Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Amvuttra

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal d’Amvuttra, le vutrisiran, est un médicament thérapeutique d’interférence par acide ribonucléique (ARNi). Au moyen du processus naturel de l’ARNi, le vutrisiran cause la dégradation catalytique de l’acide ribonucléique messager de la transthyrétine (ARNm TTR) dans le foie, ce qui entraîne une réduction des niveaux sériques de la protéine TTR. Le vutrisiran est un conjugué d’un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) à double brin chimiquement modifié et d’un ligand trivalent de N-acétylgalactosamine (GalNAc). La molécule de l’pARNi cible tout particulièrement la variante et le type sauvage ARNm TTR, alors que le ligand de GalNAc permet la délivrance de l’pARNi au foie. Les caractéristiques physicochimiques du conjugué GalNAc-pARNi conduisent à une stabilité métabolique accrue et à un temps de résidence prolongé du foie, ce qui permet d’avoir un schéma posologique moins fréquent.

La pharmacocinétique du vutrisiran après administration par voie sous‑cutanée a été caractérisée chez des volontaires en bonne santé au cours d’une étude de phase I visant à évaluer les doses ascendantes uniques (allant de 5 mg à 300 mg) et chez des patients atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose ATTRh) qui ont reçu 25 mg de vutrisiran une fois tous les trois mois au cours de l’étude pivot de phase III HELIOS‑A (décrite à la section Efficacité clinique).

Le vutrisiran a présenté des profils pharmacocinétiques et des expositions similaires chez des volontaires en santé et des patients atteints d’amylose ATTRh avec polyneuropathie.

Une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique maximale (C_max) du vutrisiran et une augmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose ont été observées après des doses sous-cutanées uniques dans la plage de doses évaluée (5 à 300 mg).

Le vutrisiran a été rapidement absorbé après l’administration par voie sous‑cutanée, avec un temps médian à la C_max (t_max) de trois heures (intervalle : de 2 à 6,5 heures). La liaison protéique plasmatique du vutrisiran était d’environ 80 % et le volume de distribution apparent du compartiment central chez les humains était estimé à 10,07 L. D’après les études non cliniques, le vutrisiran est principalement distribué au foie chez les humains et l’exposition plasmatique devrait être principalement provoquée par l’absorption du foie. On n’a pas réalisé d’étude effectuée chez les humains visant à caractériser l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du vutrisiran en raison des risques associés à une exposition prolongée à la radioactivité dans le foie. D’après la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique, la demi-vie du vutrisiran dans le foie humain a été estimée à environ 55 jours.

On a montré que le vutrisiran était métabolisé par hydrolyse médiée par les nucléases chez les animaux. Chez l’humain, on n’a observé aucun métabolite important en circulation. Le vutrisiran n’était pas un substrat et n’inhibait aucune des principales enzymes du cytochrome P450. On n’a pas détecté aucune accumulation plasmatique de vutrisiran à la suite d’une dose journalière répétée, comme prévu d’après l’estimation de la population pour la demi‑vie d’élimination moyenne de 6,29 heures chez les humains.

On dispose de peu de renseignements sur l’incidence potentielle des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur la pharmacocinétique du vutrisiran. Un petit nombre de patients atteints d’une insuffisance hépatique légère et de patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée ont été inclus dans les études cliniques. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou d’une insuffisance rénale terminale, chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave, ou chez les patients ayant subi une transplantation du foie. Une évaluation pharmacocinétique de la population a conclu que l’insuffisance hépatique légère et que l’insuffisance rénale légère ou modérée n’y avait aucune incidence sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction des taux sériques de la protéine TTR.

On a évalué les effets pharmacodynamiques de la dose de 25 mg de vutrisiran administrée par voie sous‑cutanée une fois tous les trois mois chez des patients atteints d’amylose ATTRh au cours de l’étude pivot de phase III HELIOS-A. Après neuf et 18 mois de traitement, les réductions moyennes de la protéine TTR sérique étaient respectivement de 83 % et de 88 %. La réduction médiane en pourcentage des taux sériques de la protéine TTR dans le groupe traité au moyen du vutrisiran n’était pas inférieure à celle du groupe témoin traité à l’aide du patisiran au sein de l’étude jusqu’au 18^e mois, avec une différence de 5,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,2 %, 9,3 %).

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage d’Amvuttra pour l'indication spécifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Amvuttra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de l’Amvuttra pour le traitement de la polyneuropathie chez les adultes atteints d’amylose ATTRh a été évaluée dans une étude pivot, randomisée et ouverte de phase III (l’étude HELIOS-A). Au total, 164 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 3:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra par voie sous-cutanée une fois tous les trois mois (122 patients) ou 0,3 mg/kg de patisiran par voie intraveineuse toutes les trois semaines (42 patients), à titre de comparateur de référence, pendant 18 mois. Le groupe traité à l’aide d’un placebo (77 patients) au cours de l’étude APOLLO, l’étude pivot de phase III sur le patisiran, a été utilisé comme contrôle par placebo externe pour les paramètres d’efficacité.

Les patients inscrits étaient représentatifs de l’ensemble de la population de patients atteints d’amylose ATTRh avec polyneuropathie. Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients du groupe au moyen d’Amvuttra étaient relativement comparables à celles des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo externe. Les valeurs de référence pour la plupart des paramètres d’efficacité étaient indicatives d’une gravité légèrement plus grande de la maladie dans le groupe traité à l’aide d’un placebo externe comparativement au groupe au moyen d’Amvuttra. Un pourcentage plus faible de patients présentant des données probantes préexistantes de l’implication de l’amyloïde cardiaque a été inclus dans l’étude HELIOS‑A comparativement à l’étude APOLLO.

Dans le groupe traité au moyen d’Amvuttra, l’âge médian du patient au niveau de référence était de 60 ans et 65 % des patients étaient des hommes. Soixante‑dix pour cent des patients étaient caucasiens, 17 % étaient asiatiques, 3 % étaient noirs et 9 % étaient d’origine « autre ». On a consigné vingt-deux variantes différentes du gène TTR. La variante du gène TTR la plus répandue contient une mutation ponctuelle entraînant le remplacement de la valine par la méthionine à la position 30 (V30M) de la protéine TTR mature; cette variante était présente chez 44 % des patients du groupe traité au moyen d’Amvuttra. Soixante‑neuf pour cent des patients du groupe traité au moyen d’Amvuttra avaient une polyneuropathie de stade 1 (capacité à marcher intacte, neuropathie sensorielle, motrice et autonymique légère des membres inférieurs) et 31 % présentaient le stade 2 de la maladie (aide nécessaire pour marcher, atteinte modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc).

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude HELIOS-A a été le changement par rapport au niveau de référence dans le score d’incapacité neurologique modifié +7 (modified Neurologic Impairment Score +7 [mNIS+7]) comparativement au contrôle par placebo externe au neuvième mois. Le mNIS+7 est une mesure composite de la polyneuropathie motrice, sensorielle et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des analyses sensorielles quantitatives, des études de conduction nerveuse et de la pression sanguine posturale. Les valeurs minimale et maximale sont 0 et 304, respectivement. Des scores plus élevés indiquent une aggravation de la neuropathie.

Le principal paramètre secondaire, soit le changement du score total au niveau de référence selon le questionnaire de Norfolk de la qualité de vie associée à une neuropathie diabétique (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN de Norfolk) par rapport au contrôle par placebo externe au neuvième mois. Ce questionnaire est un outil qui permet d’obtenir l’évaluation d’un ensemble complet de paramètres de neuropathie, y compris la fonction nerveuse autonome et les activités de la vie quotidienne. Le score total varie de -4 à 136 et des scores plus élevés indiquent une mauvaise qualité de vie.

On a effectué des évaluations de l’efficacité avant d’administrer la première dose, au neuvième mois (point de l’analyse primaire de l’efficacité) et au 18^e mois.

Au neuvième mois, on a observé une amélioration de la neuropathie (une variation de la moyenne des moindres carrés par rapport au niveau de référence de -2,2 points dans le score mNIS+7) dans le groupe traité au moyen d’Amvuttra, alors que le groupe traité à l’aide d’un placebo a présenté une aggravation de la neuropathie (une variation de la moyenne des moindres carrés par rapport au niveau de référence de 14,8 points dans le score mNIS+7). Ceci représente une amélioration statistiquement importante de la neuropathie chez les patients du groupe traité au moyen d’Amvuttra par rapport au groupe à l’aide d’un placebo externe, avec une différence moyenne des moindres carrés dans le score mNIS+7 du niveau de référence au neuvième mois de -17 points (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -21,8, -12,2; p < 0,0001).

L’efficacité d’Amvuttra a également été appuyée par les résultats du principal paramètre secondaire. Comparativement au groupe témoin traité à l’aide d’un placebo externe, la différence moyenne des moindres carrés du score total de QoL-DN de Norfolk du niveau de référence jusqu’au neuvième mois était de -16,2 points (IC à 95 % : -21,7, -10,8; p < 0,0001).

En outre, pour les deux paramètres, l’efficacité d’Amvuttra a été maintenue après 18 mois de traitement. Comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo externe, il y a eu des améliorations statistiquement importantes de 28,6 et 21,0 points du score de mNIS+7 et du score de QoL-DN de Norfolk, respectivement (p < 0,0001). De même, on a observé des améliorations statistiquement importantes avec le traitement au moyen d’Amvuttra par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo externe pour d’autres paramètres secondaires, dont le test de marche sur 10 mètres au neuvième mois et 18^e mois, l’indice de masse corporelle modifié au 18^e mois et le score de l’échelle R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) au 18^e mois.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Amvuttra a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Amvuttra (vutrisiran) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose ATTRh).

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de tenir compte de la population de patients de l’étude pivot de phase III HELIOS-A. Comme aucun patient atteint de polyneuropathie de stade 3 n’a été inclus dans l’étude HELIOS-A, l’indication était limitée aux patients atteints d’amylose ATTRh ayant une polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Amvuttra (injection de vutrisiran) est indiqué pour le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose ATTRh).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amvuttra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité d’Amvuttra chez 122 patients atteints d’amylose ATTRh ayant une polyneuropathie participant à l’étude pivot de phase III HELIOS-A (décrite à la section Efficacité clinique) et chez 60 volontaires en santé au cours d’une étude de phase I. Sur les 122 patients, 119 ont été exposés à Amvuttra pendant au moins 12 mois. La durée médiane du traitement était de 18,8 mois (intervalle : de 1,7 à 19,4 mois). Compte tenu du fait que l’amylose ATTRh est une maladie rare et potentiellement mortelle, le nombre de participants exposés à Amvuttra a été jugé acceptable pour évaluer le profil d’innocuité d’Amvuttra. Néanmoins, l’occurrence et la fréquence des événements indésirables rares demeurent incertaines.

Amvuttra était habituellement sûr et bien toléré chez les volontaires en santé et les patients atteints d’amylose ATTRh avec polyneuropathie.

Dans l’étude HELIOS-A, les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans le groupe traité au moyen d’Amvuttra étaient la douleur aux extrémités (chez 14,8 % des patients) et l’arthralgie (chez 10,7 % des patients). On a observé des réactions légères et transitoires au site d’injection chez 4,1 % des patients traités au moyen d’Amvuttra. Il convient de noter qu’au départ, dans l’étude de phase I et dans la première moitié de l’étude HELIOS-A, Amvuttra a été administré à partir d’une fiole, qui a été remplacée par une seringue préremplie qui sera commercialisée avec un système passif d’innocuité pour les aiguilles. Cent dix-neuf patients ont reçu au moins une dose et 93 patients ont reçu trois doses à l’aide de la seringue préremplie. Le taux d’événements indésirables était comparable avant et après l’introduction de la seringue préremplie.

Étant donné que les patients atteints d’amylose ATTRh ont souvent une atteinte cardiaque, l’évaluation des événements indésirables cardiaques est confondue par les manifestations cardiaques de la maladie sous-jacente. Il n’y a pas de différences cliniquement importantes dans l’incidence ou la nature des événements indésirables cardiaques et des événements indésirables cardiaques graves entre le groupe traité au moyen d’Amvuttra et le groupe traité à l’aide d’un placebo externe. On a signalé des événements indésirables possiblement liés à des troubles cardiaques chez 30,3 % des patients traités au moyen d’Amvuttra et chez 23,8 % des patients recevant le patisiran. Compte tenu de la taille réduite de l’échantillon du groupe traité au moyen de patisiran (42 patients) et de l’atteinte cardiaque sous-jacente, l’incidence de ces événements indésirables dans le groupe traité au moyen d’Amvuttra n’était pas assez élevée pour être considérée comme étant un problème d’innocuité cardiovasculaire lié au médicament. Dans l’étude de phase I, Amvuttra n’a eu aucun effet sur l’intervalle QT corrigé (QTc) chez les volontaires en santé qui ont reçu des doses allant jusqu’à 300 mg. On n’a pas effectué d’étude approfondie sur l’intervalle QT au moyen d’Amvuttra.

Étant donné qu’Amvuttra est sélectivement livré au foie et qu’il présente un temps de résidence prolongé, les événements indésirables hépatiques ont été considérés comme étant un problème particulièrement préoccupant dans le programme de développement clinique d’Amvuttra. Tous les événements indésirables hépatiques du groupe traité au moyen d’Amvuttra étaient légers ou modérés et aucun des événements n’a entraîné l’abandon du médicament à l’étude. On a observé des élévations transitoires et faibles de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase chez certains patients traités au moyen d’Amvuttra.

Une diminution des niveaux sériques de vitamine A est un effet pharmacodynamique secondaire connu de la réduction des niveaux sériques de TTR, parce que la protéine sert de support à la vitamine A. Dans l’étude HELIOS-A, en dépit d’une supplémentation en vitamine A concomitante, les taux de vitamine A sérique ont été réduits chez les patients traités au moyen d’Amvuttra (les réductions moyennes maximales et minimales à l’état d’équilibre de 70 % et de 63 %, respectivement). Bien qu’aucun examen ophtalmologique régulier n’ait été effectué dans le cadre de l’étude, 28,7 % des patients traités au moyen d’Amvuttra ont signalé des événements indésirables désignés par des termes préférentiels dans la Système Organe Classe Affections oculaires (selon le Dictionnaire médical des activités de réglementation, MedDRA).

Les conséquences cliniques d’une carence en vitamine A, y compris les symptômes oculaires (p. ex., cécité nocturne) et le risque tératogène potentiel découlant de niveaux déséquilibrés de vitamine A pendant la grossesse sont mises en évidence dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d’Amvuttra, ainsi que les recommandations pertinentes. Il est recommandé d’administrer l’apport quotidien recommandé en vitamine A au moyen de suppléments pour tous les patients prenant Amvuttra. En outre, il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement au moyen d’Amvuttra. En outre, l’utilisation d’Amvuttra n’est pas recommandée pendant la grossesse.

L’incidence des anticorps anti-médicaments (AAM) était faible (3,3 %) chez les patients traités au moyen d’Amvuttra au cours de l’étude HELIOS‑A et la présence d’AAM ne semble pas avoir d’incidence sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité ou l’innocuité d’Amvuttra.

Des incertitudes demeurent concernant l’innocuité d’Amvuttra chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave, les patients ayant subi une transplantation du foie, les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou d’une insuffisance rénale terminale, ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes. De même, l’innocuité d’Amvuttra chez les patients qui passent du traitement avec un autre agent abaissant le taux de TTR à un traitement au moyen d’Amvuttra n’a pas été évaluée, étant donné que le traitement réduisant le taux de TTR antérieur était un critère d’exclusion dans l’étude HELIOS-A. Notamment, des données limitées sont disponibles sur l’innocuité à long terme d’Amvuttra au-delà de 18 mois de traitement. Toutefois, le promoteur doit fournir à Santé Canada les résultats de la période de prolongation aléatoire de 42 mois de l’étude HELIOS-A lorsqu’elle sera terminée.

La monographie de produit approuvée d’Amvuttra présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amvuttra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le vutrisiran, l’ingrédient médicinal d’Amvuttra, est une molécule d’un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) à double brin chimiquement modifié qui cible spécifiquement l’acide ribonucléique messager de la transthyrétine variante et de type sauvage (ARNm TTR) et est lié de façon covalente à un ligand contenant trois résidus de N-acétylgalactosamine (GalNAc) pour permettre la délivrance du pARNi aux hépatocytes. Au moyen du processus naturel appelé interférence par ARN, le vutrisiran cause la dégradation catalytique de l’ARNm TTR dans le foie, ce qui entraîne une réduction des niveaux sériques de la protéine TTR et des dépôts de protéine TTR dans les tissus.

En raison des différences entre les espèces dans la séquence d’ARNm TTR ciblée, le vutrisiran est pharmacologiquement actif chez les humains et les singes cynomolgus, mais pas chez les rongeurs ou les lapins, ce qui limite l’applicabilité des résultats des études sur ces espèces.

Les résultats pharmacodynamiques non cliniques ont confirmé que le vutrisiran réduisait potentiellement et sélectivement l’expression de l’ARNm TTR et qu’il avait un faible potentiel d’activité hors cible à la dose thérapeutique recommandée.

Dans une étude pharmacologique sur l’innocuité, on n’a observé aucun effet sur la fonction cardiovasculaire (fréquence cardiaque, tension artérielle, électrocardiogramme), la température corporelle ou la fréquence respiratoire chez les singes cynomolgus mâles télémesurés auxquels on administrait des doses uniques de vutrisiran par voie sous‑cutanée à une dose allant jusqu’à 300 mg/kg.

Les résultats pharmacocinétiques non cliniques ont démontré qu’après l’administration de la dose sous-cutanée, le vutrisiran est rapidement et spécifiquement distribué au foie. Les expositions au vutrisiran étaient semblables chez les mâles et les femelles. Le vutrisiran est éliminé principalement par excrétion rénale et biliaire. Des études de métabolisme in vitro et in vivo ont confirmé que le vutrisiran est relativement stable et ne s’est pas accumulé dans le plasma après l’administration d’une dose mensuelle chez les rats ou les singes.

Le vutrisiran est principalement métabolisé par des endonucléases et des exonucléases en courts fragments de nucléotides de tailles différentes dans le foie. Les métabolites étaient semblables chez les espèces et les sexes. Il n’y a aucune donnée probante d’accumulation de métabolites dans le plasma ou le foie chez les rats et les singes cynomolgus.

Dans des études de toxicité à dose répétée chez les rats et les singes cynomolgus, on a observé des résultats histologiques non indésirables liés aux médicaments dans le foie (chez les deux espèces), les reins (chez les rats), les ganglions lymphatiques (chez les singes) et les sites d’injection (chez les deux espèces), ce qui tient compte de la distribution principale et de l’accumulation de vutrisiran. Les doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient les doses élevées de 150 mg/kg/mois et de 300 mg/kg/mois chez les rats et les singes, respectivement. Les expositions aux DSENO correspondent à plus de 1 000 et 3 000 fois les expositions à la dose humaine maximale recommandée de vutrisiran, normalisées selon le calendrier de dosage recommandé (25 mg administrées tous les trois mois).

D’après les études de génotoxicité et de cancérogénicité, on ne considère pas que le vutrisiran est génotoxique ou cancérogène.

Dans les études de toxicité pour la reproduction et le développement, on n’a signalé aucun effet direct associé à l’exposition au vutrisiran. Cependant, on a observé certains effets indésirables au cours de l’étude sur le développement embryofœtal du rat, qui étaient probablement secondaires à la toxicité maternelle ou au stress causé par le calendrier de dosage quotidien au cours de la gestation. L’incidence de la réduction des concentrations de TTR et de vitamine A induite par le vutrisiran n’a pas pu être pleinement évaluée à l’aide de ce modèle.

Chez les animaux ayant développé des anticorps anti‑médicaments, il n’y a eu aucun effet apparent de ces anticorps sur la pharmacodynamique, la toxicocinétique ou la toxicité du vutrisiran.

La monographie de produit d’Amvuttra présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Amvuttra, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amvuttra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Amvuttra montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit médicamenteux est entreposé entre 2 ºC et 30 ºC.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. De plus, aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé dans la formulation d’Amvuttra.