Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Opdualag

Pharmacologie clinique

Opdualag est une combinaison à dose fixe de deux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, le nivolumab et le relatlimab.

Les études pharmacocinétiques de la population présentées ont caractérisé la pharmacocinétique du nivolumab et du relatlimab, comparé les principales mesures de l’exposition au nivolumab et au relatlimab des différents schémas posologiques et caractérisé la relation entre les concentrations de relatlimab et les biomarqueurs, l’efficacité et l’innocuité chez les patients atteints de tumeurs solides avancées. De plus, ces études ont servi de fondement à l’extrapolation des données sur l’efficacité et l’innocuité de la combinaison à dose fixe de nivolumab et de relatlimab chez les adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par rapport aux patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome avancé.

À la suite du schéma posologique recommandé de 480 mg de nivolumab et de 160 mg de relatlimab toutes les quatre semaines, les concentrations de relatlimab à l’état stationnaire ont été atteintes au bout de 16 semaines avec un indice d’accumulation générale de 1,9.

Le poids corporel était une covariable importante pour la pharmacocinétique du nivolumab et du relatlimab. Cependant, on n’a pas jugé que la différence d’exposition entre les patients ayant des poids corporels variables était cliniquement pertinente. Aucune donnée probante n’a suggéré que l’efficacité et l’innocuité d’Opdualag étaient touchées chez les patients ayant un poids corporel extrêmement élevé ou faible.

Une insuffisance hépatique ou rénale légère et modérée n’a eu aucun effet cliniquement important sur la clairance du nivolumab et du relatlimab. Le nombre de patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave était trop faible pour permettre l’évaluation de l’effet de ces troubles sur la pharmacocinétique du nivolumab et du relatlimab.

La présence d’anticorps anti‑médicaments ne semble pas avoir d’incidence cliniquement pertinente sur l’efficacité et l’innocuité du relatlimab.

On a observé une relation plate entre l’exposition et la réponse sur une gamme de concentrations de nivolumab et de relatlimab produites par différents schémas posologiques. L’addition du relatlimab au traitement au nivolumab a augmenté de façon importante la survie sans progression et la réponse objective par rapport à la monothérapie à l’aide du nivolumab. Les analyses de l’innocuité de l’exposition-réponse ont démontré que la combinaison du nivolumab et du relatlimab augmentait de façon importante les risques des événements indésirables à médiation immunitaire de grade 2 ou plus et des événements indésirables liés au médicament de grade 3 ou plus par rapport à la monothérapie à l’aide du nivolumab. L’augmentation des risques de ces événements indésirables était similaire dans l’ensemble de l’intervalle d’expositions au relatlimab produit par les schémas posologiques combinés étudiés.

Même si l’essai clinique pivot CA224047 a permis la participation de patients âgés de 12 ans ou plus, aucun patient pédiatrique n’a participé. Par conséquent, le profil avantages‑risques d’Opdualag chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus a été extrapolé à partir des données provenant de la population adulte étudiée. L’extrapolation était justifiée par les similarités entre les patients adultes et les patients adolescents concernant l’évolution du mélanome non résécable ou métastatique et la pharmacocinétique du nivolumab et du relatlimab.

On a réalisé une étude d’extrapolation fondée sur la pharmacocinétique de la population pour appuyer la dose recommandée d’Opdualag chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, au moyen d’une simulation fondée sur un modèle. On ne disposait pas de données pharmacocinétiques relatives au relatlimab dans la population adolescente. Compte tenu de la similarité générale des caractéristiques pharmacocinétiques du nivolumab et du relatlimab, les données disponibles sur la clairance du nivolumab chez les adolescents ont été utilisées pour prédire la clairance du relatlimab dans cette population de patients. À la dose recommandée d’Opdualag, on ne s’attend à aucune différence cliniquement significative dans l’exposition au nivolumab et au relatlimab entre les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg. Par conséquent, l’efficacité et l’innocuité d’Opdualag devraient être semblables chez les adultes et les adolescents.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Opdualag approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique d’Opdualag sur la base des résultats de l’essai pivot CA224047, une étude de phase II/III randomisée et à double insu effectuée chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique qui n’ont jamais reçu de traitement. Même si la conception de l’étude permet l’inclusion de patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus, aucun patient pédiatrique n’y a participé. Les patients ont été répartis aléatoirement (rapport de 1:1) pour recevoir soit Opdualag (480 mg de nivolumab et 160 mg de relatlimab) par perfusion intraveineuse toutes les quatre semaines (355 patients), soit 480 mg de nivolumab par perfusion intraveineuse toutes les quatre semaines (359 patients). La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de l’expression tumorale du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD‑L1) de la tumeur (≥ 1 % contre < 1 %), de l’expression de LAG‑3 (≥ 1 % contre < 1 %), du statut mutationnel V600 du gène BRAF (proto‑oncogène B‑Raf, sérine/théonine kinase) (tumeur positive à la mutation BRAF V600 contre tumeur de type BRAF sauvage) et du stade métastatique (stade M) (métastase distante) selon le système de stratification de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), version 8 (M0 avec le lactate déshydrogénase [LDH] normal ou élevé et tous les M1 avec le LDH normal [0] par rapport à tous les M1 avec le LDH élevé seulement [1]).

Le principal paramètre de l’étude était la survie sans progression évaluée par un examen central indépendant à l’insu. Les paramètres secondaires comprenaient la survie globale et le taux de réponse objective. Au cours de l’analyse primaire de la survie sans progression, après un suivi médian de 13,2 mois, on a démontré une amélioration statistiquement importante de la survie sans progression chez les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen d’Opdualag par rapport à ceux répartis dans le groupe traité à l’aide du nivolumab (rapport de risque [RR] : 0,75, intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,62, 0,92; p = 0,0055). La survie sans progression médiane était de 10,1 mois (IC à 95 % : 6,4, 15,7) pour le groupe traité au moyen d’Opdualag comparativement à 4,6 mois (IC à 95 % : 3,4, 5,6) pour le groupe traité à l’aide du nivolumab, ce qui représente une amélioration de 5,5 mois pour ce paramètre. Le résultat de l’analyse finale de la survie globale, après un suivi médian de 19,9 mois, n’est pas statistiquement important (RR : 0,80, IC à 95 % : 0,64, 1,01). La survie globale médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 34,2, non atteinte [NA]) dans le groupe traité au moyen d’Opdualag et elle a été de 34,1 mois (IC à 95 % : 25,2, NA) dans le groupe traité à l’aide du nivolumab. Un pourcentage plus élevé de patients du groupe traité au moyen d’Opdualag (43 % [IC à 95 % : 38, 48]) ont obtenu une réponse objective comparativement aux patients du groupe traité à l’aide du nivolumab (33 % [IC à 95 % : 28, 38]).

Dans une analyse exploratoire de la survie sans progression pour les sous‑groupes définis par les niveaux d’expression tumorale du PD‑L1 (≥ 1 % contre < 1 %), les RR étaient de 0,95 (IC à 95 % : 0,68, 1,33) et de 0,66 (IC à 95 % : 0,51, 0,84), respectivement. Même si ces résultats suggèrent un avantage potentiel accru d’Opdualag chez les patients dont les niveaux d’expression tumoral du PD‑L1 sont inférieurs à 1 %, les limites des analyses de sous‑groupes empêchent les conclusions fondées sur l’état de l’expression tumorale du PD‑L1. En outre, les résultats n’excluent pas la possibilité que les patients ayant des niveaux d’expression tumoral du PD‑L1 de 1 % ou plus puissent tirer avantage d’Opdualag. En effet, l’analyse du sous‑groupe de la survie globale indique un RR de 0,84 (IC à 95 % : 0,57, 1,24) pour le sous‑groupe ayant des niveaux d’expression tumorale du PD‑L1 de 1 % ou plus et un RR de 0,78 (IC à 95 % : 0,59, 1,04) pour le sous‑groupe avec des niveaux d’expression tumorale du PD‑L1 de moins de 1 %. Ainsi, du point de vue clinique et statistique, les résultats appuient l’efficacité d’Opdualag indépendamment de l’état d’expression tumorale du PD‑L1.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Opdualag a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Opdualag (nivolumab et relatlimab) est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique.

À la suite de l’examen des données présentées, Santé Canada a révisé l’indication proposée pour faire référence aux patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique qui n’ont reçu aucun traitement à action générale antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Opdualag, (nivolumab et relatlimab) est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique qui n’ont reçu aucun traitement à action générale antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Opdualag approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au cours de l’essai clinique pivot CA224047 (décrit dans la section Efficacité clinique), on a évalué l’innocuité d’Opdualag chez 355 patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique. La durée médiane du traitement était de 8,3 mois (intervalle : de 0 à 38,8 mois). Dans le groupe traité au moyen d’Opdualag, 54,9 % des patients ont reçu Opdualag pendant au moins six mois et 38 % des patients ont reçu Opdualag pendant au moins un an. L’exposition est jugée adéquate pour l’évaluation de l’innocuité d’Opdualag à la dose clinique recommandée.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées chez les patients traités au moyen d’Opdualag (avec une incidence de 15 % ou plus) étaient la fatigue, les douleurs musculosquelettiques, les éruptions cutanées, le prurit, l’arthralgie, la diarrhée, les maux de tête, les nausées, l’hypothyroïdie, la toux et la diminution de l’appétit. Ces réactions indésirables sont compatibles avec le profil d’innocuité connu du nivolumab et le mécanisme d’action du relatlimab. Des réactions indésirables graves se sont produites chez 34 % des patients traités au moyen d’Opdualag comparativement à 28 % des patients traités à l’aide du nivolumab. Les réactions indésirables graves les plus fréquemment signalées chez les patients traités au moyen d’Opdualag (avec une incidence de 1 % ou plus) étaient l’insuffisance surrénale, l’anémie, la myocardite, la colite, la diarrhée, la pneumonie, l’infection urinaire et les douleurs au dos. Les réactions indésirables mortelles considérées comme étant potentiellement liées au traitement au moyen d’Opdualag se sont produites chez quatre patients (1,1 %) et comprenaient la lymphohistiocytose hémophagocytaire, l’œdème pulmonaire aigu, la pneumonite et l’insuffisance multiorganique. On a signalé des réactions indésirables entraînant l’interruption du traitement plus fréquemment dans le groupe traité au moyen d’Opdualag (19,2 %) comparativement au groupe traité à l’aide du nivolumab (11,7 %). L’augmentation des taux de réactions indésirables graves et de réactions indésirables entraînant l’arrêt observé chez les patients traités au moyen d’Opdualag était prévue étant donné que Opdualag est un traitement combiné.

On a signalé des réactions indésirables à médiation immunitaire graves et parfois mortelles avec Opdualag. Ces réactions indésirables étaient conformes au profil d’innocuité établi pour les traitements des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. On n’a cerné aucun signal inattendu lié à l’innocuité. Le risque de réactions indésirables à médiation immunitaire a été spécifiquement abordé dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d’Opdualag. De plus, on a inclus des recommandations pour la gestion des réactions indésirables à médiation immunitaire dans la monographie de produit d’Opdualag.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Opdualag approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Opdualag est une combinaison à dose fixe de deux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, le nivolumab et le relatlimab. L’examen par Santé Canada de la trousse de données non cliniques de la présentation d’Opdualag portait sur les études non cliniques fournies sur le relatlimab, puisque le nivolumab (Opdivo), un anticorps dirigé contre le récepteur de mort cellulaire programmée‑1 (PD‑1) (anticorps anti‑PD‑1), a été autorisé au Canada pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique.

Des études fonctionnelles in vitro ont démontré que le relatlimab se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à la séquence d’insertion en boucle du domaine D1 du récepteur connu sous le nom de gène humain d’activation lymphocytaire 3 (LAG‑3) pour inhiber la fonction régulatrice négative du LAG‑3. L’activité antitumorale de l’anticorps anti‑LAG‑3 utilisé en tant qu’agent unique ou en association avec un anticorps anti‑PD‑1 a été démontrée in vivo dans des modèles de tumeur murine utilisant des anticorps anti‑LAG‑3 de substitution murine, puisque le relatlimab ne réagit pas de manière croisée avec le LAG‑3 de la souris. Dans ces modèles, la coadministration de l’anticorps anti‑LAG‑3 et de l’anticorps anti‑PD‑1 a démontré une activité antitumorale plus importante comparativement à l’anticorps anti‑LAG‑3 administré seul.

Les résultats d’une dose unique et de diverses études toxicocinétiques à dose répétée chez les singes cynomolgus ont démontré que l’exposition systémique au relatlimab était similaire chez les mâles et les femelles et augmentait de façon proportionnelle à la dose. Dans les études de toxicité à dose répétée, on a observé que les singes recevant du relatlimab (jusqu’à 100 mg/kg) ou du relatlimab (100 mg/kg) en combinaison avec du nivolumab (50 mg/kg) avaient une augmentation de l’exposition aux médicaments correspondant à l’accumulation d’anticorps après une dose répétée. Même si des anticorps anti‑médicaments apparus au cours du traitement ont été détectés pour le relatlimab, leur présence n’a pas eu d’incidence importante sur la toxicocinétique du relatlimab ou du nivolumab.

Dans le cadre des études toxicologiques à dose répétée, on a effectué des évaluations pharmacologiques de l’innocuité. On n’a observé aucun effet indésirable lié au relatlimab ou au nivolumab sur les fonctions cardiovasculaires, respiratoires et neurologiques lorsque le relatlimab a été administré seul à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg ou en association avec le nivolumab administré à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg, ou lorsque le nivolumab a été administré comme agent unique à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg.

Dans les études de toxicité à dose unique et à dose répétée chez les singes, le volume de distribution du relatlimab à l’état stationnaire variait de 62 à 79 ml/kg, ce qui suggère une distribution extravasculaire limitée.

On a effectué des études de toxicité reproductive et développementale chez des souris ayant des anticorps anti‑LAG‑3 de substitution chez les murinés. Les études de toxicité à doses répétées effectuées chez des singes cynomolgus n’ont révélé aucun changement notable dans les organes reproducteurs mâles ou femelles. Cependant, dans l’étude de toxicité à doses répétées d’un mois au cours de laquelle les animaux ont reçu du nivolumab et du relatlimab, un mâle a subi une inflammation du système nerveux central (plexus choroïde, système vasculaire du parenchyme cérébral, méninges, moelle épinière) et de l’appareil reproducteur (épididyme, vésicules séminales et testicules) associée à des signes cliniques qui ont nécessité l’euthanasie. Ces observations ont été incluses dans la monographie de produit d’Opdualag.

Malgré l’absence de données probantes définitives des effets négatifs du relatlimab sur la grossesse et le développement embryofœtal dans les études non cliniques, le risque d’effets néfastes sur la grossesse associés à la coadministration du nivolumab et du relatlimab a été mis en évidence dans la monographie de produit d’Opdualag. Les cibles de point de contrôle, y compris le LAG‑3, sont susceptibles d’avoir un rôle dans le maintien de la tolérance maternelle au fœtus en développement, et il a été démontré que le nivolumab augmente la perte de grossesse au troisième trimestre chez les singes cynomolgus. D’après le mécanisme d’action, l’inhibition du LAG‑3 par le relatlimab peut avoir un effet négatif similaire sur la grossesse. De plus, on sait que l’immunoglobuline G4 (IgG4) humaine traverse le placenta et comme le nivolumab et le relatlimab sont des anticorps IgG4, ils peuvent être transmis de la mère au fœtus en développement. Par conséquent, la monographie de produit d’Opdualag précise que l’utilisation d’Opdualag n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes ayant un potentiel de procréation qui n’utilisent pas de contraception efficace.

La monographie de produit d’Opdualag présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Opdualag, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Opdualag approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation des substances médicamenteuses

Opdualag est une combinaison à dose fixe de deux anticorps monoclonaux humains d’immunoglobulines G4 (IgG4), le nivolumab et le relatlimab.

Le nivolumab se lie au récepteur de mort cellulaire programmée‑1 (PD‑1) et bloque son interaction avec ses ligands, le PD‑L1 et le PD‑L2, exprimés dans les cellules tumorales, réduisant ainsi l’inhibition de la réponse immunitaire produite par la voie PD‑1. L’anticorps se compose de quatre chaînes polypeptidiques qui comprennent deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères kappa identiques, qui sont liées par des ponts disulfures interchaînes. Le poids moléculaire calculé du nivolumab est de 146 221 daltons. Le nivolumab (Opdivo) a été homologué au Canada pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique.

Le relatlimab se lie au récepteur du gène humain d’activation lymphocytaire 3 (LAG‑3) présent à la surface des lymphocytes T, bloque son interaction avec les ligands et réduit l’inhibition de la réponse immunitaire produite par la voie LAG‑3. Il se compose de quatre chaînes polypeptidiques (deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères kappa identiques, qui sont liées par des ponts disulfures interchaînes) et a un poids moléculaire calculé de 148 178 daltons.

À noter que la protéine du nivolumab utilisée pour la fabrication d’Opdualag est la même que la protéine utilisée pour la fabrication du produit médicamenteux autorisé Opdivo. Cependant, la protéine utilisée pour la fabrication d’Opdivo est formulée dans un tampon à base de citrate (appelé ici nivolumab‑citrate), tandis que la protéine utilisée pour la fabrication d’Opdualag est formulée à une concentration plus élevée dans un tampon à base d’histidine (appelé ici nivolumab‑histidine). Le changement de solution tampon permet de combiner le nivolumab et le relatlimab dans une seule fiole en utilisant le même système tampon. Des études de caractérisation approfondies ont démontré la comparabilité entre les substances médicamenteuses nivolumab‑histidine et nivolumab‑citrate et ont soutenu une activité biologique constante de la molécule de nivolumab, quelle que soit la matrice de formulation.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le relatlimab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

De plus, des études de caractérisation approfondies ont démontré que la combinaison des deux composants protéiques d’Opdualag n’affecte pas leurs propriétés physicochimiques et biologiques respectives et n’entraîne aucune interaction entre les protéines au‑delà de celles observées pour les composants protéiques individuels.

Les impuretés liées au produit et au procédé qui ont été signalées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication des substances médicamenteuses et du produit pharmaceutique et contrôles du processus

Les substances médicamenteuses nivolumab‑histidine et relatlimab sont produites à l’aide de lignées cellulaires d’ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées. Les protéines sont des produits sécrétés par les cellules CHO cultivées dans des bioréacteurs de production par lots nourris. Après l’achèvement du processus de culture cellulaire, l’anticorps monoclonal sécrété est purifié à l’aide de la matière de récolte par une série de chromatographie, d’inactivation virale et d’étapes d’ultrafiltration et de diafiltration. Par la suite, la substance médicamenteuse purifiée est formulée, filtrée, versée dans des contenants de bioprocédés et entreposée à une température allant de -50 °C à -70 °C.

Comparativement au procédé de fabrication pour la substance médicamenteuse nivolumab‑citrate, le procédé de fabrication pour la substance médicamenteuse nivolumab‑histidine comprend des modifications visant à tenir compte d’une autre formulation de substance médicamenteuse (concentration protéique et matrice de formulation finale), pour permettre l’entreposage congelé de la substance médicamenteuse et pour s’harmoniser avec les installations de fabrication. Les études de comparabilité ont démontré que les deux procédés de fabrication produisaient des substances médicamenteuses de nivolumab comparables.

La validation du procédé de fabrication du relatlimab consistait en trois lots consécutifs à l’échelle commerciale, suivis de trois lots supplémentaires utilisés pour valider les changements de processus et d’équipement introduits après la validation initiale. La validation du procédé de fabrication du nivolumab‑histidine consistait en quatre lots consécutifs à l’échelle commerciale. Les écarts au cours de la validation des procédés de fabrication du nivolumab‑histidine et du relatlimab ont fait l’objet d’une enquête appropriée et des mesures correctives ont été mises en œuvre, le cas échéant. Les résultats de la validation des procédés de fabrication du nivolumab‑histidine et du relatlimab répondaient aux critères d’acceptation prédéfinis pour tous les paramètres du processus, les contrôles en cours de fabrication, les essais de mise en circulation, la caractérisation et la stabilité. Le promoteur a démontré que l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse est en mesure de fabriquer de façon uniforme le nivolumab‑histidine et le relatlimab à une qualité acceptable.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique, Opdualag, comprend la décongélation des deux substances médicamenteuses, le mélange, la mise en commun et la dilution à une concentration protéique totale cible de 16 mg/ml, suivie d’une filtration de réduction de la charge biologique, d’une filtration stérile, du remplissage des fioles, du bouchage, du scellage à l’aide d’une capsule d’aluminium, de l’inspection visuelle et de l’emballage. Le produit pharmaceutique est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C. Trois lots de validation du procédé du produit pharmaceutique ont été fabriqués à l’échelle commerciale proposée et ont satisfait aux critères d’acceptation prédéfinis et aux limites commerciales proposées pour tous les paramètres de procédé, les contrôles en cours de fabrication, les essais de mise en circulation et la stabilité. Le promoteur a démontré que l’installation de fabrication de produits pharmaceutiques est en mesure de fabriquer de façon cohérente l’Opdualag de qualité acceptable.

La criticité et les intervalles des paramètres du processus, des contrôles en cours de processus et des attributs de qualité ont été correctement assignés pour la substance médicamenteuse relatlimab, la substance médicamenteuse nivolumab‑histidine et le produit pharmaceutique Opdualag. Ils étaient fondés sur l’élaboration du procédé et les études de caractérisation (dans le cas de la substance médicamenteuse nivolumab‑histidine) et sur l’expérience passée du promoteur pour la fabrication d’Opdivo. De plus, les études de validation du procédé appuient les intervalles commerciaux proposés. On a procédé à d’importantes études de comparabilité et tous les procédés ont été jugés comparables en termes de qualité et de cohérence des produits.

Contrôle des substances médicamenteuses et du produit pharmaceutique

Les spécifications établies pour la substance médicamenteuse relatlimab, la substance médicamenteuse nivolumab‑histidine et le produit pharmaceutique Opdualag ont été fondées sur des données historiques et l’expérience clinique, et sont considérées comme étant appropriées pour le contrôle des substances médicamenteuses et du produit pharmaceutique. On a vérifié les méthodes officinales et toutes les méthodes internes ont été validées et transférées à leurs sites respectifs d’essais.

Opdualag est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité des substances médicamenteuses et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour les substances médicamenteuses et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 48 mois pour les substances médicamenteuses nivolumab-histidine et relatlimab, lorsqu’elles sont entreposées à l’abri de la lumière à une température de -60 °C, et de 36 mois pour Opdualag, lorsque le produit médicamenteux est entreposé à l’abri de la lumière à une température allant de 2 °C à 8 °C.

On a démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants par des études de stabilité et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base des scores d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les procédés de fabrication des substances médicamenteuses de nivolumab et de relatlimab et du produit pharmaceutique Opdualag intègrent des mesures de contrôle adéquates pour prévenir l’introduction d’agents adventifs non viraux et viraux.

Les banques de cellules maîtresses, les banques de cellules de travail et les banques de cellules de fin de production sont analysées conformément aux lignes directrices pertinentes afin de démontrer la stérilité. En outre, le liquide de culture prérécolte de chaque lot est analysé pour détecter la charge biologique, l’endotoxine, le mycoplasme, le virus minime de souris (VMS) et d’autres agents viraux adventifs potentiels. Les étapes du processus de purification conçu pour éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Aucune matière première d’origine animale ou humaine n’est utilisée dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. En outre, les excipients contenus dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.