Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Arexvy

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Arexvy?, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Arexvy a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Arexvy a été mis au point pour accroître l’ampleur des réponses immunitaires humorales spécifiques de l’antigène ainsi que celle des réponses immunitaires cellulaires, y compris la réponse des anticorps neutralisants, contre les sous-types A et B du virus respiratoire syncytial (VRS). La glycoprotéine de fusion (F) est le principal antigène de surface du virus, facilitant l’entrée dans la cellule hôte. Elle est hautement conservée dans les sous-types VRS-A et VRS-B. L’antigène de la glycoprotéine F du vaccin a été modifié pour conserver la forme de préfusion (RSVPreF3), car elle permet ainsi de libérer des anticorps neutralisants plus puissants comparativement à la forme post-fusion. L’adjuvant AS01_E dans Arexvy facilite le recrutement et l’activation des cellules présentatrices de l’antigène RSVPreF3 porteuses d’antigènes dérivés du vaccin dans le ganglion lymphatique de drainage. Ce phénomène conduit à la production de lymphocytes T présentant un cluster de différenciation 4 (CD4+) spécifiques du RSVPreF3 et au renforcement de ces cellules.

L’immunogénicité a été évaluée dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité clinique d’Arexvy. Les études pharmacocinétiques traditionnelles ne seraient pas instructives pour appuyer l’évaluation de l’efficacité ou de l’innocuité du vaccin. Les évaluations pharmacodynamiques dans les études cliniques comprenaient les réponses immunitaires humorales et cellulaires au vaccin.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Arexvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Arexvy a été évaluée à partir des résultats de l’étude de phase III RSV OA=ADJ-006 (étude 006) en cours, au cours de laquelle une dose unique et des doses annuelles de revaccination d’Arexvy ont été administrées à des adultes âgés de 60 ans et plus. Cette étude est effectuée dans 17 pays des hémisphères nord et sud et devrait suivre les participants pendant 36 mois (c’est-à-dire pendant trois saisons consécutives de VRS) dans l’hémisphère nord. L’étude 006 est une étude randomisée, contrôlée par placebo et à l’insu des observateurs. Les adultes atteints de maladies chroniques préexistantes, mais stables, avec ou sans traitement spécifique, comme le diabète, l’hypertension ou une maladie cardiaque, ont été autorisés à participer à l’étude s’ils étaient considérés par l’enquêteur comme étant médicalement stables au moment de la vaccination. La formulation et le calendrier de vaccination utilisés (120 mcg d’antigène recombinant RSVPreF3 avec adjuvant AS01_E, administré en une seule dose) ont été choisis en fonction des résultats d’une étude de phase I/II (étude RSV OA=ADJ‑002).

L’analyse d’efficacité a été effectuée chez des adultes âgés de 60 ans et plus qui ont reçu une dose d’Arexvy ou un placebo et qui n’ont pas déclaré une maladie respiratoire aiguë par le VRS confirmée avant le 15^e jour suivant la vaccination (appelé l’ensemble de la cohorte vaccinée modifiée). La maladie respiratoire aiguë a été définie par la présence d’au moins deux symptômes ou signes respiratoires pendant au moins 24 heures, ou au moins un symptôme ou un signe respiratoire et un symptôme ou un signe systémique (fièvre ou fébrilité, fatigue, courbatures, maux de tête, diminution de l’appétit) pendant au moins 24 heures. Au total, 24 960 participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit une dose d’Arexvy (nombre de participants [n] = 12 466), soit un placebo (n = 12 494).

Dans l’ensemble de la cohorte vaccinée modifiée, l’âge médian des participants était de 69 ans (intervalle : de 59 à 102 ans), dont environ 74 % avaient plus de 65 ans, environ 44 % avaient plus de 70 ans et environ 8 % avaient plus de 80 ans. Environ 52 % des participantes étaient des femmes. La majorité des participants des deux groupes étaient des Blancs (79,4 %), 8,7 % étaient des Noirs, 7,6 % étaient des Asiatiques et 4,3 % provenaient d’autres groupes raciaux ou ethniques, dont 5,5 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Les participants vivant dans la communauté général représentaient 98,8 % de l’ensemble de la cohorte vaccinée modifiée et 1,2 % des participants vivaient dans un établissement soins de longue durée.

Au niveau de référence, 39,3 % des participants à l’étude avaient au moins une comorbidité d’intérêt. Les maladies cardiorespiratoires sous-jacentes (c’est-à-dire, maladie pulmonaire obstructive chronique, asthme, toute maladie respiratoire ou pulmonaire chronique, ou insuffisance cardiaque chronique) ont touché 19,7 % des participants à l’étude et les affections endocrinométaboliques (c’est-à-dire diabète [type I/II], maladie hépatique avancée ou maladie rénale) ont touché 25,8 % des participants à l’étude.

L’objectif principal de l’étude 006 était de démontrer l’efficacité d’une dose unique d’Arexvy dans la prévention d’un premier épisode de maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) associée au VRS-A ou au VRS-B au cours de la première saison suivant la vaccination. La définition de cas de la maladie des voies respiratoires inférieures associée au VRS comprenait à la fois la présence de symptômes et de signes dans les voies respiratoires inférieures prédéfinis et un échantillon positif pour le VRS confirmé par la réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR). L’objectif principal de l’efficacité du vaccin était la première apparition d’une MVRI associée au VRS-A ou au VRS-B confirmée par RT-PCR, qui a débuté 15 jours après la vaccination.

L’analyse primaire de l’efficacité du vaccin était fondée sur les cas et a été effectuée avec 47 cas de la MVRI confirmée d'être causée par le VRS, accumulés dans la cohorte primaire afin de vérifier l’efficacité. Les 47 cas ont été recensés chez des participants de l’hémisphère nord, dont sept cas dans le groupe traité au moyen d’Arexvy et 40 cas dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Au moment de l’analyse primaire de l’efficacité, les participants à l’étude avaient été suivis en raison de l’apparition d’une MVRI associée au VRS pendant une période pouvant aller jusqu’à 10 mois, avec un temps médian de 6,7 mois.

L’objectif principal de l’étude a été atteint. Chez les participants âgés de 60 ans et plus, l’efficacité vaccinale d’une dose unique d’Arexvy contre les MVRI confirmées d'être causées par le VRS était de 82,6 % (intervalle de confiance [IC] à 96.95 % : 57,9, 94,1), la limite inférieure de l’IC bilatérale étant bien au-dessus du seuil prédéfini de 20 %. Comparativement au placebo, Arexvy a réduit significativement le risque de MVRI liées au VRS chez les participants de 60 ans et plus.

L’efficacité du vaccin contre les cas de MVRI liées au VRS-A et les cas de MVRI liées au VRS-B était respectivement de 84,6 % (IC à 95 % : 32,1; 98,3) et de 80,9 % (IC à 95 % : 49,4; 94,3). Comparativement au placebo, Arexvy a réduit significativement le risque, soit de 84,4 % (IC à 95 % : 46,9; 97,0), de MVRI liées au VRS chez les participants de 70 ans et plus. Les résultats obtenus pour les objectifs secondaires ont démontré de façon constante l’efficacité d’Arexvy contre les MVRI confirmées d'être causées par les sous-types du VRS (VRS-A et VRS-B), par catégorie d’âge, par date de vaccination et par comorbidité au niveau de référence. Dans le sous-groupe de participants âgés de 80 ans et plus, l’efficacité du vaccin n’a pas pu être déterminée en raison du faible nombre de cas accumulés (deux cas chez 1 016 participants traités au moyen d’Arexvy et trois cas chez 1 028 participants ayant reçu un placebo).

On a défini la MVRI grave associée au VRS comme étant soit une MVRI associée au VRS confirmée par RT-PCR et comportant au moins deux signes des voies respiratoires inférieures, soit un épisode de la MVRI associée au VRS confirmée par RT-PCR et évaluée comme étant grave par l’enquêteur. Parmi les 18 cas de VRS-MVRI avec au moins deux signes respiratoires inférieurs ou qui ont empêché les activités quotidiennes, il y avait 4 cas de VRS-MVRI sévère, nécessitant un supplément d'oxygène dans le groupe placebo, et aucun cas dans le groupe Arexvy.

Immunogénicité

On n’a établi aucune corrélation entre la protection et l’immunogénicité d’Arexvy.

Immunogénicité chez les adultes âgés de 60 ans et plus

L’étude de phase III RSV OA=ADJ-004 (NCT04732871) a été conçue pour évaluer l’immunogénicité, l’innocuité, la réactogénicité et la persistance à long terme de la réponse immunitaire d’Arexvy chez les adultes âgés de 60 ans et plus. On a évalué la réponse immunitaire humorale un mois après la vaccination (n = 940 pour le VRS-A et n = 941 pour le VRS-B) et six mois après la vaccination (n = 928 pour le VRS-A et n = 929 pour le VRS-B). On a également évalué les réponses immunitaires à médiation cellulaire avant la vaccination (n = 471), au premier mois après la vaccination (n = 410), et au sixième mois après la vaccination (n = 440).

Les augmentations moyennes géométriques des titres neutralisants du VRS-A et du VRS-B au premier mois après la vaccination ont été 10,5 fois (IC à 95 % : 9,9, 11,2) et 7,8 fois (IC à 95 % : 7,4, 8,3) plus élevées que les niveaux antérieurs à la vaccination, respectivement. Au sixième mois suivant la vaccination, ces valeurs ont été multipliées par 4,4 (IC à 95 % : 4,2, 4,6) et par 3,5 (IC à 95 % : 3,4 et 3,7) par rapport aux niveaux précédents la vaccination, respectivement.

La fréquence médiane ([25^e, 75^e] centile) des lymphocytes T CD4+ spécifiques au RSVPreF3 (par million de lymphocytes T CD4+) était de 191,0 (71,0, 365,0) avant la vaccination, de 1 339,0 (829,0, 2 136,0) au premier mois après la vaccination, et de 666,0 (428,0, 1 049,5) au sixième mois après la vaccination.

Immunogénicité après vaccination concomitante

On a conçu l’étude de phase III ouverte RSV OA=ADJ-007 (NCT04841577) pour évaluer l’immunogénicité d’Arexvy avec une vaccination concomitante au moyen d’un vaccin antigrippal. Les participants adultes âgés de 60 ans et plus ont reçu une dose d’Arexvy et une dose du vaccin antigrippal inactivé saisonnier Fluarix Quadrivalent (contenant un total combiné de 60 mcg d’hémagglutinine par dose) au mois 0 (n = 442), ou une dose du vaccin Fluarix Quadrivalent au mois 0 suivie d’une dose d’Arexvy au premier mois (n = 443).

On a respecté les critères de non-infériorité des réponses immunitaires du groupe qui a reçu les deux vaccins séparément par rapport au groupe ayant reçu une coadministration des vaccins. Les limites supérieures de l’IC bilatéral à 95 % sur les rapports des titres moyens géométriques des groupes étaient inférieurs à 1,50 pour les anticorps neutralisants du VRS-A et les anticorps d’inhibition de l’hémagglutinine contre les souches de grippe A/Hong Kong/H3N2, de grippe A/Victoria/H1N1, de grippe B/Phuket/Yamagata et de grippe B/Washington/Victoria. Il n’y a eu aucune preuve d’interférence statistiquement significative dans la réponse immunitaire à l’un des antigènes contenus dans les deux vaccins coadministrés. Toutefois, les titres d’anticorps neutralisants du VRS-A et du VRS-B et d’anticorps d’inhibition de l’hémagglutinine contre les souches de grippe A et B observés ont été moins élevés lorsqu’Arexvy et le vaccin inactivé contre la grippe saisonnière étaient coadministrés que lorsqu’ils étaient administrés séparément. On ne connaît pas la pertinence clinique de ces résultats.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Arexvy (vaccin recombinant contre le virus respiratoire syncytial, avec adjuvant) est un vaccin indiqué pour la prévention des maladies des voies respiratoires inférieures (MVRI) causées par le virus respiratoire syncytial chez les adultes de 60 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Arexvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans l’étude pivot de phase III, l’étude 006 (décrite dans la section Efficacité clinique), un ensemble d’innocuité sollicité comprenant un petit sous-ensemble (environ 7 %) de l’ensemble de la population exposée a été surveillé pour déceler les réactions indésirables sollicitées. Ces données ont été recueillies au moyen de fiches de journal sur papier normalisées au cours des quatre premiers jours (c’est-à-dire le jour de la vaccination et les trois jours suivants) après l’administration d’une dose d’Arexvy ou d’un placebo. Le site de l’administration locale et les réactions indésirables systémiques signalées avec Arexvy étaient transitoires et de courte durée. Dans l’ensemble, on a observé un déséquilibre des taux de réactogénicité locale et systémique pour Arexvy.

Les réactions indésirables sollicitées les plus fréquemment signalées (Arexvy par rapport à un placebo) étaient la douleur au site d’injection (60,9 % par rapport à 9,3 %), suivie de la fatigue (33,6 % par rapport à 16,1 %), de la myalgie (28,9 % par rapport à 8,2 %), des maux de tête (27,2 % par rapport à 12,6 %) et de l’arthralgie (18,1 % par rapport à 6,4 %). D’autres réactions indésirables solllicitées étaient beaucoup moins fréquentes. Il y a eu peu d’événements indésirables sollicités de grade 3 (sévères), avec la fatigue (1,7 %), la myalgie (1,4 %), les maux de tête et l’arthralgie (1,3 % chacun) signalés chez les bénéficiaires d’Arexvy. On a signalé des réactions indésirables solllicitées locales et systémiques moins fréquemment chez les participants âgés de 80 ans et plus (p. ex., 42,1 % pour la douleur au site d’injection et 15,9 % pour les maux de tête) comparativement aux participants âgés de 60 à 69 ans (p. ex., 67,5 % pour la douleur au site d’injection et 30,9 % pour les maux têtes), ce qui indique que la réactogénicité diminue avec l’âge.

Au cours de l’étude 006, on a évalué les événements indésirables non sollicités dans l’ensemble de la population à l’étude exposée (c’est-à-dire tous les participants qui ont reçu Arexvy) au moyen de fiches de journal en papier au cours de la période de 30 jours suivant la vaccination (c’est-à-dire le jour de la vaccination et les 29 jours suivants). Une fréquence plus élevée d’événements indésirables non sollicités a été signalée chez les participants qui ont reçu Arexvy comparativement aux participants qui ont reçu un placebo (33,0 % et 17,8 %, respectivement). Cette observation a été principalement attribuée à des événements qui sont compatibles avec la réactogénicité locale et systémique dans les quatre premiers jours suivant la vaccination. Les rapports de ces événements ont été recueillis à titre d’événements indésirables non sollicités dans l’ensemble de la population exposée (93 % de tous les participants à l’étude) qui n’ont pas été inclus dans l’ensemble d’innocuité sollicité. Il est possible que certains événements indésirables non réactogènes aient été inclus dans les taux élevés de réactions locales et systémiques signalées au cours des quatre premiers jours suivant la vaccination. Toutefois, les taux rapportés dans les groupes ayant reçu Arexvy et un placebo ont commencé à s’équilibrer entre le cinquième jour et le 30^e jour sans que des déséquilibres évidents ne se regroupent autour de catégories particulières.

Dans les 30 jours suivant la vaccination, on a signalé de la fibrillation auriculaire chez 10 participants qui ont reçu Arexvy et chez quatre participants qui ont reçu un placebo. Sept des 10 cas chez les participants qui ont reçu Arexvy et un des quatre cas chez les participants qui ont reçu un placebo ont été jugés graves. L’apparition des symptômes variait de 1 à 30 jours après la vaccination. L’information actuellement disponible sur la fibrillation auriculaire est insuffisante pour déterminer une relation causale avec le vaccin.

Les participants à l’étude 006 ont fait l’objet d’une surveillance pour toute maladie à médiation immunitaire potentielle (MMIp), les événements indésirables graves et les décès survenus au cours des six mois suivant l’administration d’Arexvy ou du placebo. On a signalé l’apparition de nouvelles MMIp ou une exacerbation des MMIp existantes dans les six mois suivant la vaccination pour 0,3 % des participants ayant reçu Arexvy et 0,3 % des participants ayant reçu un placebo. On a signalé des événements indésirables graves ayant débuté six mois après la vaccination chez 4,2 % des participants ayant reçu Arexvy et 4,0 % des participants ayant reçu un placebo. Dans les six mois suivant la vaccination, on a signalé des événements graves de fibrillation auriculaire chez 13 participants qui ont reçu Arexvy et chez 15 participants qui ont reçu un placebo. À partir du moment de la vaccination jusqu’à la première analyse provisoire de l’étude 006, on a signalé des événements indésirables entraînant le décès chez 49 participants (0,4 %) ayant reçu Arexvy et 58 participants (0,5 %) ayant reçu un placebo. Les causes de décès chez les participants à l’étude étaient compatibles avec celles habituellement signalées chez les adultes et les personnes âgées.

Dans l’étude de soutien RSV OA=ADJ-004, on a signalé un cas de syndrome de Guillain-Barré qui a commencé neuf jours après que la vaccination au moyen d’Arexvy chez un participant dans un site d’étude au Japon.

Dans l’étude de soutien RSV OA=ADJ-007, on a signalé un cas soupçonné d’encéphalomyélite aiguë disséminée chez un participant dans un site d’étude en Afrique du Sud. L’apparition des symptômes était 22 jours après la vaccination. L’événement n’a pas été mortel. Le participant a reçu Arexvy en même temps que Fluarix Quadrivalent.

Le nombre d’interruptions dues à des événements indésirables était faible et comparable entre les participants qui ont reçu Arexvy et ceux qui ont reçu le placebo (0,6 % de l’ensemble des participants à l’étude des deux groupes). On a signalé des événements indésirables entraînant des interruptions dans plusieurs classes par système et organe, les termes de haut niveau, et les termes préférentiels, sans regroupement ni modèle évident.

Les données disponibles sur l’efficacité du vaccin sont actuellement limitées à environ six mois après la vaccination. Au moment de l’autorisation, aucune information n’est disponible sur la protection à long terme d’Arexvy et la nécessité d’une revaccination reste à déterminer. De plus, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir l’efficacité d’Arexvy chez les adultes âgés de 80 ans et plus. On n’a pas pu établir d’estimations fiables de l’efficacité des vaccins contre les MVRI graves et l’hospitalisation causée par le VRS.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Arexvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Arexvy?, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Arexvy a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Des études effectuées sur des souris n’ayant jamais reçu de traitement ont démontré que l’antigène RSVPreF3 formulé avec diverses doses d’AS01 pouvait induire des réponses immunitaires humaines et cellulaires ciblées. Ces résultats appuient le choix de l’AS01 comme système d’adjuvant pour l’évaluation clinique dans l’étude clinique de phase I/II RSV OA=ADJ‑002.

Les études de toxicité à doses répétées n’ont révélé aucun danger potentiel et ont indiqué que le vaccin potentiel formulé avec une concentration adjuvante plus élevée était habituellement bien toléré chez les lapins à des concentrations d’antigènes égales ou supérieures aux niveaux cliniques proposés et il a démontré les effets attendus de la stimulation de la réponse immunitaire.

Arexvy n’a pas été évalué pour déterminer le potentiel cancérogène ou mutagène conformément aux lignes directrices internationales en vigueur. On n’a pas évalué les études non cliniques sur la reproduction et le développement effectuées au moyen d’Arexvy et les répercussions sur la fertilité, la grossesse, le développement embryofœtal, la mise bas ou le développement postnatal sont inconnues.

Dans l’ensemble, les données non cliniques ont servi à établir l’antigène choisi et l’adjuvant choisi et ont fourni les données probantes du besoin de l’adjuvant dans la formulation. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit d’Arexvy. Compte tenu de l’utilisation prévue d’Arexvy, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Arexvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Arexvy?, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Arexvy a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Arexvy a deux composants : l’antigène RSVPreF3 (lyophilisé) et l’adjuvant AS01_E (suspension liquide). L’antigène RSVPreF3 est une version modifiée de la protéine de surface de fusion (F) du virus respiratoire syncytial (VRS), stabilisée dans la conformation pré-fusion.

La protéine F, qui est conservée parmi les sous-types du VRS A et B, est une protéine de surface importante du VRS qui médie la fusion entre la membrane virale et la membrane des cellules hôtes, ce qui entraîne des changements pathologiques dans le système respiratoire. Comme on a démontré la plus grande puissance de neutralisation contre la conformation pré-fusion de la protéine F, des mutations particulières ont été introduites dans l’antigène RSVPreF3 par ingénierie génétique pour conserver cette conformation.

On a effectué des études approfondies afin de fournir l’assurance que l’antigène RSVPreF3 présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. On a effectué plusieurs analyses physico-chimiques pour caractériser l’antigène RSVPreF3, y compris des analyses pour évaluer la masse intacte, la cartographie peptidique, le profil protéique, la structure secondaire et tertiaire, la distribution de la charge, les variantes non glycosylées et les niveaux d’oxydation et de déamidation.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

L’antigène recombinant RSVPreF3 (la substance médicamenteuse) est synthétisé dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) transfectées de façon stable avec un plasmide d’acide désoxyribonucléique (ADN) portant la séquence modifiée de la protéine F du VRS. Les cellules de CHO transfectées sont initialement propagées dans des flacons d’agitation, puis transférées aux bioréacteurs à mesure que les cultures cellulaires croissent. Les cellules sont induites pour exprimer l’antigène lorsque les cultures cellulaires ont atteint le volume et la densité ciblés. L’antigène est sécrété dans le milieu de récolte, qui est clarifié (c’est-à-dire séparé des cellules et des débris) lorsque la culture atteint son volume maximal. La récolte clarifiée est traitée pour contrôler les agents adventifs viraux et subit une série d’étapes de chromatographie et de filtration pour purifier et concentrer l’antigène. La substance médicamenteuse est entreposée dans des contenants stériles et elle est congelée.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux vaccinal commence par la décongélation et la formulation de la substance médicamenteuse. La solution finale en vrac formulée est filtrée stérilement et versée dans des flacons de verre, partiellement bouchés et lyophilisés (cryodesséchés). Les flacons lyophilisés sont bouchés et inspectés visuellement, et les contenants finaux sont entreposés à une température allant de 2 °C à 8 °C jusqu’à l’étiquetage et l’emballage.

Le flacon de produit médicamenteux vaccinal doit être reconstitué avec le flacon d’accompagnement contenant la suspension adjuvante AS01_E au moment de l’utilisation. L’adjuvant AS01_E est une suspension liquide contenant des immunostimulateurs qui utilisent des liposomes comme véhicule.

On a effectué les études d’élaboration et de validation appropriées et les contrôles aquéquats sont en place pour le processus commercial. Les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l’élaboration du produit médicamenteux d’Arexvy sont considérés comme étant acceptables après examen.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la RSVPreF3 avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les processus de fabrication comprennent des stratégies de contrôle appropriées qui assurent adéquatement la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Toutes les procédures analytiques utilisées pour l’analyse en cours de fabrication, de la stabilité et de lancement de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées et qualifiées. La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été mis à l’essai par rapport à des normes de référence acceptables afin de vérifier qu’ils respectent les exigences approuvées.

Arexvy est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Les résultats de l’essai de cohérence confirment l’adéquation des méthodes sélectionnées à l’objectif visé et la cohérence du processus de fabrication. Pour la surveillance après l’approbation, Arexvy a été affecté au Groupe d’évaluation de la libération des lots n^o 2, car il est considéré comme nécessitant un niveau d’évaluation élevé. Avant la vente de chaque lot, une lettre de mise à l’épreuve officielle de Santé Canada est requise pour approuver la vente du lot au Canada. Ce niveau d’évaluation comprend également l’examen des protocoles d’essais et des échantillons. Le niveau de risque associé à un produit médicamenteux est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients, ainsi que les antécédents de production et d’inspection du fabricant.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. Les durées de conservation proposées de 24 mois à une température allant de 2 °C à 8 °C pour le RSVPreF3 lyophilisé et de 36 mois à une température allant de 2 °C à 8 °C pour la suspension liquide d’AS01_E sont jugées acceptables. Les flacons contenant chacun de ces composants ne doivent pas être congelés et doivent être entreposés dans l’emballage d’origine pour les protéger de la lumière.

Après la reconstitution, Arexvy devrait être administré rapidement. Si cela n’est pas possible, le vaccin doit être conservé au réfrigérateur (à une température allant de 2 °C à 8 °C) ou à une température ambiante allant jusqu’à 25 °C. S’il n’est pas utilisé dans les quatre heures qui suivent, il doit être jeté. Des directives supplémentaires sur la manutention sont incluses dans la monographie de produit d’Arexvy.

Installations et équipement

D’après l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire. Cette évaluation était fondée sur les antécédents en matière d’inspection de l’installation de fabrication et les résultats des évaluations antérieures des produits pharmaceutiques fabriqués à l’aide de procédés similaires.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les risques résultant d’agents adventifs ont été évalués et des tests adéquats pour détecter les contaminants microbiens et viraux ont été effectués sur les matières premières et les banques de cellules.

Les étapes de la clairance virale sont intégrées au processus de fabrication. Les études de clairance virale démontrent que ces étapes ont une capacité suffisante pour inactiver ou éliminer une vaste gamme de virus. Collectivement, les renseignements fournis sont suffisants pour assurer l’innocuité des produits provenant de la contamination par des agents adventifs.

Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.