Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Imjudo

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Imjudo?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Imjudo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Pharmacologie clinique

L’antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activité des lymphocytes T qui s’exprime principalement à la surface des lymphocytes T. L’interaction du CTLA-4 avec ses ligands, du groupe de différenciation 80 (CD80) et du CD86, limite l’activation des lymphocytes T d’effecteurs, par l’intermédiaire d’un certain nombre de mécanismes potentiels, mais surtout en limitant la signalisation co-stimulatrice au moyen du CD28. Le trémélimumab, l’ingrédient médicinal d’Imjudo, est un anticorps sélectif et entièrement humain de la sous-classe des immunoglobulines G2 (IgG2) qui bloque l’interaction du CTLA-4 avec le CD80 et le CD86, augmentant ainsi l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ce qui peut entraîner une plus grande diversité des lymphocytes T et une plus grande activité immunitaire antitumorale.

L’évaluation pharmacologique clinique d’Imjudo (trémélimumab) combiné au durvalumab comprenait des analyses pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et d’immunogénicité.

La pharmacocinétique d’Imjudo a été examinée au cours de l’étude pivot HIMALAYA et dans 16 études à l’appui qui incluaient des patients atteints de différents types de tumeurs solides. Les études ont examiné les intervalles de doses suivants : dose unique de 300 mg, 75 mg toutes les quatre semaines (Q4W), 1 mg/kg Q4W, 750 mg Q4W et 10 mg/kg toutes les deux semaines. L’analyse pharmacocinétique suggère une exposition à Imjudo dépendante de la dose, mais aucune covariable importante sur l’exposition à Imjudo n’a été indiquée par modélisation pharmacocinétique de la population.

L’étude HIMALAYA a également comparé la pharmacocinétique de la monothérapie à l’aide du durvalumab, ainsi que les doses de 300 mg et de 75 mg d’Imjudo lorsqu’elles sont administrées avec du durvalumab (le schéma posologique D par rapport au schéma posologique T300+D par rapport au schéma posologique T75+D). D’après les données de l’étude HIMALAYA, l’administration d’Imjudo combiné au durvalumab n’a eu aucune incidence sur l’exposition au durvalumab. Au cours de l’étude HIMALAYA, on a réalisé une analyse de l’exposition et de la réponse pour la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) a été réalisée avec des données provenant de patients du groupe D, de patients du groupe T75+D et de patients du groupe T300+D. On a découvert que la surface sous la courbe concentration en fonction du temps (SSC) au cycle 1 (SSC_dose 1) et la concentration maximale (C_max) au cycle 1 (C_{max, dose 1}) d’Imjudo étaient associées respectivement à la SG et à la SSP à la dose de 300 mg d’Imjudo. Les données ont donc permis de sélectionner une seule dose de 300 mg d’Imjudo combiné au durvalumab. À la suite d’une seule dose de 300 mg d’Imjudo, l’exposition mesurée par la SSC des moyennes géométriques et la C_max étaient de 763 µg•jour/ml et de 86,5 µg/ml, respectivement.

L’étude D4190C00022 (étude 22) a également confirmé la dose plate de 300 mg d’Imjudo pour les patients de plus de 30 kg. Dans cette étude, on a observé une C_max et une concentration minimale (C_minimale) similaires à la suite d’un schéma posologique fixe équivalent et fondé sur le poids d’Imjudo et du durvalumab. On a recommandé l’ajustement de la dose pour les personnes pesant moins de 30 kg étant donné que le poids corporel de tous les patients de l’étude HIMALAYA et de l’étude 22 était supérieur à 30 kg et qu’il n’y avait pas de données disponibles sur l’innocuité et la tolérabilité de ce schéma posologique chez les patients ayant un poids corporel extrêmement faible (≤ 30 kg). Par conséquent, afin d’éviter une exposition excessive chez ces patients, il a été recommandé que les patients dont le poids corporel était de 30 kg ou moins au début du traitement reçoivent une dose combinée d’Imjudo fondée sur le poids de 4 mg/kg et une dose de durvalumab de 20 mg/kg au cycle 1.

L’évaluation de la pharmacodynamique a été fondée sur l’étude 22, dans laquelle les augmentations du CD8 jumelé à l’antigène Ki67 et aux lymphocytes T au moyen du durvalumab ont été améliorées par la dose de 300 mg d’Imjudo, ce qui est concomitant avec le taux de réponse objective le plus élevé dans le groupe traité au moyen d’Imjudo combiné au durvalumab (T300+D). Cette augmentation peut indiquer une augmentation de l’activité immunitaire antitumorale fournie par Imjudo.

Au cours d’une étude de phase I et ouverte sur Imjudo (à une dose de 1, 3 ou 10 mg/kg) combiné au durvalumab (à une dose de 3, 10, 15 ou 2 mg/kg) administré à des patients atteints d’un cancer avancé du poumon non à petites cellules, on a évalué l’effet sur les intervalles de l’électrocardiogramme et on n’a observé aucune relation entre la concentration de trémélimumab et les intervalles QT corrigés (QTc).

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). Au cours de l’étude HIMALAYA, on n’a détecté aucun effet cliniquement important des anticorps anti-trémélimumab sur la pharmacocinétique ou l’innocuité d’Imjudo. Cependant, l’effet des anticorps anti-médicaments et des anticorps neutralisants sur l’efficacité d’Imjudo reste inconnu.

Aucun problème significatif n'a été identifié dans les données de pharmacologie clinique.Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage d’Imjudo pour l'indication recommandée. 

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Imjudo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Étude pivot

Au cours de l’étude pivot HIMALAYA, une étude en cours de phase III randomisée, ouverte et multicentrique effectuée chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) inopérable confirmé qui n’ont pas reçu de traitement à action générale antérieur pour le carcinome hépatocellulaire (CHC), on a évalué l’efficacité d’Imjudo en combinaison avec le durvalumab. L’étude a porté sur des patients atteints d’un cancer du foie de stade C ou B selon l’échelle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non admissibles au traitement locorégional), de catégorie Child-Pugh A et d’un indice de 0 ou 1 de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) (patients pleinement actifs ou limités dans leur activité physique, mais ambulatoire et capable d’effectuer un travail léger ou sédentaire).

Au total, 1 171 patients ont été répartis aléatoirement (rapport de 1:1:1) dans le groupe traité au moyen d’Imjudo combiné au durvalumab (T300+D) (nombre total [n] = 393), dans le groupe traité par l’intermédiaire du durvalumab en monothérapie (n = 389) ou dans le groupe traité à l’aide du sorafénib en monothérapie (n = 389). Les patients ont été stratifiés en fonction de l’invasion macrovasculaire (IMV), de l’étiologie de la maladie du foie (virus de l’hépatite B confirmé [VHB] par rapport au virus de l’hépatite C confirmé [VHC] par rapport à d’autres maladies) et d’un indice de performance ECOG (0 par rapport à 1). Parmi les patients répartis aléatoirement, 83,7 % étaient des hommes, 50,4 % étaient âgés de plus de 65 ans et avaient un âge médian de 64 ans (intervalle : de 18 à 88 ans). La majorité des patients étaient des Blancs (44,6 %) ou des Asiatiques (50,7 %) et 1,7 % étaient des Noirs ou Afro-Américains. L’indice de performance ECOG au niveau de référence était de 0 pour 63,8 % des patients et de 1 pour les autres 37,2 %. La distribution des patients par stade de l’échelle BCLC était de 19,2 % pour le stade B et de 80,8 % pour le stade C, tandis que la distribution par étiologie de la maladie du foie était de 30,6 % pour le VHB, de 27,2 % pour le VHC et de 42,2 % pour les autres maladies. Compte tenu d’autres facteurs pronostiques importants au niveau de référence, 25,2 % des patients avaient une IMV, 53,4 % avaient une propagation extrahépatique (PEH), 34,5 % présentaient la protéine alpha-feotoprotéine (AFP) à une concentration de ≥ 400 ng/ml, 46,8 % avaient un indice d’albumine-bilirubine (ALBI) de 2 et 0,5 % avaient un indice ALBI de 3. On a observé des déséquilibres entre les différents groupes en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et les caractéristiques des maladies au niveau de référence chez les patients atteints du VHC.

Les patients traités au moyen d’Imjudo combiné au durvalumab ont reçu une dose unique d’Imjudo de 300 mg en association avec une dose de 1 500 mg de durvalumab, suivie d’une dose de 1 500 mg de durvalumab en tant qu’agent unique toutes les quatre semaines. Les patients des deux autres groupes de traitement recevaient soit une dose de 1 500 mg de durvalumab comme agent unique toutes les quatre semaines, soit une dose 400 mg de sorafénib par voie orale deux fois par jour. Les patients ont été traités jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.

Le paramètre principal d’efficacité était la survie globale (SG), comparant la supériorité de la combinaison du groupe T300+D et du groupe S dans la population en intention de traiter (IT). Le paramètre secondaire clé était la SG comparant la supériorité du groupe D et du groupe S.

Au départ, on a présenté les données provenant de l’analyse finale de la SG, qui présentaient une analyse du paramètre principal fondée sur le modèle de Cox stratifié non ajusté. Le suivi médian pour le groupe T300+D, pour le groupe D et pour le groupe S était de 33,2, 32,7 et 32,2 mois, respectivement. Dans la population de l’IT, le décès s’est produit chez 66,7 % des patients du groupe T300+D, chez 72,0 % des patients du groupe D et chez 75,3 % des patients du groupe S, tandis que la SG médiane était de 16,4, 16,6 et 13,8 mois, respectivement. On a observé une amélioration statistiquement importante de la SG pour le groupe T300+D par rapport au groupe S, avec un rapport de risques (RR) de 0,78 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,66, 0,92, valeur de p : 0,0035) et une amélioration modérée de la SG médiane de 2,6 mois. À l’inverse, le schéma posologique D comme agent unique n’a pas démontré de supériorité par rapport schéma posologique S puisqu’il a un RR de 0,86 (IC à 95 % : 0,73, 1,02, valeur p : 0,0674). Cependant, la non-infériorité a été atteinte puisque la limite supérieure de l’IC à 95 % se situait dans la marge non-infériorité précisée de 1,08.

Les résultats de l’analyse du sous-groupe par le facteur de stratification de l’étiologie de la maladie du foie suggèrent un manque d’avantages thérapeutiques pour la SG du schéma posologique T300+D par rapport au schéma posologique S chez les patients atteints d’un CHC inopérable qui étaient positifs pour le VHC (n = 214, RR : 1,06). Parmi les trois groupes de traitement de ce sous-groupe de patients atteints d’un CHC inopérable qui étaient positifs pour le VHC, on a relevé d’importants déséquilibres au niveau de référence en ce qui concerne l’EHS, le score ALBI, le taux d’alpha-fœtoprotéine et le stade BCLC. En présence d’une répartition aléatoire au sein de ce sous-groupe, ces déséquilibres sont peu probables. Santé Canada a demandé au promoteur d’expliquer ces déséquilibres, et n’a pas accepté l’explication fournie. Pour tenir compte de l’incidence de ces déséquilibres, on a procédé à un ajustement stratifié du modèle de Cox pour l’EHS, le score ALBI, le taux d’alpha-fœtoprotéine et le stade BCLC. D’après les résultats du modèle de Cox ajusté, l’estimation du RR de la SG pour le sous-groupe des patients atteints d’un CHC inopérable qui étaient positifs pour le VHC visant à comparer le groupe T300+D au groupe S était de 0,92 (IC à 95 % : 0,65, 1,30). Les résultats pour le sous-groupe des patients atteints d’un CHC inopérable qui étaient positifs pour le VHC ne suggèrent pas d’avantages thérapeutiques et ne concordent pas avec les résultats des deux autres sous-groupes d’étiologie de maladie hépatique, dans lesquels le RR de la SG pour le VHB est de 0,60 et le RR de la SG pour les autres maladies est de 0,78. Les déséquilibres au niveau de référence observés ont aussi laissé entendre que l’analyse du modèle de régression de Cox non ajusté de la SG pour la population de l’IT était inappropriée, car elle ne tenait pas compte de ces déséquilibres. Le 10 mars 2023, on a émis un avis de non-conformité (ANC) puisque Santé Canada a conclu qu’il était impossible d’établir à ce moment-là des données probantes substantielles appuyant l’avantage d’Imjudo combiné au durvalumab pour le traitement du CHC inopérable. Santé Canada a demandé au promoteur de réanalyser les données pour le paramètre principal de la SG à l’aide d’un modèle de régression de Cox ajusté, qui est réputé produire des résultats plus robustes et plus fiables.

Dans sa réponse à l’ANC, le promoteur a accepté cette recommandation et a présenté les résultats du RR de la SG provenant du modèle de régression de Cox ajusté présenté à la fois pour l’analyse finale et l’analyse du sous-groupe par étiologie de la maladie du foie. Les résultats pour la population en IT entre les modèles ajustés et les modèles non ajustés étaient sensiblement différents pour le groupe D par rapport au groupe S. Au moyen de l’analyse ajustée, on a démontré un avantage thérapeutique statistiquement important sur la SG pour le groupe D. D’après les résultats du modèle de Cox ajusté qui tient compte des déséquilibres observés au niveau de référence, on a démontré une amélioration statistiquement importante de la SG par rapport au groupe témoin (S) pour le traitement combiné T300+D (RR : 0,76 [IC à 95 % : 0,64, 0,90, valeur p : 0,0013]) et le schéma posologique D en monothérapie (RR : 0,83 [IC à 95 % : 0,70, 0,98, valeur p : 0,0293]). Cela représente une réduction de 24 % et de 17 % du risque de décès avec le traitement au moyen du schéma posologique T300+D et avec le schéma posologique D, respectivement. Il convient de noter que l’incertitude demeure quant à l’effet de traitement d’Imjudo, compte tenu de la petite différence dans l’avantage thérapeutique sur la SG entre le groupe T300+D (RR : 0,76) et le groupe D (RR : 0,83) par rapport au groupe S. En présence de déséquilibres importants au niveau de référence, les résultats du modèle de régression de Cox ajusté ont été jugés plus appropriés pour la prise de décisions et l’étiquetage. Dans sa réponse à l’ANC, le promoteur a présenté une monographie de produit révisée pour Imjudo dans laquelle les résultats du RR de la SG du modèle de régression de Cox ajusté sont présentés dans l’analyse finale et l’analyse du sous-groupe par étiologie de la maladie du foie.

Étude à l'appui

L’étude 22 était une étude de phase I/II portant sur l’innocuité, la tolérance et l’activité clinique d’Imjudo (T) et du durvalumab (D) en tant que monothérapie, ou d’Imjudo en combinaison avec le durvalumab (T300+D) chez les patients atteints d’un CHC avancé qui avait progressé, qui étaient intolérants au sorafénib ou qui le refusaient. L’étude était composée de quatre parties. On a combiné les données des parties 2 et 3 et on a signalé que le taux de réponse global (TRG) était de 24 % dans le groupe T300+D (n = 75), de 12 % dans le groupe D (n = 104) et de 7 % dans le groupe T (n = 69).

Dans l’ensemble, les résultats ont été considérés étant d'appui seulement en raison de ce qui suit : il n’y a pas eu d’analyse statistique officielle des paramètres d’efficacité; la mise en commun des données des parties 2 (non randomisées) et 3 (randomisées) n’était pas suffisamment justifiée; il s’agissait d’une étude exploratoire de phase I/II comportant une taille d’échantillon relativement faible; la population de l’étude était différente de celle de l’étude pivot (traitement de première et de deuxième ligne par rapport au traitement de première ligne) et les résultats pour le groupe T ont fourni un soutien limité à l’efficacité d’Imjudo dans le schéma posologique T300+D en raison des différentes doses (10 mg/kg toutes les quatre semaines, suivi d’une dose toutes les 12 semaines pour le groupe T au cours de l’étude 22).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Imjudo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Imjudo (trémélimumb pour injection) en association avec Imfinzi (durvalumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) inopérable.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Imjudo (trémélimumb pour injection) en association avec le durvalumab est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) inopérable et nécessitant un traitement à action générale.

Lorsqu’Imjudo est utilisé en association avec le durvalumab, il faut consulter la monographie d’Imfinzi (durvalumab) pour obtenir de plus amples renseignements sur ce médicament.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imjudo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d'Imjudo a été principalement évaluée dans l'étude pivotale HIMALAYA décrite dans la section Efficacité clinique.

Dans l’ensemble d’analyses de l’innocuité, la durée médiane du traitement était de 5,5 mois (intervalle : 0,4, 42,7) pour le groupe T300+D, de 5,5 mois (intervalle : 0,2, 44,4) pour le groupe D et de 4,1 mois (intervalle : 0,1, 38,6) pour le groupe S.

Les événements indésirables (EI) les plus courants signalés chez au moins 10 % des patients qui ont reçu Imjudo en combinaison avec le durvalumab (T300+D) étaient le prurit, la diarrhée, l’éruption cutanée, la fatigue, la diminution de l’appétit, la pyrexie, l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), l’hypothyroïdie, la nausée, la douleur abdominale, l’insomnie et l’asthénie. Parmi tous les patients de ce groupe, 50,5 % ont signalé des EI de grade 3 ou 4, dont le plus fréquent (chez au moins 5 % des patients) était l’augmentation de la lipase et de l’AST. On a signalé des événements indésirables entraînant des retards d’administration de la dose ou l’interruption du traitement à l’étude chez 34,5 % des patients de ce groupe et 13,7 % ont déclaré avoir interrompu le traitement en raison d’un EI. Des événements indésirables graves (EIG) se sont produits chez 40,5 % des patients recevant le schéma posologique T300+D, les EIG les plus couramment signalés (rapportés chez au moins 1 % des patients) étaient la pneumonie (1,8 %), l’anémie (1,3 %), le diabète sucré (1 %), la pneumonite (1 %), les ascites (1 %), les hémorragies du tractus gastro-intestinal supérieur (1,8 %), la septicémie (2,1 %), la diarrhée (2,3 %), le décès (1 %) et la pyréxie (1 %).

Les résultats de l’étude HIMALAYA sur l’innocuité ont démontré que la fréquence des EI dans le groupe T300+D et le groupe D étaient plus élevées avec l’âge. Les événements indésirables possiblement liés au traitement étaient respectivement de 72,1 %, 79,8 % et 85,7 % chez les patients âgés de moins de 65 ans, âgés de 65 ans à moins de 75 ans et âgés de 75 ans ou plus. Il y avait un taux plus élevé d’EI mortels chez les patients âgés de 65 ans ou plus (10,6 %) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (4,0 %). De plus, il y avait un taux plus élevé d’EI entraînant une interruption du traitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus (18,6 %) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (8,4 %).

Des événements indésirables ayant entraîné le décès sont survenus chez 7,7 % des patients traités au moyen du schéma posologique T300+D par rapport à 6,7 % des patients traités par l’intermédiaire de la monothérapie au durvalumab (D) et 7,2 % des patients traités à l’aide de la monothérapie au sorafénib (S). Les événements indésirables mortels potentiellement liés au traitement comme évalués par l’enquêteur dans groupe T300+D se sont produits chez 2,3 % des patients et comprenaient l’hépatite, la myocardite, l’hépatite à médiation immunitaire (deux patients), la pneumonite, la myasthénie grave, les troubles du système nerveux, le syndrome de détresse respiratoire aiguë et l’insuffisance hépatique. Par comparaison, aucun EI mortel lié au traitement n’a été signalé dans le groupe D et 0,8 % ont été signalés dans le groupe S. La majorité de ces événements ont été attribués à la progression de la maladie, aux métastases ou à l’étiologie virale, mais le rôle du traitement à l’étude n’a pas pu être définitivement écarté.

On a signalé des effets indésirables d’origine immunitaire chez 35,8 % des patients du groupe T300+D (12,6 % des événements de grade 3 ou 4) et chez 16,5 % des patients du groupe D (6,4 % des événements de grade 3 ou 4).

On a observé une toxicité accrue avec le traitement combiné T300+D par rapport à la monothérapie à l’aide du durvalumab. Le profil d’innocuité observé dans le groupe T300+D au cours de l’étude HIMALAYA était habituellement compatible avec les profils d’innocuité connus d’Imjudo (un bloqueur du CTLA-4) et du durvalumab (un bloqueur du PD-L1), caractérisés par des effets indésirables d’origine immunitaire. Les préoccupations soulevées en matière d’innocuité comprennent le risque des effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortelles, notamment une entérocolite, une perforation intestinale, une hépatite, une dermatite, le syndrome de Stevens-Johnson, une endocrinopathie, une pneumonite, une pneumopathie interstitielle, une myocardite, une neuropathie, une encéphalite, une myasthénie grave, ainsi que des effets toxiques dans d’autres systèmes organiques. Les effets indésirables d’origine immunitaire mortelles et potentiellement mortelles qui ont été signalées dans le groupe T300+D de l’étude HIMALAYA sont considérées comme étant des dangers cliniquement importants et graves pour l’innocuité. À ce titre, Santé Canada a recommandé l’inclusion d’un encadré « Mises en garde et précautions » dans la monographie de produit d’Imjudo, car le diagnostic précoce et l’intervention en temps opportun contre les effets indésirables d’origine immunitaire sont importants pour la gestion des risques associés à Imjudo. Cette question a été soulevée comme l’une des préoccupations dans l’ANC. Dans sa réponse à l’ANC, le promoteur a reconnu les préoccupations de Santé Canada et a inclus un encadré « Mises en garde et précautions » dans la monographie de produit révisée sur les possibilités des effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortelles. Elle contient également des recommandations pour la gestion de ces risques, y compris la surveillance et la façon de gérer les effets indésirables d’origine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imjudo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Imjudo?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Imjudo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Le promoteur a présenté diverses études non cliniques pour évaluer le mécanisme d’action, la pharmacodynamique, la pharmacologie et la toxicologie du trémélimumab dans de nombreux systèmes modèles.

Le trémélimumab n’a pas de réaction croisée avec l’antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique murin (CTLA-4). Par conséquent, pour les études pharmacodynamiques in vivo, un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 murin de substitution a été administré par voie intraveineuse dans un modèle de souris syngénétique, ce qui a entraîné une diminution de la taille de la tumeur. Un autre anticorps monoclonal anti-CTLA-4 murin et un autre anticorps monoclonal anti-ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) murin de substitution ont été injectés par voie intraveineuse, séparément ou simultanément, dans divers modèles syngénétiques de tumeur de souris (carcinome du sein, carcinome du côlon et fibrosarcome) dans le but de démontrer une activité antitumorale variable. De plus, dans tous les modèles analysés, l’injection des deux anticorps a entraîné une prolifération accrue des lymphocytes T intratumoraux. Même si ces études n’étaient pas conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), elles ont été considérées comme étant favorables.

On a effectué des études de toxicologie à dose unique et à dose répétée au moyen de divers niveaux de dosage du trémélimumab chez des singes cynomolgus. Dans les études toxicologiques à dose unique, les singes ont reçu des doses de trémélimumab par voie intraveineuse allant jusqu’à 100 mg/kg, ce qui a entraîné des selles molles ou une diarrhée ayant une incidence et une fréquence accrues. On a aussi observé une augmentation du nombre de leucocytes, mais cet événement était réversible au cours de l’étude au moyen d’une période de récupération.

On a également évalué la toxicologie du trémélimumab au cours de deux études à doses répétées distinctes (étude d’un mois ou étude de six mois accompagnées de périodes de récupération). À des doses de 5 mg/kg et plus, on a observé des toxicités gastro-intestinales sous forme de selles molles ou de diarrhée et une diminution de la consommation de nourriture. Les animaux ayant reçu une dose de 50 mg/kg ont connu une perte de poids et quelques animaux de cette catégorie de dosage sont décédés au cours de l’étude de six mois en raison d’une diarrhée chronique associée à une inflammation intestinale. À des doses de 15 mg/kg et plus (dans l’étude d’un mois) et de 5 mg/kg et plus (dans l’étude de six mois), on a observé une augmentation de la toxicité hépatique, p. ex., une augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST) et du poids du foie. Ces résultats hépatiques sont mis en corrélation avec une augmentation de l’infiltration périportale des cellules mononucléaires. De plus, les animaux de l’étude d’un mois (dose de 5 mg/kg et plus) et de l’étude de six mois (dose de 15 mg/kg et plus) présentaient une diminution des taux de globules rouges, d’hémoglobine et d’hématocrite. Dans les deux études, les animaux ayant reçu des doses de trémélimumab présentaient une hyperplasie dans les organes lymphoïdes et des niveaux accrus de cellules immunitaires en circulation dans l’organisme. À des doses de 5 mg/kg et plus pendant l’étude la plus longue, on a observé des infiltrats de cellules mononucléaires au moyen de l’histologie dans de multiples organes. Ces résultats immunitaires associés au trémélimumab ont diminué pendant la période de récupération des deux études (deux mois pour l’étude d’un mois et trois mois pour l’étude de six mois). Dans l’étude de six mois, on a observé des tremblements chez certains animaux en plus des toxicités cutanées (éruption cutanée, abrasions et lésions ouvertes) à la dose de 5 mg/kg. On a noté des toxicités thyroïdiennes (atrophie, diminution de la triiodothryonine/thyroxine et augmentation de l’hormone stimulante de la thyroïde) à la dose de 15 mg/kg et à des doses plus élevées.

On a également effectué une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez des singes enceintes pendant la période d’organogenèse à l’aide de doses allant jusqu’à 30 mg/kg. On n’a observé aucune toxicité maternelle ou embryofœtale à ces doses (la plus élevée faisait environ 30 fois la surface humaine sous la courbe [SSC] de concentration sérique en fonction du temps à la dose recommandée). On sait que l’immunoglobuline humaine G2 (IgG2) traverse le placenta, de sorte que le potentiel existe pour la transmission de la mère au fœtus. Les effets indésirables potentiels du trémélimumab au cours de l’allaitement sont adéquatement pris en compte dans la monographie de produit d’Imjudo.

La monographie de produit d’Imjudo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Imjudo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imjudo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Imjudo?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Imjudo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Imjudo (trémélimumab) est un anticorps monoclonal humain de la sous-classe des immunoglobulines G2a (IgG2a) ciblant l’antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4 ou CD152) avec un poids moléculaire de 149 kDa. Le trémélimumab empêche le CTLA-4 (un récepteur à la surface cellulaire exprimé sur les lymphocytes T activés) de se lier aux ligands B7 naturels (groupement de différenciation [CD] 80 et CD86) sur les cellules présentant des antigènes, ce qui a pour effet d’améliorer les réponses immunitaires par les lymphocytes T (p. ex., activation des lymphocytes T, prolifération et infiltration des lymphocytes dans les tumeurs) qui peuvent entraîner la mort des cellules tumorales.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le trémélimumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées. 

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons. 

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies. 

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse est fabriquée en utilisant la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La fabrication est basée sur un système de banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules de travail, où les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été soigneusement caractérisées et testées pour les contaminants adventices et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules. 

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse comporte plusieurs étapes. Le processus est amorcé par la décongélation d’une seule fiole de la banque de cellules de travail (BCT). On augmente le nombre de cellules provenant de la BCT par une série d’étapes de croissance cellulaire, suivie d’une étape de récolte et d’une séquence d’étapes de purification qui comprennent la chromatographie, l’inactivation virale et les étapes de filtration. La substance médicamenteuse formulée qui en résulte est concentrée, filtrée et distribuée dans des sacs si elle est entreposée à une température allant de 2 °C à 8 °C ou dans des cuves cryogéniques lorsqu’elle est entreposée congelée à une température de -40 °C. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont considérées comme convenables et conformes aux normes appropriées pour leur utilisation prévue.

Les critères d’acceptation de validation de processus prédéterminés ont été respectés pour tous les essais et les paramètres du processus de fabrication se sont maintenus dans des intervalles définis pour les lots évalués de substances médicamenteuses de qualification du rendement des procédés (QRP). Les résultats de la validation du rendement du procédé de la substance médicamenteuse et des études auxiliaires démontrent que le procédé de fabrication est en mesure de produire de façon constante la substance médicamenteuse à la qualité désirée.

Produit médicamenteux

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste en la décongélation de la substance médicamenteuse formulée, si nécessaire, suivie d’une filtration de réduction de la charge biologique, du regroupement et du mélange, de la filtration et du remplissage des fioles. Les fioles sont alors bouchées et serties, puis inspectées visuellement. Les deux concentrations de produit médicamenteux sont fabriquées à l’aide de la substance médicamenteuse à une dose de 20 mg/ml, mais avec des différences dans le volume de remplissage et la taille de fermeture du contenant pour ajuster le dosage en conséquence. Les fioles remplies sont entreposées à une température allant de 2 °C à 8 °C avant d’être expédiées dans une installation distincte où elles sont étiquetées, emballées dans des boîtes et placées dans des conteneurs d’expédition où elles sont entreposées à une température allant de 2 °C à 8 °C jusqu’à leur expédition en vue de leur distribution.

Les critères d’acceptation de validation de processus prédéterminés ont été respectés pour tous les essais et les paramètres de processus de fabrication se sont maintenus dans des intervalles définis pour les lots de médicament de qualification du rendement des procédés qui ont été évaluées. Cela a démontré de façon adéquate que le procédé de fabrication peut produire Imjudo de façon constante et à un niveau de qualité acceptable.

Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables. 

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du trémélimumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle était fondée sur des études développementales et des évaluations des risques afin de déterminer les paramètres essentiels du processus ainsi que les plages de fonctionnement, et d’établir des limites et des spécifications d’acceptation en cours de processus afin d’assurer un contrôle suffisant des attributs essentiels de qualité pour assurer l’innocuité et l’efficacité souhaitées du produit. La stratégie de contrôle comprenait également des contrôles appropriés des matières, des installations, de l’équipement et des substances microbiennes, la surveillance environnementale et les analyses. La vérification continue des procédés et les évaluations annuelles des produits sont incluses dans la stratégie de contrôle intégré afin de garantir que la fabrication est uniforme dans l’état de contrôle validé et que la qualité du produit est constante tout au long du cycle de vie du produit.

Les spécifications de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux proposées ainsi que les spécifications de durée de conservation ont été établies conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et en fonction de la compréhension du procédé de fabrication, des connaissances antérieures, des analyses par lots de soutien et des données d’étude de stabilité. Les spécifications relatives à la mise en circulation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, ainsi que la durée de conservation sont étroitement harmonisées et comprennent des analyses validées pour évaluer l’identité, la quantité, la pureté, la puissance, les impuretés et l’innocuité.

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices d’ICH.

On a effectué des évaluations des risques pour la présence d’impuretés de nitrosamine et élémentaires. Aucun risque lié à l’innocuité n’a été identifié pour la présence potentielle d’impuretés de N nitrosamine et élémentaires dans Imjudo. Par conséquent, aucun essai de confirmation ou plan d’atténuation n’est requis.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité. 

Imjudo est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsqu’Imjudo est entreposé dans le système commercial de fermeture des conteneurs entre 2 to 8 °C et protégé de la lumière. 

En ce qui a trait à la stabilité microbiologique, la durée de conservation proposée pour Imjudo dilué avec de la saline normale dans le sac de perfusion n’est pas supérieure à 24 heures lorsque le médicament est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C ou à température ambiante (30 °C ou moins).

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation. 

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables. 

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. 

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire. 

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées. 

Les matières brutes d'origine biologique ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventifs. Deux matières d’origine animale (sérum de fœtus de veau et albumine de sérum de veau) ont été utilisées dans l’élaboration de la lignée cellulaire du clone producteur de trémélimumab. On a fourni les documents pertinents pour appuyer l’innocuité biologique de leur utilisation. Les matières brutes d'origine biologique proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains. Des lettres de certification à l'appui de ces allégations ont été fournies par le promoteur. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.