hormonale de croissance.

Le somapacitan, l’ingrédient médicinal de Sogroya, est un dérivé recombinant d’hormone de croissance humaine à action prolongée destiné à une administration hebdomadaire. Comme l’hormone de croissance humaine, le somapacitan exerce ses effets directement par l’intermédiaire du récepteur de l’hormone de croissance et indirectement par l’intermédiaire du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF‑1), produit principalement par le foie ou dans les tissus de l’organisme.

Sogroya s’est révélé efficace chez les patients pédiatriques et adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance. L’autorisation de commercialisation de Sogroya était principalement fondée sur des données d’efficacité et d’innocuité provenant des études cliniques pivots de phase III REAL 4 (étude 4263) et REAL 1 (étude 4054).

L’étude REAL 4 a recruté des enfants prépubères n’ayant jamais reçu de traitement d’hormone de croissance âgés de 2,5 ans à moins de 10 ans (pour les filles) ou de moins de 11 ans (pour les garçons), ayant une petite taille, une vitesse de croissance réduite et une valeur d’écart type du score (ETS) de l’IGF‑1 inférieure à ‑1,0. La concentration sérique d’IGF‑1 est couramment utilisée comme test de dépistage du déficit en hormone de croissance et la valeur calculée de l’ETS de l’IGF‑1 est une mesure indirecte de l’activité sécrétoire de l’hormone de croissance. Deux cents patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir Sogroya à une dose de 0,16 mg/kg/semaine (132 patients) ou le comparateur actif Norditropin FlexPro (somatropine) à une dose de 0,034 mg/kg/jour, soit 0,24 mg/kg/semaine (68 patients) pendant 52 semaines. L’étude a démontré la non‑infériorité de Sogroya par rapport à Norditropin FlexPro concernant le paramètre d’efficacité principal de la vitesse de croissance annualisée à la 52e semaine.

L’étude REAL 1 a été effectuée chez des patients adultes n’ayant jamais reçu de traitement d’hormone de croissance et ayant un déficit en hormone de croissance. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1:2 et ont reçu soit un traitement à double insu au moyen de Sogroya une fois par semaine (120 patients), soit un traitement à l’aide d’un placebo (61 patients), soit un traitement quotidien ouvert par Norditropin FlexPro (119 patients) pendant 34 semaines (comprenant un ajustement de la posologie de huit semaines suivi d’un traitement à dose fixe de 26 semaines). L’étude a démontré une supériorité de Sogroya par rapport au placebo pour le paramètre d’efficacité principal du changement dans le pourcentage de graisse tronculaire depuis le début de l’étude jusqu’à la fin de la période de traitement principale (34e semaine).

Au cours de la période de traitement de 52 semaines de l’étude pivot REAL 4, les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients pédiatriques traités au moyen de Sogroya étaient les maux de tête (12,1 %), la nasopharyngite (11,4 %) et la douleur aux extrémités (9,1 %). Chez les patients adultes, pendant la période de traitement principale de 34 semaines de l’étude pivot REAL 1, les événements indésirables les plus fréquemment signalés comprenaient la douleur au dos (10 %), l’arthralgie (6,7 %) et la dyspepsie (5,0 %). La gravité de la majorité des événements indésirables était légère ou modérée.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Sogroya chez les patients pédiatriques et adultes ayant un déficit en hormone de croissance était conforme au profil d’innocuité d’autres produits d’hormone de croissance autorisés au Canada. Les effets de classe connus des produits d’hormone de croissance comprennent, entre autres, les risques accrus de tumeurs, d’intolérance au glucose et de diabète sucré, d’hypertension intracrânienne, de rétention de fluide, d’insuffisance surrénalienne, d’hypothyroïdie, d’épiphysiolyse fémorale supérieure chez les patients pédiatriques, de pancréatite, de lipohypertrophie ou de lipoatrophie, et de réactions d’hypersensibilité. Tous les risques indiqués pour cette catégorie de produits sont mis en évidence dans la section « Mise en garde et précautions » de la monographie de produit de Sogroya et seront surveillés au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine. De plus, des contre‑indications pertinentes ont été incluses dans la monographie de produit de Sogroya. On n’a relevé aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité qui empêcherait l’autorisation de Sogroya pour utilisation dans les populations de patients visés.

Novo Nordisk Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Sogroya. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Sogroya qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Sogroya a été accepté.

Dans l’ensemble, d’après les données soumises, les avantages de Sogroya pour les populations de patients visées l’emportent sur les risques associés à l’utilisation de ce produit. La monographie de produit de Sogroya comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Sogroya?

L’examen des composants cliniques, des composants non cliniques et des composants de qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Sogroya était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. De plus, les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments et par la Food and Drug Administration des États‑Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

La décision réglementaire canadienne concernant la PDN de Sogroya a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Sogroya

Étape importante de la présentation

Date

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-08-29

Examen préliminaire

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2022-09-29

Examen

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2023-06-26

Évaluation de la qualité terminée

2023-07-11

Évaluation non clinique terminée

2023-07-20

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-07-25

Évaluation biostatistique terminée

2023-07-25

Examen de l’étiquetage terminé

2023-07-25

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2023-07-26

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra‑t‑il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Sogroya?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Sogroya. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le somapacitan, l’ingrédient médicinal de Sogroya, est un dérivé de l’hormone de croissance humaine recombinante à action prolongée avec une seule substitution dans le squelette des acides aminés à laquelle la fraction de liaison à l’albumine a été fixée. La liaison réversible non covalente à l’albumine endogène retarde l’élimination du somapacitan et prolonge ainsi la demi‑vie et la durée d’action in vivo. Le somapacitan exerce ses effets directement par l’intermédiaire du récepteur de l’hormone de croissance et indirectement par l’intermédiaire du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF‑1), produit principalement par le foie ou dans les tissus de l’organisme.

Six études de phase I dans lesquelles le somapacitan a été administré par voie sous‑cutanée à des adultes en santé et à des adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance ont fourni des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques abondamment échantillonnées. Les doses de somapacitan les plus élevées évaluées dans ces études étaient de 0,32 mg/kg/semaine dans les cohortes à dose unique et de 0,24 mg/kg/semaine dans les cohortes à dose multiple (correspondant à environ 27 mg/semaine et 20 mg/semaine, respectivement, d’après un poids corporel moyen de 85 kg).

On a recueilli des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques abondamment échantillonnées provenant de patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance au cours d’une étude de phase I à dose ascendante unique sur le somapacitan administré par voie sous‑cutanée à 32 patients âgés de 6 à 11 ans. La dose la plus élevée utilisée dans l’étude était de 0,16 mg/kg/semaine.

Les données des études de phase I ont été complétées par des données peu échantillonnées provenant des études de phase II et de phase III chez des patients adultes et des patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance et utilisées pour élaborer des modèles pharmacocinétiques, pharmacocinétiques‑pharmacodynamiques et exposition‑réponse de la population. Tous les modèles pharmacométriques étaient paramétrés de façon appropriée et ne présentaient aucun biais apparent.

Le régime posologique recommandé pour le somapacitan chez les adultes ayant un déficit en hormone de croissance comprend des injections sous‑cutanées hebdomadaires d’une dose initiale de 1,5 mg/semaine et une posologie individualisée subséquente fondée sur les valeurs sériques de l’écart type du score (ETS) de l’IGF‑1. La concentration sérique d’IGF‑1 est couramment utilisée comme test de dépistage du déficit en hormone de croissance et la valeur calculée de l’ETS de l’IGF‑1 est une mesure indirecte de l’activité sécrétoire de l’hormone de croissance. L’ETS de l’IGF‑1 est définie en fonction d’une population de référence en santé.

Chez les patients âgés de 60 ans ou plus et les femmes recevant des œstrogènes par voie orale, la dose initiale recommandée de somapacitan est de 1 mg/semaine et de 2 mg/semaine, respectivement, suivie d’une posologie individualisée. Ces recommandations sont étayées par des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques démontrant que les patients âgés de 60 ans ou plus sont exposés à une dose de somapacitan plus élevée qu’un participant de référence typique à tous les niveaux donnés de dose, tandis que les femmes, surtout les femmes recevant des œstrogènes de manière concomitante, présentent une réduction marquée de l’exposition au somapacitan (d’environ 30 % à 50 %) par rapport à un participant de référence typique à tous les niveaux de dose donnés.

Au cours des périodes à dose fixe des essais de phase III, après un schéma posologique fondé sur le maintien d’un ETS de l’IGF‑1 entre 0 et +2, la dose moyenne de somapacitan était de 2,4 mg/semaine. À cette dose hebdomadaire de somapacitan, le modèle pharmacocinétique de la population a estimé une concentration géométrique moyenne de 2,7 ng/ml. La demi‑vie approximative du somapacitan était de 69,2 heures.

On a observé un faible niveau d’accumulation de somapacitan après l’administration d’une dose hebdomadaire répétée chez des patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance, avec un rapport d’accumulation de 1,23. Chez ces patients, le somapacitan a présenté une augmentation habituellement proportionnelle à la dose de l’exposition jusqu’à une dose de 4 mg/semaine, après quoi on a observé une augmentation plus importante qu’une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition.

Chez les patients pédiatriques atteints d’un déficit en hormone de croissance, la posologie recommandée pour le somapacitan est de 0,16 mg/kg/semaine, ce qui représente également la dose hebdomadaire maximale recommandée. Cela se traduit par 13,6 mg/semaine pour un patient adulte ayant un poids corporel de 85 kg, ce qui indique que les patients pédiatriques ont besoin de doses de somapacitan plus élevées que les patients adultes. On a observé une augmentation plus importante qu’une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition dans la gamme posologique allant de 0,04 mg/kg/semaine à 0,16 mg/kg/semaine chez les patients pédiatriques. À la dose de somapacitan de 0,16 mg/kg/semaine, le modèle pharmacocinétique de la population prédit une concentration géométrique moyenne de 80,2 ng/ml. La demi‑vie moyenne était de 33,6 heures. Il y a eu un faible niveau d’accumulation, avec un rapport d’accumulation de 1,06 observé après l’administration de la dose hebdomadaire.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti‑médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). On a détecté des anticorps contre le somapacitan chez 16 des 132 patients pédiatriques (12,1 %) présentant un déficit en hormone de croissance qui recevaient du somapacitan dans le cadre de l’étude de phase III REAL 4. En général, les AAM étaient transitoires et à faible titre. La dose de somapacitan n’a pas eu d’effet apparent sur l’incidence des AAM et on n’a observé aucun effet cohérent des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou l’innocuité du somapacitan chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance. On n’a détecté aucun AAM chez les patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance et on n’a détecté aucun AAM neutralisant chez les patients adultes ou pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Sogroya pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Sogroya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité de Sogroya chez des patients pédiatriques et adultes présentant un déficit en hormone de croissance.

Patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance (étude REAL 4)

L’efficacité de Sogroya pour le traitement des patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance a été principalement appuyée par des données provenant de l’étude pivot de phase III ouverte et contrôlée activement (étude REAL 4, également appelée étude 4263).

Les patients qui ont participé à l’étude étaient des enfants prépubères n’ayant jamais reçu de traitement au moyen d’hormone de croissance âgés de 2,5 ans à moins de 10 ans (pour les filles) ou de moins de 11 ans (pour les garçons), ayant une petite taille, une vitesse de croissance réduite et une valeur d’ETS de l’IGF‑1 inférieure à ‑1,0. Au début de l’étude, 200 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir Sogroya à une dose de 0,16 mg/kg/semaine (132 patients) ou le comparateur actif Norditropin FlexPro (somatropine) à une dose de 0,034 mg/kg/jour, soit 0,24 mg/kg/semaine (68 patients) pendant 52 semaines. Les ajustements de dose ont été autorisés s’il y avait des problèmes d’innocuité ou de tolérance nécessitant une diminution ou une interruption de la dose. Parmi les patients répartis aléatoirement, 74,5 % étaient des hommes, 57 % étaient blancs et 37 % étaient asiatiques. L’âge moyen des patients était de 6,4 ans (intervalle : de 2,5 à 11 ans) et 51,5 % des patients étaient âgés de 6 ans ou plus.

Au total, 199 enfants ont effectué la période de traitement principale de 52 semaines. Ces patients étaient admissibles à participer à la partie de l’étude en cours portant sur la prolongation de l’innocuité d’une durée de trois ans, dans laquelle tous les patients reçoivent un traitement hebdomadaire ouvert au moyen de Sogroya.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude REAL 4 était la vitesse annualisée de la croissance à la 52e semaine. Au début de l’étude, les patients avaient une vitesse de croissance moyenne de 4,2 cm/an. Dans les deux groupes de traitement, la vitesse de croissance observée a été multipliée par trois environ entre le début de l’étude et la semaine 13 et elle est demeurée à peu près au même niveau par la suite. À la 52e semaine, la vitesse de croissance moyenne estimée était de 11,2 cm/an pour le groupe traité au moyen de Sogroya et de 11,7 cm/an pour le groupe traité à l’aide de Norditropin FlexPro avec une différence de traitement estimée à ‑0,5 cm/an (intervalle de confiance [IC] à 95 % : ‑1,1, 0,2). La non‑infériorité de Sogroya par rapport à Norditropin FlexPro a été confirmée, étant donné que la limite inférieure de l’IC à 95 % (‑1,1 cm/an) pour la différence de traitement était supérieure à la marge de non‑infériorité prédéfinie de ‑1,8 cm/an.

Même si elles ne font pas partie d’un plan officiel d’analyse statistique, les données relatives aux paramètres secondaires appuient les résultats du paramètre principal. Il n’y a pas de différences marquées entre Sogroya et Norditropin FlexPro en ce qui concerne les changements entre le début de l’étude et la semaine 52 dans l’ETS de la vitesse de croissance, de l’ETS de la taille et dans le rapport entre l’âge osseux et l’âge chronologique. À la 52e semaine, les moyennes de l’ETS de l’IGF‑1 observés étaient de 0,28 pour Sogroya et de 0,10 pour Norditropin FlexPro. Les augmentations estimées des niveaux d’ETS de l’IGF‑1 entre le début de l’étude et la semaine 52 étaient semblables entre les deux groupes de traitement (2,36 et 2,33 pour Sogroya et Norditropin FlexPro, respectivement).

Patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance (étude REAL 1)

L’efficacité de Sogroya pour le traitement des patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance a été principalement appuyée par des données tirées de l’étude pivot de phase III contrôlée activement (ouverte) et contrôlée par un placebo (à double insu) (étude REAL 1, également appelée étude 4054).

Au cours de la phase principale de l’étude REAL 1, les patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance n’ayant jamais reçu de traitement au moyen d’hormone de croissance ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1:2 et ont reçu soit un traitement à double insu au moyen de Sogroya une fois par semaine (120 patients), soit un traitement à l’aide d’un placebo (61 patients), soit un traitement ouvert soit un traitement ouvert quotidien par Norditropin FlexPro (119 patients) pendant 34 semaines. Un ajustement posologique de huit semaines a été suivi d’un traitement à dose fixe de 26 semaines. L’âge moyen des patients était de 45,1 ans (intervalle : de 23 à 77 ans) et 51,7 % des patients étaient des femmes. La plupart des patients (69,7 %) présentaient un déficit en hormone de croissance persistant chez l’adulte. La majorité des patients (66,7 %) étaient blancs, 28,7 % étaient asiatiques et 2,3 % étaient noirs ou afro‑américains.

Il convient de noter que, même si Norditropin FlexPro est autorisé au Canada exclusivement pour les patients pédiatriques ayant un déficit en hormone de croissance, son utilisation chez les patients adultes a été autorisée dans d’autres pays et il n’y a aucune raison de s’attendre à ce que ses effets diffèrent sensiblement des autres produits d’hormone de croissance recombinante (somatropine) qui nécessitent une administration sous‑cutanée quotidienne et sont autorisés au Canada pour les patients adultes ayant un déficit en hormone de croissance. De plus, l’objectif principal de l’étude REAL 1 était de démontrer la supériorité de Sogroya par rapport au placebo, alors que la comparaison ouverte avec Norditropin FlexPro était considérée comme étant de nature complémentaire.

Les patients qui ont effectué le traitement de 34 semaines au cours de la phase principale de l’étude pourraient poursuivre le traitement pendant 52 semaines au cours de la phase de prolongation ouverte. Chez les patients des groupes traités au moyen de Sogroya, à l’aide d’un placebo et par Norditropin FlexPro, 115 patients (95,0 %), 55 patients (90,2 %) et 107 patients (89,9 %) ont effectué le traitement, respectivement. Il y a eu 272 patients qui ont effectué la phase de prolongation de l’étude. Les patients traités au moyen de Sogroya ont poursuivi leur traitement une fois par semaine, les patients traités à l’aide d’un placebo sont passés au traitement au moyen de Sogroya et ceux qui avaient reçu Norditropin FlexPro ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Sogroya, soit Norditropin FlexPro. Au total, 252 patients ont effectué le traitement de la phase de prolongation de l’étude REAL 1.

Le principal paramètre de l’étude REAL 1 a été le changement dans le pourcentage de graisse tronculaire depuis le début de l’étude jusqu’à la fin de la période de traitement principale (34e semaine). À la 34e semaine, la variation moyenne du pourcentage de graisse tronculaire par rapport au début de l’étude était de ‑1,06 % dans le groupe traité au moyen de Sogroya et de 0,47 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. La différence moyenne de traitement de ‑1,53 % (IC à 95 % : ‑2,68, ‑0,38) entre Sogroya et le placebo était statistiquement significative (p = 0,009), démontrant ainsi la supériorité de Sogroya par rapport au placebo dans la variation du pourcentage de graisse tronculaire. De plus, Sogroya a montré un avantage thérapeutique significatif par rapport au placebo pour les mesures de la composition corporelle du tissu adipeux viscéral, de la masse de graisse androïde, de la masse corporelle maigre du tronc, de la masse musculaire squelettique appendiculaire et de la masse corporelle maigre totale.

Une analyse secondaire comparant les résultats du paramètre principal entre Sogroya et Norditropin FlexPro a démontré un effet significativement plus important de Norditropin FlexPro sur la réduction du pourcentage de graisse tronculaire par rapport à Sogroya. La différence peut être attribuable à la proportion plus élevée de femmes recevant des œstrogènes par voie orale dans le groupe traité au moyen de Sogroya, puisque ces patientes ont besoin de doses plus élevées que celles qui n’auraient pas pu être obtenues pendant la période limitée d’ajustement posologique de huit semaines.

Les deux groupes traités au moyen de Sogroya et à l’aide de Norditropin FlexPro présentaient des valeurs d’ETS de l’IGF‑1 significativement plus élevées que le placebo; les deux groupes avaient des valeurs moyennes d’ETS de l’IGF‑1 dans l’intervalle cible d’ETS de l’IGF‑1 définie à l’étude, soit de ‑0,5 à +1,75. Dans les deux groupes traités au moyen de Sogroya et à l’aide de Norditropin FlexPro, environ 45 % des patients ont atteint l’objectif d’ETS de l’IGF‑1 dans le monde réel de 0 à +2 à la 34e semaine (contre aucun des patients traités à l’aide d’un placebo) et environ 85 % des patients ont obtenu une amélioration de leur ETS de l’IGF‑1 d’au moins 1 point (par rapport à 5,3 % des patients traités à l’aide d’un placebo).

Les effets de Sogroya observés à la 34e semaine dans la phase principale ont été maintenus chez les patients qui ont poursuivi le traitement de Sogroya pendant 52 semaines au cours de la phase de prolongation. Chez les patients qui sont passés du groupe traité à l’aide d’un placebo au groupe traité au moyen de Sogroya, le traitement au moyen de Sogroya a entraîné des effets qui ont atteint ou dépassé les résultats du groupe traité au moyen de Sogroya à la fin de la phase de prolongation.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Sogroya a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Sogroya (somapacitan) est indiqué pour :

  • le traitement de longue durée des enfants atteints d’un retard de croissance dû à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance endogène (déficit en hormone de croissance).

  • le remplacement de l’hormone de croissance endogène chez les adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sogroya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a fourni des données pivots pour caractériser le profil d’innocuité de Sogroya chez les patients pédiatriques et adultes présentant un déficit en hormone de croissance dans les études REAL 4 et REAL 1 (décrites à la section Efficacité clinique).

Patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance (étude REAL 4)

Au cours de la période de traitement de 52 semaines de l’étude pivot REAL 4, les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients pédiatriques traités au moyen de Sogroya (qui sont survenus chez au moins 5 % des patients et à une incidence plus élevée comparativement au groupe traité à l’aide de Norditropin FlexPro) étaient les maux de tête (12,1 %), la nasopharyngite (11,4 %) et la douleur aux extrémités (9,1 %). La gravité de la majorité des événements indésirables était légère ou modérée.

Sept événements indésirables (chez quatre enfants, 3 %) du groupe traité au moyen de Sogroya ont été classés comme étant graves par le chercheur. Il n’y avait pas de modèle particulier d’occurrence de ces événements indésirables. Au total, six enfants (4,5 %) du groupe traité au moyen de Sogroya ont signalé huit événements indésirables graves. Il n’y a pas eu de retrait de patients ni d’interruption de médicaments en raison d’événements indésirables graves. Tous les événements indésirables graves ont été résolus et les chercheurs n’ont considéré aucun événement indésirable grave comme étant possiblement ou probablement lié aux médicaments à l’étude. Aucun décès n’est survenu au cours de l’étude.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Sogroya chez les patients pédiatriques était conforme au profil d’innocuité d’autres produits d’hormone de croissance autorisés au Canada. Les effets de classe connus des produits d’hormone de croissance comprennent, entre autres, les risques accrus de tumeurs, d’intolérance au glucose et de diabète sucré, d’hypertension intracrânienne, de rétention de fluide, d’insuffisance surrénalienne, d’hypothyroïdie, d’épiphysiolyse fémorale supérieure chez les patients pédiatriques, de pancréatite, de lipohypertrophie ou de lipoatrophie, et de réactions d’hypersensibilité. Tous les risques indiqués pour cette catégorie de produits sont mis en évidence dans la section « Mise en garde et précautions » de la monographie de produit de Sogroya et seront surveillés au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine. En outre, des contre‑indications pertinentes, y compris des contre‑indications pour l’utilisation chez les enfants présentant des épiphyses fermées et chez les enfants atteints du syndrome de Prader‑Willi qui sont sévèrement obèses ou qui présentent une insuffisance respiratoire grave ont été incluses dans la monographie de produit de Sogroya. Aucune préoccupation importante en matière d’innocuité n’a été relevée qui empêcherait l’autorisation de Sogroya pour le traitement des patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance.

Patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance (étude REAL 1)

Au cours de la période de traitement principale de 34 semaines de l’étude pivot REAL 1, les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients adultes traités au moyen de Sogroya (chez au moins 5 % des patients et à une incidence plus élevée que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) étaient la douleur au dos (10 %), l’arthralgie (6,7 %) et la dyspepsie (5,0 %).

Dans l’ensemble, la majorité des événements indésirables signalés dans l’étude étaient de gravité légère (70,2 %) ou modérée (27,1 %), alors que 27 événements indésirables (2,7 %) qui se sont produits chez 20 patients (6,7 %) ont été considérés comme étant graves. Dans le groupe traité au moyen de Sogroya, sept patients (5,8 %) ont connu 12 événements indésirables graves. Le taux d’événements indésirables graves était similaire dans tous les groupes de traitement et la majorité des événements indésirables graves étaient des événements uniques, à l’exception de deux cas de gastro‑entérite dans le groupe traité au moyen de Sogroya. Aucun des patients du groupe traité au moyen de Sogroya n’a interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable grave. Cinq patients (1,3 %) sont décédés au cours de l’étude REAL 1 (un patient pendant la période de traitement principale et quatre patients pendant la période de prolongation du traitement). Les cinq décès (deux patients dans le groupe traité au moyen de Sogroya, deux patients dans le groupe traité à l’aide de Norditropin FlexPro et un patient dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) ont été évalués par le chercheur comme étant peu susceptibles d’être liés aux produits à l’étude.

D’après les données d’innocuité présentées, le profil de risque de Sogroya chez les adultes présentant un déficit en hormone de croissance est semblable au profil d’innocuité d’autres produits d’hormone de croissance autorisés au Canada. Comme mentionné ci‑dessus, il y a beaucoup d’effets de classe connus des produits d’hormone de croissance. Ces risques sont abordés dans la monographie de produit de Sogroya et seront surveillés au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine. Les contre‑indications pertinentes sont énumérées dans la monographie de produit de Sogroya. On n’a relevé aucune préoccupation importante en matière d’innocuité qui empêcherait l’autorisation de Sogroya pour le traitement des adultes présentant un déficit en hormone de croissance.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sogroya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

La trousse de données non cliniques pour le somapacitan, l’ingrédient médicinal dans Sogroya, comprenait des études pharmacodynamiques primaires, de pharmacologie d’innocuité, de toxicité à doses répétées, de toxicité reproductive et développementale, et de génotoxicité. Toutes les études sur les animaux ont été effectuées à l’aide de la voie d’administration sous‑cutanée.

Dans les études pharmacodynamiques primaires, on a démontré que le somapacitan se lie au récepteur de l’hormone de croissance humaine et l’active in vitro, et qu’il induit la croissance in vivo dans un modèle de déficit en hormone de croissance chez le rat.

Au cours des études d’électrophysiologie in vitro, le somapacitan n’a pas produit d’effets indésirables sur la fonction cardiovasculaire.

Dans toutes les études de toxicologie in vivo, l’administration du somapacitan a entraîné une augmentation du poids corporel et des gains de poids corporel, associés à une augmentation de la consommation alimentaire. On a observé des effets indésirables à toutes les doses testées dans les études de toxicité à dose répétée et dans l’étude sur le développement embryofœtal chez le lapin. On n’a donc pas pu déterminer les doses sans effet nocif observé (DSENO) pour ces études. Par conséquent, il n’existe aucune marge d’innocuité pour la toxicité à doses répétées ou pour la toxicité développementale.

Dans une étude de toxicité à dose répétée de 13 semaines effectuée chez des rats, l’administration du somapacitan à une dose de 9 mg/kg/jour a entraîné des symptômes de diabète, ce qui a conduit à un état moribond qui a nécessité l’euthanasie prématurée de deux animaux. L’état diabétique a également entraîné la formation de cataractes. Chez les animaux survivants, des résultats indésirables de néphropathie chronique progressive (NCP) et de cylindres tubulaires corticaux ont été observés dans les reins avec des doses d’au moins 2 mg/kg/jour. On a observé un certain nombre d’autres résultats histopathologiques indésirables dans un grand nombre de tissus. Même s’ils sont habituellement compatibles avec les effets pharmacologiques du somapacitan, les résultats ont été considérés comme étant indésirables à toutes les doses testées (0,4, 2 et 9 mg/kg/jour). Dans une étude subséquente de 26 semaines effectuée chez des rats, l’administration du somapacitan a donné des résultats semblables, quoiqu’avec une gravité réduite et sans observations de diabète ou de néphropathie progressive chronique en raison des faibles doses testées et de l’administration moins fréquente (dose de 1, 2 et 4 mg/kg deux fois par semaine).

Dans une étude de 26 semaines effectuée chez des singes cynomolgus, l’administration de somapacitan a donné lieu à des résultats macroscopiques et histopathologiques défavorables dans les glandes mammaires chez les mâles et les femelles à toutes les doses testées (doses de 0,2, 2 et 9 mg/kg deux fois par semaine).

On n’a observé aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles ou des femelles dans les études de fertilité. La DSENO pour les effets sur la fertilité était de 4 mg/kg deux fois par semaine (ce qui donne une exposition correspondant à environ 30 fois l’exposition clinique à la dose humaine maximale recommandée [DHMR] de 8 mg/semaine). Cependant, le somapacitan a induit des cycles œstraux irréguliers et des cycles œstraux plus longs chez les femelles à toutes les doses testées (doses de 1, 2 ou 4 mg/kg deux fois par semaine).

Dans une étude sur le développement embryofœtal, l’administration du somapacitan à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a entraîné des malformations squelettiques fœtales consistant en un raccourcissement/une courbure/un épaississement des os longs à une dose de 18 mg/kg/jour. Les malformations squelettiques fœtales n’ont pas été observées à des doses plus faibles. La DSENO pour la toxicité développementale chez les rats était de 6 mg/kg (24 fois l’exposition clinique à la DHMR de 8 mg/semaine). Dans l’étude sur le développement embryofœtal chez le lapin, l’administration de somapacitan à des lapines gestantes pendant la période d’organogenèse a entraîné une réduction du poids fœtal à toutes les doses testées (doses de 1, 3 et 9 mg/kg tous les deux jours).

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, on n’a observé aucun effet indésirable sur le développement postnatal de la progéniture après l’administration du somapacitan aux femelles gestantes et allaitantes. La DSENO était de 18 mg/kg deux fois par semaine (787 fois l’exposition clinique à la DHMR de 8 mg/semaine). Toutefois, même si on n’a observé aucun effet indésirable sur la reproduction chez la progéniture, deux femelles nées de femelles recevant 18 mg/kg deux fois par semaine étaient acycliques (c’est‑à‑dire au moins 10 jours sans œstrus).

Au cours de l’étude de développement prénatal et postnatal chez les rats, on a détecté le somapacitan dans le plasma de la progéniture. Dans d’autres études, on a détecté le somapacitan et ses métabolites dans les tissus fœtaux du rat et le lait de la rate. Ces résultats indiquent le passage du somapacitan à travers la barrière placentaire et son excrétion dans le lait.

On n’a cerné aucun potentiel génotoxique dans des études in vitro ou in vivo effectuées au moyen du somapacitan.

Les études de cancérogénicité n’ont pas été effectuées, ce qui a été jugé acceptable et conforme aux lignes directrices pertinentes.

On n’a effectué aucune étude de toxicité juvénile, ce qui a été jugé acceptable étant donné que le profil de toxicité du somapacitan est compatible avec d’autres produits d’hormone de croissance et qu’il n’y a aucune indication que l’hormone de croissance a le potentiel de retarder la maturation sexuelle.

La monographie de produit de Sogroya présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Sogroya, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sogroya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d’ordre qualitatif

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le somapacitan, l’ingrédient médicinal de Sogroya, est un dérivé de l’hormone de croissance humaine recombinante à action prolongée avec une seule substitution dans le squelette des acides aminés (leucine à la position 101 substituée à la cystéine) à laquelle la fraction de liaison à l’albumine a été fixée (une chaîne latérale). La liaison de l’albumine endogène à la fraction de liaison à l’albumine du somapacitan retarde l’élimination du médicament, prolongeant ainsi la durée de l’action.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le somapacitan présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Des données pertinentes ont également été fournies sur la caractérisation structurale du réactif de la chaîne latérale utilisé pendant la production du somapacitan.

Les impuretés liées au produit et au procédé qui ont été déclarées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique et contrôles du processus

La production de somapacitan implique l’expression intracellulaire d’un précurseur du somapacitan dans les cellules génétiquement modifiées d’Escherichia coli et la conjugaison chimique d’une fraction qui lie l’albumine au précurseur digéré.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse de somapacitan est composé d’étapes de fermentation, de récupération, de modification et de purification. À l’étape de la fermentation, les cellules d’Escherichia coli provenant d’une fiole de la banque de cellules de travail sont propagées dans des flacons d’agitation et transférées dans un bioréacteur de production. L’expression du précurseur du somapacitan est amorcée à l’étape de la production. L’étape de la récupération commence par la récolte des cellules, suivie par leur homogénéisation pour libérer le contenu intracellulaire et par la solubilisation, la clarification et la capture du précurseur de somapacitan. À l’étape de la modification et de la purification, le précurseur de somapacitan capté subit des étapes de purification et de modification, y compris la digestion et la conjugaison chimique avec la fraction liée à l’albumine (un réactif à chaîne latérale) pour former le somapacitan. Par la suite, la substance médicamenteuse est concentrée, diafiltrée et entreposée congelée.

Le processus de fabrication du produit pharmaceutique commence par la décongélation et la pesée de la substance médicamenteuse. Après la préparation d’un tampon d’excipient, la substance médicamenteuse est formulée, filtrée de manière stérile et versée de manière aseptique dans des cartouches, qui sont visuellement inspectées et entreposées pour les protéger de la lumière à une température allant de 2 °C à 8 °C. Les cartouches sont ensuite assemblées dans des stylos injecteurs PDS290 et entreposées à une température allant de 2 °C à 8 °C.

La méthode de fabrication et les contrôles utilisés au cours du processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont validés et considérés étant comme dûment contrôlés à l’intérieur de limites justifiées. On a initialement effectué des études de qualification du rendement du processus (QRP) de fabrication des substances médicamenteuses à l’aide de trois lots consécutifs de fermentation et de récupération. Séparément, on a effectué des études de la QRP sur trois lots consécutifs de purification et de modification. Les activités de QRP ont été jugées acceptables puisqu’elles ont évalué le processus commercial proposé. Au cours des études sur la QRP pour le processus de fabrication du produit pharmaceutique, neuf lots de validation ont été fabriqués, couvrant les trois concentrations (5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml et 15 mg/1,5 ml) et la gamme de taille de lot proposée. Toutes les activités de QRP ont été exécutées dans les plages d’exploitation définies. Les résultats de tous les essais en cours de fabrication et de libération étaient conformes aux critères d’acceptation proposés et ils étaient uniformes pour tous les lots. Dans l’ensemble, les études de validation ont démontré que les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique se sont déroulés de façon uniforme et reproductible dans les limites d’acceptation pour produire du somapacitan à la qualité précisée. Toutes les études de validation auxiliaires ont été jugées fructueuses et appuient les délais de conservation en cours de fabrication, la clairance des impuretés, la durée de vie des résines et des membranes, les filtres, les matières de contact du produit (extractibles et lixiviables), les étapes de mélange, le remplissage des médias et l’expédition.

Il convient de noter que le réactif de la chaîne latérale utilisé dans la production du somapacitan est synthétisé chimiquement. Les données fournies sur la chimie et le procédé de fabrication du réactif de la chaîne latérale ont été jugées acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La qualité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique est assurée par des spécifications appropriées pour l’identité, la quantité, l’activité biologique, la pureté et les impuretés. Les méthodes d’analyse correspondantes sont jugées appropriées pour leur but et validées de façon appropriée. Un programme de référence à deux niveaux a été établi. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier la nouvelle matière de référence primaire et de travail à l’avenir.

Sogroya est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 24 mois pour Sogroya, lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à l’abri de la lumière à une température allant de 2 °C à 8 °C. Fait important, le temps total autorisé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) est de 72 heures (trois jours), que le produit pharmaceutique soit utilisé (ouvert) ou non (non ouvert).

On a démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants par des études de stabilité et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base des scores d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de somapacitan fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Le système d’expression procaryotique (Escherichia coli) utilisé n’est pas l’hôte naturel des virus de mammifères. Par conséquent, les tests de dépistage des virus endogènes ou adventifs ne sont pas effectués. Les procédures d’analyse de la charge biologique et des endotoxines sont intégrées dans la stratégie de contrôle et respectent les lignes directrices et les exigences applicables.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’est utilisée pour la fabrication du somapacitan. La matière première produite par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant, l’enzyme recombinante dipeptidyl aminopeptidase I (rDAPI) est utilisée pendant le processus de fabrication de la substance médicamenteuse de somapacitan. Cette enzyme est exprimée dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et produite à l’aide d’un processus de culture cellulaire sans sérum. Des renseignements pertinents ont été fournis pour démontrer l’innocuité de cette matière première en ce qui concerne les risques d’introduction d’agents adventifs viraux et d’agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.