Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ondexxya

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Ondexxya?, lors de l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Ondexxya, les examens étrangers réalisés par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été utilisés comme références supplémentaires, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal d’Ondexxya, andexanet alfa, est une protéine recombinante modifiée du facteur humain Xa (FXa) qui n’a pas d’activité procoagulante ou anticoagulante. Une mutation ponctuelle (sérine→alanine) dans la triade catalytique l’empêche de cliver la prothrombine, tandis qu’une suppression du domaine de l’acide gamma-carboxyglutamique liant la membrane empêche la formation du complexe prothrombinase.

L’andexanet alfa est un antidote pour l’apixaban et le rivaroxaban et lie de façon compétitive ces inhibiteurs de FXa dans le plasma, libérant le FXa endogène pour reprendre sa fonction normale dans l’hémostase.

En plus de neutraliser l’effet anticoagulant des médicaments qui ciblent le FXa, l’andexanet alfa se lie à l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (IVFT), un anticoagulant endogène naturel qui circule normalement à de faibles concentrations dans le plasma. L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire se lie de façon réversible au FXa, et l’IVFT-FXa complexe qui en résulte inhibe le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa, qui joue un rôle clé dans l’activation de la voie du facteur tissulaire menant à la génération de thrombines. Lorsque l’andexanet alfa se lie à l’IVFT, les concentrations d’IVFT en circulation sont réduites, ce qui peut entraîner une augmentation de la production de thrombine et un risque accru de thrombose.

L’action rapide de l’andexanet alfa et son élimination tout aussi rapide ont constitué la base des régimes posologiques recommandés. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont montré que lorsque l’andexanet alfa a été perfusé en premier en tant que bolus, et immédiatement après en tant que perfusion continue, la concentration anticoagulante a été suffisamment abaissée deux minutes après la fin de la dose de bolus, et est demeurée basse pendant la durée de la perfusion continue subséquente. Compte tenu de la courte demi-vie de l’andexanet alfa, la concentration d’anticoagulant non consolidé a rapidement augmenté jusqu’aux niveaux prévus (dans les 2 à 3 heures) à l’arrêt de la dose.

Bien qu’il existe une relation linéaire entre la quantité de médicaments livrée et la réduction subséquente de la concentration anticoagulante, le protocole posologique actuel d’Ondexxya repose principalement sur des observations cliniques et des décisions cliniques, plutôt que sur des relations stœchiométriques entre les différentes espèces chimiques qui mènent à la coagulation sanguine.

L’analyse pharmacocinétique de la population présentée consistait en trois modèles ayant une conception similaire et un certain nombre de relations conceptuelles qui pourraient être associées à un biais. Par conséquent, ces modèles doivent être interprétés avec prudence.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ondexxya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Ondexxya a été évaluée dans deux études (14-503 et 14-504) menées chez des volontaires en santé et dans une étude (14-505) menée chez des patients présentant un épisode de saignement aigu majeur tout en recevant soit de l’apixaban soit du rivaroxaban.

Étude 14-503 (étude de la neutralisation de l’apixaban chez des volontaires en santé)

Il s’agissait d’une étude clinique randomisée de phase III, à double insu et contrôlée par placebo, conçue pour démontrer la capacité d’Ondexxya à neutraliser l’anticoagulation induite par l’apixaban chez des volontaires en santé. L’étude comprenait deux parties consécutives. Chaque partie a évalué un régime posologique différent d’Ondexxya : un bolus seulement (Partie 1) et un bolus suivi d’une perfusion continue (Partie 2). Dans les deux parties de l’étude, les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 3:1 pour recevoir Ondexxya ou un placebo.

Dans les deux parties, au début de l’étude, les personnes ont reçu 5 mg d’apixaban par voie orale toutes les 12 heures pendant 3,5 jours pour atteindre des niveaux stables. Par la suite, les personnes de la partie 1 ont reçu une dose unique de bolus de 400 mg d’Ondexxya par voie intraveineuse (VI) (nombre de personnes [n] = 24) ou un placebo (n = 9). Les personnes de la partie 2 ont reçu une dose unique de bolus de 400 mg par VI d’Ondexxya, immédiatement suivie d’une seule perfusion de 480 mg d’Ondexxya, livrée à un taux de 4 mg/min (n = 24), ou un placebo (n = 8). Pour les deux parties, la dose de bolus a été administrée aux personnes 3 heures après qu’elles ont eu reçu la dernière dose d’apixaban (c.-à-d. à la concentration plasmatique maximale approximative à l’état stable pour l’apixaban).

Les parties 1 et 2 ont évalué l’efficacité de l’andexanet alfa dans la neutralisation de l’anti-coagulation de l’apixaban. Le résultat principal était le pourcentage de changement par rapport à la référence de l’activité anti-FXa au nadir. L’examen a porté sur la partie 2 de l’étude, car elle est représentative de l’utilisation clinique proposée d’Ondexxya. Les paramètres d’efficacité secondaires comprenaient la proportion de patients ayant une réduction d’activité anti-FXa de 80 % ou plus de la référence au nadir, le changement de la référence de la concentration d’apixaban libre au nadir, et une évaluation de la restauration de la génération de thrombine.

Les résultats de l’étude 14-503 ont démontré qu’Ondexxya réduisait l’activité anti-FXa de la référence au nadir plus efficacement qu’un placebo. Au nadir, la variation médiane de l’anti-FXa était de -92,73 % (intervalle : -96,3 %, -83,4 %) chez les personnes traitées avec Ondexxya par rapport à -33,01 % (intervalle : -40,1 %, -24,1 %) chez les personnes traitées avec un placebo. L’estimation du changement était de -59,50 % (intervalle de confiance de 95 % [IC] : -64,10 %, -55,17 %), ce qui était statistiquement significatif (p<0,0001). Notamment, des réductions presque maximales de l’activité anti-FXa ont été observées à la fin de la dose de bolus et ont été maintenues jusqu’à la fin de la perfusion d’Ondexxya. Les résultats des paramètres secondaires appuient les constatations du résultat primaire.

Étude 14-504 (étude de la neutralisation du rivaroxaban chez des volontaires en santé)

Dans sa conception, cette étude clinique était presque identique à l’étude 14-503, à l’exception du fait que les personnes ont été réparties aléatoirement dans un rapport de 2:1 pour recevoir Ondexxya ou un placebo. Dans la partie I, il y avait 27 personnes qui ont reçu Ondexxya par rapport à 14 personnes dans les groupes qui ont reçu un placebo; dans la partie II, il y avait 26 personnes qui ont reçu Ondexxya par rapport à 13 personnes qui ont reçu un placebo. En outre, l’étude a testé un régime posologique d’Ondexxya plus élevé que celui administré dans l’étude 14-503 : 800 mg livrés sous forme de bolus par VI, suivi de 960 mg livrés par perfusion intraveineuse à un taux de 8 mg/min. Ondexxya a été administré 4 heures après la dernière dose de rivaroxaban.

Les résultats de l’étude 14-504 ont montré qu’Ondexxya a réussi à réduire l’activité anti-FXa du rivaroxaban avec un changement médian estimé (plage) de -96,62 % (-100,0 %, -91,0 %) de la référence au nadir. En revanche, l’activité anti-FXa a été modifiée par un médian de -45,46 % (-68,3 %, -27,8 %) chez les patients traités par placebo au nadir, ce qui était dû à l’arrêt du traitement par rivaroxaban. Les résultats des paramètres secondaires appuient les constatations du résultat primaire.

Étude 14-505 (Patients atteints de saignement aigu majeur et avec un antécédent d’utilisation d’inhibiteur de la FXa)

Cet essai clinique était une étude ouverte de phase IIIb/IV portant sur un seul groupe, menée chez des patients adultes qui vivaient un épisode de saignement aigu majeur et qui avaient récemment reçu soit de l’apixaban, du rivaroxaban, de l’edoxaban ou de l’enoxaparine. Les patients qui ont participé à l’étude ont été considérés comme ayant besoin d’une neutralisation urgente de l’anticoagulation. La définition de saignement majeur était basée sur la définition de l’International Society of Thrombosis and Haemostasis.

Au total, 477 patients ont été inscrits à l’étude et l’efficacité était fondée sur deux paramètres co-primaires. Le premier paramètre co-primaire a évalué la diminution en pourcentage de l’activité anti-FXa après le traitement avec Ondexxya (d’une manière similaire à celle décrite pour les études 14-503 et 14-504). Le deuxième paramètre co-primaire était la proportion de patients qui ont obtenu une cote d’efficacité hémostatique excellente ou bonne, après le traitement avec Ondexxya. L’efficacité hémostatique a été évaluée par un comité indépendant de réglementation des paramètres qui a examiné des critères prédéfinis pour évaluer l’efficacité hémostatique comme étant bonne ou excellente, ou mauvaise ou nulle. L’ensemble des analyses d’efficacité comprenait 347 patients qui avaient un niveau de référence d’antiFXa évaluable, qui répondaient à des critères de saignement spécifiés auparavant et qui avaient un niveau de référence d’antiFXa ≥ 75 ng/ml (patients ayant reçu de l’apixaban ou du rivaroxaban) ou ≥ 40 ng/ml (patients ayant reçu de l’edoxaban) ou ≥ 0,25 UI/ml (patients ayant reçu de l’énoxaparine).

La population étudiée était principalement (plus de 90 %) âgée de plus de 65 ans et de sexe masculin (54,3 %). L’apixaban était l’anticoagulant reçu par 51,4 % des patients et le rivaroxaban par 36,5 % des patients.

Les schémas posologiques d’Ondexxya ont été telles que décrites pour l’étude 14-503 (faible dose) et 14-504 (forte dose). Le régime posologique approprié pour chaque patient a été sélectionné en fonction de l’anticoagulant antérieur spécifique, de la dose de l’anticoagulant reçu et du temps écoulé depuis la réception de la dernière dose d’anticoagulant.

L’étude a montré que les réductions de l’activité anti-FXa étaient semblables aux réductions observées chez des volontaires en santé (environ 90 % au nadir). Le profil d’activité-temps pour l’anti-FXa était également similaire entre cette étude (14-505) chez des patients traités avec un anticoagulant par voie orale directe et les deux études (14-503 et 14-504) chez des volontaires en santé avec une réduction médiane de plus de 90 % de l’activité qui est survenue rapidement et a duré jusqu’à la fin de la perfusion, après laquelle l’activité anti-FXa a augmenté rapidement. En ce qui concerne l’efficacité hémostatique, 80 % des patients évalués ont obtenu une cote excellente ou bonne (IC à 95 % : 75,3 %, 84,1 %). Le résultat a été statistiquement supérieur au taux de succès spécifié auparavant de 50 % et est demeuré supérieur dans une analyse qui incluait tous les patients, qu’ils aient ou non été inclus dans l’ensemble des analyses d’efficacité.

Dans l’ensemble, les données cliniques fournissent des preuves prometteuses de l’efficacité, y compris un effet robuste sur un marqueur pharmacodynamique de l’efficacité qui est raisonnablement susceptible de prédire un avantage. Comme la présentation d’Ondexxya a été évaluée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), des données supplémentaires sur l’efficacité et l’innocuité seront évaluées lorsque le rapport final de l’étude de confirmation (Protocole 18-513) sera présenté.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ondexxya a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Ondexxya (andexanet alfa) est indiqué pour les patients adultes traités par des inhibiteurs de FXa (rivaroxaban ou apixaban) lorsque la neutralisation rapide de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement aigu majeur non maîtrisé ou des saignements mettant la vie en danger.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Ondexxya (andexanet alfa) est indiqué chez les patients adultes traités par des inhibiteurs du FXa (rivaroxaban ou apixaban) lorsque la neutralisation rapide de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’une hémorragie non maîtrisée ou mettant la vie en danger.

Ondexxya ne s’est pas avéré efficace et n’est pas indiqué pour le traitement des hémorragies liées à des inhibiteurs du FXa autres que l’apixaban ou le rivaroxaban.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ondexxya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité d’Ondexxya a été évaluée chez des volontaires en santé et chez des patients présentant un saignement aigu majeur tout en recevant un inhibiteur de FXa (voir la section Efficacité clinique).

Analyse des bénévoles en santé

Au total, 417 personnes en santé ont été incluses dans l’ensemble d’analyses d’Ondexxya (toutes les doses) et 156 personnes ont été incluses dans l’ensemble d’analyses du placebo. Sur les 417 personnes en santé traitées avec Ondexxya, 143 n’ont reçu que des doses de bolus (allant de 90 mg à 800 mg) et 274 ont reçu des doses de bolus (allant de 400 mg à 800 mg), suivies d’une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou de 8 mg/min (forte dose) pendant 120 minutes (allant de 480 mg à 960 mg). Des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) se sont produits chez 46,8 % des personnes en santé traitées par Ondexxya, par rapport à 43,6 % des personnes en santé traitées par placebo. Deux personnes ont subi des réactions liées à la perfusion qui ont conduit à l’arrêt du traitement avec Ondexxya. Il n’y a pas eu de décès chez les volontaires en santé. Un événement indésirable grave (néphrolithiase) s’est produit chez une personne qui a été traitée avec Ondexxya. L’événement s’est produit 25 jours après l’administration de la dose et le lien avec le traitement avec Ondexxya a été considéré comme étant peu probable.

Patients atteints de saignements aigus majeurs et avec un antécédent d’utilisation d’inhibiteur de la FXa

Dans l’étude 14-505 (menée chez 477 patients présentant un saignement aigu majeur alors qu’ils étaient sous traitement avec un inhibiteur de la FXa et nécessitant une neutralisation rapide de l’anticoagulation), 72,5 % des patients ont subi un ou plusieurs EIT. Les EIT graves se sont produits chez 33,9 % des patients, 5,4 % présentaient des EIT potentiellement mortels et 17 % des patients sont décédés. Notamment, les saignements aigus majeurs potentiellement mortels sont associés à un taux de mortalité élevé. De plus, les patients qui abandonnent le traitement avec un anticoagulant par voie orale directe et subissent une neutralisation de l’anticoagulant par voie orale directe sont exposés à des facteurs de risque sous-jacents pour des événements thromboemboliques et ischémiques. Les EIT thromboemboliques et ischémiques ont été couramment observés. Parmi ces événements, mentionnons, l’accident vasculaire cérébral (6,9 %), l’infarctus du myocarde (3,6 %), la thrombose veineuse profonde (3,4 %), l’embolie pulmonaire (1,9 %), et la thrombose auriculaire (1,0 %). Les EIT les plus courants observés chez les patients qui ont connu un épisode de saignement aigu majeur sont les infections des voies urinaires (10,5 %), la pneumonie (8,2 %), le délire (4,4 %), l’hypotension (4,0 %) et la pyrexie (4,0 %). Les cas d’événements indésirables graves étaient semblables chez les patients qui ont reçu du rivaroxaban ou de l’apixaban au début de l’étude.

Comme la demande d’Ondexxya a été évaluée dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), des données d’innocuité supplémentaires seront évaluées lors de la présentation du rapport final à l’achèvement du Protocol 18‑513.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ondexxya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études in vitro présentées démontrent que l’andexanet alfa (l’ingrédient médicinal d’Ondexxya) se lie aux inhibiteurs du facteur Xa (FXa) directs avec une affinité élevée. L’andexanet n’a pas d’interaction significative avec d’autres protéines de coagulation plasmatique majeures, à l’exception de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (IVFT). L’interaction andexanet-IVFT peut améliorer l’inversion de l’inhibition induite par l’inhibiteur FXa de la génération de thrombine, mais elle a un effet minimal sur la génération de thrombine en l’absence d’un inhibiteur FXa. Dans les modèles animaux, l’andexanet alfa n’a pas démontré d’effet pro- ou anticoagulant. La neutralisation de l’anticoagulation après l’administration d’andexanet alfa n’a été observée que chez les animaux traités avec des inhibiteurs de FXa. Chez les rats, l’andexanet alfa administré seul n’a pas affecté les profils hématologiques, et aucun effet indésirable grave ni aucune preuve de thrombogénicité n’a été signalé.

Des études pharmacologiques d’innocuité de l’andexanet alfa concernant le système nerveux central et le système respiratoire ont été effectuées chez des rats mâles à des doses allant jusqu’à la dose maximale considérée comme faisable en tant que bolus intraveineux (30 mg/kg). Aucun des deux ensembles d’études n’a présenté des effets indésirables. De plus, l’innocuité cardiovasculaire a été évaluée chez des singes cynomolgus, et aucun effet indésirable n’a été observé sur les paramètres électrocardiographiques ou sur la pression artérielle.

L’andexanet alfa était bien toléré chez les rats et les singes. Les essais à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour n’ont pas entraîné d'effets indésirables graves en présence ou en absence d’inhibiteurs de la FXa. Les paramètres de coagulation ont été évalués et ont montré des niveaux accrus de complexes D-dimer et de thrombine-antithrombine III (TAT) chez les singes, qui ont tous deux été atténués par la coadministration avec des inhibiteurs de FXa.

Dans l’ensemble, l’andexanet alfa semble être bien toléré à une exposition qui est de 2 à 3 fois plus élevée que celle observée avec la dose la plus élevée destinée à l’usage clinique chez l’humain.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ondexxya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’andexanet alfa (l’ingrédient médicinal d’Ondexxya) est une version modifiée recombinante du facteur Xa (FXa) humain conçu pour conserver une affinité élevée de liaison pour les inhibiteurs de FXa, directs et indirects (dépendant sur l'antithrombine III [ATIII]). Il a un poids moléculaire d’environ 41 kDa. La protéine modifiée n’a pas d’activité catalytique en raison du remplacement de la sérine active du site par une alanine, ce qui permet à l’andexanet alfa d’être incapable de couper et d’activer la prothrombine, et donc d’éliminer l’activité procoagulante du FXa natif. L’andexanet alfa a également été conçu sans le domaine de l’acide gamma-carboxyglutamique (Gla), empêchant l’incorporation dans le complexe de la prothrombinase. En conséquence, l’andexanet alfa agit comme une molécule FXa de leurre en se liant aux inhibiteurs de FXa et en les empêchant d’interagir avec la molécule FXa native, ce qui restaure l’activité du FXa natif et séquestre les inhibiteurs de FXa.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l’assurance que l’andexanet alfa présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication et du stockage ont été signalés et caractérisés. Ces produits se sont avérés conformes aux limites établies et sont jugés acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

L’andexanet alfa (la substance médicamenteuse) est une protéine recombinante produite par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées. La fabrication est basée sur un système de banque de cellules maîtresses et de banque de cellules actives. Les banques de cellules maîtresses et les banques de cellules actives sont soigneusement caractérisées et testées pour détecter les contaminants adventifs et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats d’études de caractérisation génétique ont également démontré la stabilité de ces banques cellulaires.

Le processus de fabrication de l’andexanet alfa commence par la culture d’une cellule à partir des banques de cellules actives jusqu’à ce que la protéine recombinante soit exprimée et sécrétée dans le milieu de culture. Par la suite, le liquide de culture cellulaire est récolté et purifié par une série d’étapes de chromatographie et de filtration. La substance médicamenteuse finale est ensuite distribuée dans des bouteilles de polyéthylène téréphtalate glycol, entreposée congelée et expédiée au fabricant du produit médicamenteux.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux (Ondexxya) consiste en la décongélation de la substance médicamenteuse, au mélange, à la filtration stérile, au remplissage aseptique et à la lyophilisation du produit médicamenteux en vrac. Les flacons sont ensuite recouverts d’un bouchon en caoutchouc et d’un joint en aluminium. Le produit médicamenteux lyophilisé est ensuite entreposé à 2 °C à 8 °C jusqu’à son expédition sur le site d’emballage.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’andexanet alfa avec les excipients est étayée par les données de stabilité fournies.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La qualité de la substance médicamenteuse (andexanet alfa) est évaluée en fonction des spécifications de mise sur le marché respectives, ce qui comprend des essais pour évaluer l’identité, la pureté, la puissance et d’autres caractéristiques pertinentes de la substance médicamenteuse. Les méthodes d’analyse et les validations de méthodes associées sont jugées suffisantes et acceptables. En plus des données disponibles sur les lots, la justification des spécifications et les résultats de stabilité confirment que le procédé de fabrication proposé produit systématiquement une substance médicamenteuse de qualité acceptable.

La qualité des lots du produit médicamenteux Ondexxya est évaluée régulièrement en fonction des spécifications de mise sur le marché. Les méthodes d’analyse, les normes de référence et les validations de méthodes connexes ont été fournies et jugées suffisantes et acceptables. La plupart des méthodes analytiques quantitatives utilisées sont les mêmes pour la substance médicamenteuse et pour le produit médicamenteux. Dans l’ensemble, les données disponibles sur les lots, les analyses statistiques, la justification des spécifications et les résultats de stabilité confirment que le procédé de fabrication proposé produit systématiquement un produit médicamenteux de qualité acceptable.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

D’après les données présentées portant sur la stabilité, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et pour le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 48 mois à 2 °C à 8 °C pour Ondexxya est considérée comme étant acceptable.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme étant acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés adéquats pour les activités et les produits fabriqués.

D’après les résultats de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Les deux sites de production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le processus de purification de l’andexanet alfa comprend des étapes de clairance virale et des étapes de purification avec des capacités de clairance virale. Toutes les mesures de clairance virale identifiées ont été évaluées pour déterminer la capacité de clairance virale avec un ensemble approprié de virus modèles. Dans l’ensemble, le processus de fabrication des substances médicamenteuses fournit un niveau acceptable de clairance virale.