Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Myfembree

Myfembree est un produit combiné contenant du rélugolix, de l’estradiol et de l’acétate de noréthindrone.

Le rélugolix est un antagoniste des récepteurs de la gonadolibérine (GnRH) non peptidiques qui se lie de façon compétitive aux récepteurs de la GnRH de l’hypophyse antérieure, réduisant ainsi la sécrétion de l’hormone lutéinisante et de l’hormone folliculostimulante. La réduction de l’hormone folliculostimulante et de l’hormone lutéinisante limite la production d’estrogène et de progestérone, respectivement, ce qui diminue les saignements associés aux fibromes utérins et la douleur associée à l’endométriose.

L’estradiol est un agoniste des sous-types des récepteurs nucléaires des estrogènes ayant des effets spécifiques sur chaque organe cible. L’administration d’estradiol exogène tel que contenu dans Myfembree pourrait atténuer les effets indésirables associés à une baisse des taux d’estrogènes circulants résultant de l’administration du rélugolix seul, tels que la diminution de la densité minérale osseuse et les symptômes vasomoteurs.

L’acétate de noréthindrone est un progestatif de synthèse qui agit comme un agoniste des récepteurs de la progestérone et qui réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre associé aux estrogènes.

Au cours de 23 études spécialisées, on a mis en œuvre le programme de pharmacologie clinique pour le rélugolix chez des femmes non ménopausées en santé. La pharmacologie clinique des composants d’estradiol et d’acétate de noréthindrone dans Myfembree repose sur une présentation antérieure (estradiol/acétate de noréthindrone) approuvée par Santé Canada pour le traitement des symptômes liés à la ménopause.

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, la surface sous la courbe de concentration (SSC) en fonction du temps et la concentration maximale (C_max) ont augmenté de manière presque proportionnelle à la dose selon l’intervalle de doses répétées de 10 à 40 mg une fois par jour. Les concentrations de rélugolix atteignent l’état stationnaire en 12 jours et le niveau d’accumulation était d’environ deux fois plus élevé après une administration une fois par jour. La biodisponibilité moyenne absolue (pourcentage de coefficient de variation [CV de %]) du rélugolix est de 12 %. Après l’administration par voie orale d’une seule dose radiomarquée de 80 mg de rélugolix, environ 81 % de la radioactivité est excrétée dans les matières fécales (4,2 % demeure inchangée) et 4,1 % dans l’urine (2,2 % demeure inchangée).

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée ou grave, puisqu’on n’a observé aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au rélugolix. On n’a pas évalué les effets de l’insuffisance rénale au stade ultime (IRSU), avec ou sans hémodialyse, sur la pharmacocinétique du rélugolix. On n’a observé aucun effet cliniquement significatif d’une insuffisance hépatique légère ou modérée sur l’exposition au rélugolix. On n’a effectué aucune étude visant à évaluer les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l’estradiol et de l’acétate de noréthindrone. Le médicament précédemment approuvé contenant de l’estradiol et de l’acétate de noréthindrone est contre-indiqué chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique ou d’une maladie du foie connue. Par conséquent, Myfembree est contre-indiqué chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique ou d’une maladie du foie.

Le promoteur a présenté un total de 11 études d’interaction médicamenteuse pour le rélugolix. Le rélugolix est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) intestinale, ce qui limite sa biodisponibilité orale. Il est également un substrat pour les enzymes métabolisant le cytochrome P450 (CYP450) 3A et le CYP2C8. L’administration concomitante du rélugolix avec l’érythromycine (inhibiteur modéré de la P-gp et de la CYP3A) a été associée à une SSC du rélugolix 4,1 fois plus élevée et à une C_max 3,8 fois plus élevée de cet agent. L’administration concomitante du rélugolix avec le voriconazole (un inhibiteur puissant de la CYP3A) n’a pas entraîné d’augmentation cliniquement pertinente de l’exposition au rélugolix. L’administration concomitante du rélugolix avec l’azithromycine (un inhibiteur oral de la P-gp dépourvu d’inhibition de la CYP3A) a entraîné une augmentation de l’exposition au rélugolix, tandis qu’une séparation des doses de six heures entre le rélugolix et l’azithromycine a entraîné une plus faible augmentation de l’exposition. Éviter l’utilisation concomitante de Myfembree et d’inhibiteurs oraux de la P-gp. Si une utilisation concomitante est inévitable, Myfembree doit être pris en premier et il faut laisser s’écouler au moins six heures entre les doses des deux médicaments. L’administration concomitante du rélugolix avec la rifampicine (inducteur puissant de la P-gp et de la CYP3A) a réduit la SSC et la C_max du rélugolix de 55 % et de 23 %, respectivement. Éviter d’utiliser Myfembree avec un inducteur puissant de la P-gp et de la CYP3A. Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du midazolam (substrat sensible de la CYP3A), de la rosuvastatine (substrat de la BCRP [protéine de résistance au traitement du cancer du sein]) ou du dabigatran etexilate (substrat de la P-gp) n’a été observée au cours de l’administration concomitante de ces agents avec le rélugolix.

Au cours d’une étude d’évaluation comparative de l’électrocardiogramme avec placebo et traitement actif randomisée, à groupes parallèles et à double insu sur des participants en santé (nombre de participants [n] = 70 par groupe de traitement; 51 % d’hommes et 49 % de femmes) qui ont reçu une dose unique suprathérapeutique de rélugolix de 60 mg ou de 360 mg, on n’a observé aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT corrigé en ce qui concerne le rythme cardiaque (QTc). Au cours de la présente étude, on n’a pas évalué les effets potentiels d’un traitement à dose multiple au moyen du rélugolix.

Selon l’analyse pharmacocinétique de la population, l’effet du poids corporel, de la race et de l’âge sur la pharmacocinétique du rélugolix n’est pas considéré comme étant cliniquement significatif. Dans l’ensemble, les études de pharmacologie clinique appuient l’administration du rélugolix à la dose recommandée de 40 mg une fois par jour chez les femmes non ménopausées. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les facteurs intrinsèques ou extrinsèques.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Myfembree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Myfembree (un produit combiné contenant du rélugolix, de l’estradiol [E2] et de l’acétate de noréthindrone [ANET]) pour la gestion de ménorragies associées aux fibromes utérins est appuyée par deux essais de traitement combiné randomisés, à double insu et contrôlés par placebo, l’étude L1 et l’étude L2. Au cours des deux essais cliniques (études L1 et L2), 254 femmes ont reçu Myfembree une fois par jour pendant 24 semaines. De plus, 256 femmes ont reçu un placebo pendant 24 semaines et 258 femmes ont reçu une monothérapie au moyen de 40 mg de rélugolix une fois par jour pendant 12 semaines, suivie de Myfembree pendant 12 semaines. De ce nombre, 476 femmes ont été traitées au moyen de Myfembree dans le cadre d’un essai de prolongation ouvert à long terme de 28 semaines (étude L3) pour une durée totale de traitement pouvant atteindre jusqu’à 12 mois. Parmi les femmes qui ont effectué l’étude L3 et qui ont répondu (définie comme une patiente ayant démontré un volume de pertes de sang menstruel < 80 ml et une réduction d'au moins 50 % par rapport au volume de pertes de sang menstruel au début de l'étude pivotale selon l'analyse de l'hématine alcaline des produits féminins retournés à la semaine 48 dans l'étude d'extension à long terme), 228 femmes ont ensuite participé à un essai clinique de sevrage aléatoire supplémentaire de 52 semaines (étude L4) au cours duquel elles ont été de nouveau réparties aléatoirement pour recevoir soit Myfembree, soit un placebo. Dans les deux études pivot (L1 et L2), l’âge moyen des participants était de 42 ans (intervalle d’âge : de 18 à 50 ans) et la majorité étaient des blancs ou des noirs inscrits en Amérique du Nord. Les caractéristiques démographiques et de référence des participants à l’étude étaient semblables pour toutes les études et représentatives de la population cible à laquelle le médicament est destiné.

Le paramètre principal était la proportion de femmes qui ont répondu dans le groupe traité au moyen de Myfembree par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. On a défini le terme de répondante comme étant une femme ayant atteint un volume de pertes de sang menstruel < 80 ml et une réduction d’au moins 50 % par rapport au volume de pertes de sang menstruel au cours des 35 derniers jours de traitement, mesurée par la méthode de l’hématine alcaline. Dans l’étude L1, 73,4 % des femmes traitées au moyen de Myfembree ont répondu, comparativement à 18,9 % des femmes traitées à l’aide d’un placebo. Dans l’étude L2, 71,2 % des femmes traitées au moyen de Myfembree ont répondu, comparativement à 14,7 % des femmes traitées à l’aide d’un placebo. Au cours des deux études, la différence par rapport au placebo était statistiquement importante (54,5 % et 56,5 %, respectivement; p < 0,0001).

Les principaux paramètres secondaires comprenaient l’évaluation du volume de pertes de sang menstruel, l’aménorrhée, les niveaux d’hémoglobine, le volume utérin et le volume des fibromes utérins. La réduction moyenne du volume de pertes de sang menstruel du niveau de référence à la 24^e semaine dans le groupe traité au moyen de Myfembree était de 84,3 % dans les deux études, ce qui était beaucoup plus élevé que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (23,2 % et 15,1 %, respectivement; p < 0,0001). Parmi les femmes traitées au moyen de Myfembree, 52,3 % et 50,4 % des femmes ont eu une aménorrhée, contre 5,5 % et 3,1 % des femmes traitées à l’aide d’un placebo (p < 0,0001) dans les études L1 et L2, respectivement.

La réponse selon le taux d’hémoglobine était définie par une augmentation du taux d’hémoglobine > 2 g/dL entre le début et la 24^e semaine de l’étude au sein du sous-groupe de femmes qui étaient atteintes d’anémie au départ (taux d’hémoglobine initial ≤ 10,5 g/dL). Dans l’étude L1, 50,0 % des femmes traitées au moyen de Myfembree étaient des répondantes d’hémoglobine, comparativement à 21,7 % des femmes traitées à l’aide d’un placebo. Dans l’étude L2, 61,3 % des femmes traitées au moyen de Myfembree étaient des répondantes d’hémoglobine, comparativement à 5,4 % des femmes traitées à l’aide d’un placebo. Au cours des deux études, la différence par rapport au placebo était statistiquement importante (28,3 % [p = 0,0377] et 55,9 % [p < 0,0001], respectivement).

Dans l’étude L1, le volume utérin (mesuré par échographie transvaginale) a diminué de 12,9 % chez les femmes traitées au moyen de Myfembree, comparativement à un gain de volume utérin de 2,2 % chez les femmes traitées à l’aide d’un placebo. Dans l’étude L2, le volume utérin (mesuré par échographie transvaginale) a diminué de 13,8 % chez les femmes traitées au moyen de Myfembree, comparativement à 1,5 % chez les femmes traitées à l’aide d’un placebo. Dans les deux études, la différence par rapport au placebo était statistiquement importante, avec une réduction de 15,1 % (p = 0,0002) et 12,2 % (p = 0,0078), respectivement. Cependant, on n’a observé aucune diminution importante du volume des fibromes utérins pour la période allant du niveau de référence à la 24^e semaine chez les femmes traitées au moyen de Myfembree, avec une réduction de 12,1 % (p = 0,0921) par rapport à un placebo au cours de l’étude L1 et une réduction de 10,0 % (p = 0,2153) par rapport à un placebo au cours de l’étude L2.

Les participantes qui ont effectué les études L1 et L2 et qui ont respecté les critères d’admissibilité ont été invitées à se joindre à l’étude L3. Même si l’objectif principal de l’étude L3 était d’évaluer l’innocuité de Myfembree pendant une durée de traitement de 52 semaines, les résultats obtenus à partir de cette étude appuient les résultats en matière d’efficacité observés obtenus à la 24^e semaine et l’efficacité a été maintenue pendant une période de traitement allant jusqu’à 52 semaines. Les participantes qui ont effectué l’étude de prolongation et qui respectent les critères d’admissibilité ont ensuite été invitées à se joindre à l’étude L4. D’après les résultats exploratoires obtenus au cours de l’étude L4, l’efficacité semble également s’être maintenue pendant 52 autres semaines de traitement au moyen de Myfembree (total de 104 semaines à partir du début de l’étude pivot).

En conclusion, il existe des données probantes substantielles fondées sur les deux essais cliniques pivots de phase III (études L1 et L2) démontrant que le traitement au moyen de Myfembree était associé à une amélioration statistiquement importante et cliniquement significative des ménorragies chez les patientes atteintes de fibromes utérins symptomatiques. Par conséquent, du point de vue de l’efficacité, le profil avantages-risques-incertitude de Myfembree est favorable à l’indication recommandée.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Myfembree a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Myfembree (rélugolix/E2/ANET) est indiqué pour le traitement des symptômes modérés à graves associés aux fibromes utérins chez les femmes non ménopausées.

Santé Canada a révisé l’indication proposée comme suit :

Myfembree (relugolix/E2/ANET) est indiqué chez les femmes non ménopausées pour la gestion de ménorragies associées aux fibromes utérins.

L’indication a été modifiée à mesure que les données discutant du paramètre concernant la douleur ont été retirées de la monographie de produit. Même si l’on a observé une amélioration statistiquement importante du score de douleur avec le traitement au moyen de Myfembree par rapport à un placebo, en raison des limites de conception de l’étude, on ne sait pas si la douleur est particulièrement associée aux fibromes utérins.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Myfembree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité de Myfembree pour la gestion des ménorragies associées aux fibromes utérins chez les femmes non ménopausées au cours de deux essais cliniques pivots contrôlés par placebo, l’étude L1 et l’étude L2 (voir la section Efficacité clinique). Les deux études ont exclu les femmes atteintes d’ostéoporose ou d’un autre trouble osseux métabolique ou ayant des antécédents de tels troubles; dont le score Z (densité minérale osseuse) était inférieur à -2,0; les femmes chez qui l’administration d’estradiol ou d’acétate de noréthindrone à faible dose était contre-indiquée (par exemple à cause d’un cancer du sein, d’une thrombose veineuse profonde, d’une embolie pulmonaire, d’un accident vasculaire cérébral ou d’un infarctus du myocarde); ainsi que celles atteintes d’une autre maladie cardiovasculaire d’importance clinique, d’ictère ou d’hépatopathie évolutive s’accompagnant d’anomalies dans les résultats aux épreuves de la fonction hépatique. L’âge moyen des femmes lors de leur admission à l’étude était de 42 ans (entre 19 et 51 ans).

Au cours des deux essais cliniques (études L1 et L2), 254 femmes ont reçu Myfembree une fois par jour pendant 24 semaines. De plus, 256 femmes ont reçu un placebo pendant 24 semaines et 258 femmes ont reçu une monothérapie au moyen de 40 mg de rélugolix une fois par jour pendant 12 semaines, suivie de Myfembree pendant 12 semaines. De ce nombre, 476 femmes ont été traitées au moyen de Myfembree dans le cadre d’un essai de prolongation ouvert à long terme de 28 semaines (étude L3) pour une durée totale de traitement pouvant atteindre jusqu’à 12 mois. Parmi les femmes qui ont effectué l’étude L3 et qui ont répondu, 228 femmes ont ensuite participé à un essai de sevrage aléatoire supplémentaire de 52 semaines (étude L4) au cours duquel elles ont été de nouveau réparties aléatoirement pour recevoir soit Myfembree, soit un placebo.

Dans l’ensemble, Myfembree a été bien toléré. Les événements indésirables signalés chez au moins 2 % des patientes et à une plus grande fréquence dans le groupe traité au moyen de Myfembree comparativement au placebo après 24 semaines de traitement comprenaient les bouffées de chaleur (8,3 % par rapport à 5,9 %), l’hypertension (4,7 % par rapport à 1,6 %), l’alopécie (3,5 % par rapport à 0,8 %), la douleur abdominale (3,5 % par rapport 1,6 %), la ménorragie (2,8 % par rapport à 0,4 %), la diminution de la libido (2,8 % par rapport à 0,4 %), l’irritabilité (2,4 % par rapport à 0 %), la métrorrhagie (2,0 % par rapport à 0,4 %), l’hyperhidrose (2,0 % par rapport à 0,8 %), la dyspepsie (2,0 % par rapport à 0,4 %) et les kystes mammaires (2,0 % par rapport à 0 %). La majorité des événements indésirables déclarés étaient léger à modéré et ils se sont résorbés sans traitement. Dans le groupe traité au moyen de Myfembree, les réactions indésirables graves au médicament comprenaient l’expulsion de myomes utérins et des ménorragies signalée par une femme, le léiomyome utérin (prolapse), la cholécystite et la douleur pelvienne, des réactions qui ont chacune été signalées par une femme.

Les réactions indésirables les plus souvent signalées au cours de l’essai de prolongation ouvert (étude L3) étaient semblables à celles des études contrôlées par placebo. On n’a signalé aucun événement indésirable plus fréquemment de façon disproportionnée au cours du traitement prolongé (jusqu’à 52 semaines) au moyen de Myfembree.

Au cours des études L1 et L2, on a évalué l’effet de Myfembree sur la densité minérale osseuse. Le pourcentage de variation moyen (intervalle de confiance [IC] à 95 %) de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire observé du niveau de référence à la 24^e semaine chez les femmes atteintes de fibromes utérins était de -0,23 % (-0,64, 0,18) dans le groupe traité au moyen de Myfembree par rapport à -0,18 % (-0,21, 0,58) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans l’étude L3, on a observé une perte osseuse continue avec le traitement au moyen de Myfembree. Le pourcentage de variation moyen de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire observé au niveau de référence chez les femmes atteintes de fibromes utérins traitées au moyen de Myfembree pendant 28 semaines supplémentaires au cours de l’étude de prolongation (52 semaines au total) était de -0,80 % (-1,36, -0,25).

Une étude observationnelle prospective distincte concommitante a permis d’inscrire 262 femmes atteintes de fibromes utérins, dont l’âge correspondait à celui des participantes aux études cliniques pivots. On a évalué les changements dans la densité minérale osseuse chez ces femmes qui n’ont pas reçu de traitement pour des fibromes utérins. Le pourcentage de variation moyen (IC à 95 %) de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire observé entre le niveau de référence à la 24^e semaine et à la 52^e semaine dans la cohorte de personnes atteintes de fibromes utérins étaient respectivement de 0,00 (-0,32, 0,31) et de -0,41 (-0,77, -0,05). Les femmes traitées au moyen de Myfembree pendant 52 semaines ont subi une perte osseuse au niveau de la colonne lombaire qui était deux fois plus élevée celle de la cohorte de personnes atteintes de fibromes utérins de l’étude observationnelle (-0.80% vs -0.41%).

Même si l’on ne considère pas la diminution moyenne de la densité minérale osseuse par rapport au niveau de référence comme étant cliniquement importante jusqu’à la 52^e semaine de traitement, il y avait plus de patientes présentant une diminution cliniquement importante de la densité minérale osseuse (> 3 %) dans le groupe de femmes traitées au moyen de Myfembree comparativement au groupe de femmes traitées à l’aide d’un placebo à la 24^e semaine (15.9% vs 9.1%) ou au groupe de femmes non traitées à la 52^e semaine (23% vs 17.4%). Dans des données limitées de suivi après le traitement, la perte de densité minérale osseuse chez certaines patientes peut ne pas être complètement réversible. L’évaluation de la densité minérale osseuse est recommandée au niveau de référence et périodiquement par la suite. L’arrêt du traitement au moyen de Myfembree doit être considéré si le risque associé à la perte osseuse dépasse l’avantage potentiel du traitement.

On ignore si la perte de densité minérale osseuse a atteint un plateau après 52 semaines de traitement. Des données limitées sur la densité minérale osseuse suggèrent que Myfembree ne devrait pas la réduire davantage de façon importante pour une période de traitement pouvant aller jusqu’à deux ans chez la plupart des femmes non ménopausées atteintes de fibromes utérins. Cependant, la taille de l’échantillon des patientes ayant suivi un traitement au moyen de Myfembree pendant deux années consécutives est trop petite pour déterminer en toute confiance si l’on a atteint la stabilisation de la densité minérale osseuse. On ne connaît pas l’incidence de la perte de densité minérale osseuse observée sur la santé osseuse à long terme et le futur risque de fracture chez les femmes non ménopausées. En raison des incertitudes concernant la perte continue de densité minérale osseuse après un traitement prolongé, l’utilisation de Myfembree est limitée à 24 mois. Myfembree est également contre-indiqué chez les femmes ayant une ostéoporose connue.

Le traitement de remplacement des estrogènes/progestatifs a été associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires. On n’a signalé aucun événement indésirable cardiovasculaire, embolique ou thrombotique important au cours du programme clinique sur Myfembree. Étant donné que les événements cardiovasculaires chez les femmes non ménopausées sont rares, les limites de cet examen comprennent le nombre relativement faible de femmes incluses dans l’analyse, la courte durée du traitement (jusqu’à 52 semaines) et l’exclusion des femmes atteintes d’une maladie cardiovasculaire importante du programme clinique. On a observé un faible taux d’élévation de la transaminase hépatique dans le groupe traité au moyen de Myfembree, sans données probantes de lésion hépatique cliniquement apparente. Les données sur la biopsie endométriale ne soulèvent aucune préoccupation quant à l’innocuité endométrique du traitement au moyen de Myfembree dans cette population. Des contre-indications, des mises en garde et des précautions appropriées concernant les maladies cardiovasculaires, les tumeurs malignes hormono-sensibles et les maladies hépatiques ont été ajoutées à la monographie de produit de Myfembree.

Une plus grande proportion de femmes traitées au moyen Myfembree ont signalé une dépression (y compris la dépression, les changements d’humeur et l’humeur dépressive) (2,4 % par rapport à 0,8 %), de l’irritabilité (2,4 % par rapport à 0 %) et de l’anxiété (1,2 % par rapport à 0,8 %), comparativement à celles traitées à l’aide d’un placebo. Au cours de l’une des deux études cliniques de phase III, plus de femmes ont eu une réaction indésirable d’hypertension nouvelle ou une aggravation de l’hypertension en raison du traitement au moyen de Myfembree comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo (7,0 % par rapport à 0,8 %). Plus de femmes traitées au moyen de Myfembree pendant 24 semaines ont vu leur taux de cholestérol et/ou de la lipoprotéine de faible densité augmenter pour atteindre des niveaux supérieurs à la normale, par rapport aux femmes traitées à l’aide d’un placebo. On a signalé que des maladies de la vésicule biliaire, comme la cholélithiase et la cholécystite, se produisent ou s’aggravent chez les femmes traitées à l’aide d’estrogène et de progestogène; y compris chez les femmes traitées avec Myfembree. Ces réactions indésirables ont été abordées de manière appropriée au moyen d’un bon étiquetage dans la monographie de produit de Myfembree.

En conclusion, il existe des données probantes substantielles fondées sur les données d’innocuité, à condition que Myfembree soit habituellement bien toléré dans la population cible. Les problèmes d’innocuité cernés au cours de l’examen ont été atténués de façon adéquate par l’étiquetage et le plan de gestion des risques. Par conséquent, du point de vue de l’innocuité, le profil avantages-risques-incertitude de Myfembree est favorable pour l’indication recommandée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Myfembree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le programme de développement non clinique consistait en des études in vitro et in vivo d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination (ADME), pharmaco- et toxicocinétique pour le relugolix toxicocinétique pour le relugolix afin d'étayer son utilisation dans le cadre de l'association avec l’estradiol (E2) et l’acétate de noréthindrone (ANET) pour le traitement des fibromes utérins. Les études in vitro ont évalué la liaison aux récepteurs et le potentiel d'interaction médicamenteuse. Des études in vivo ont été menées sur des souris, des rats, des singes et des lapins en utilisant des doses uniques et répétées pour évaluer la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicologie du relugolix (nouvel ingrédient médicinal dans le produit combiné Myfembree). In vitro, le rélugolix présentait des affinités de liaison similaires aux récepteurs de la gonadotrophine (GnRH) humaine et de singe, contrairement à une réduction de 19 000 fois de l’affinité de liaison aux récepteurs de rats. Le rélugolix a démontré un effet antagoniste de la GnRH in vitro et a supprimé l’axe gonadotrope, ce qui a entraîné une diminution de l’hormone lutéinisante plasmatique chez les singes castrés. On n’a signalé aucun effet indésirable lié au rélugolix sur le système nerveux central et sur le système respiratoire chez les rats et les prolongations de l’intervalle QT/QTc observées chez les singes correspondaient à une concentration maximale estimée (C_max) d’environ 220 fois supérieure à la C_max humaine totale moyenne associée à la dose clinique de rélugolix (40 mg). Dans les études ADME menées par voie orale ou intraveineuse, les niveaux les plus élevés de radioactivité provenant du relugolix après l’administration d’une dose orale unique ont été observés dans le foie, l’intestin, la thyroïde, l’estomac et l’hypophyse. La radioactivité liée au rélugolix a été sécrétée dans le lait après l’administration orale de [¹⁴C]-rélugolix à des rates en lactation. Par conséquent, à la lumière de ces données non cliniques, l’utilisation du rélugolix est contre-indiquée pendant la lactation.

Le programme de toxicologie non clinique pour le rélugolix comprenait six études à doses uniques, dix études à doses répétées, trois études de génotoxicité, deux études de carcinogénicité, une étude mécanisme, deux études de phototoxicité et sept études reproductives et développementales. On a évalué la pharmacologie, la pharmacocinétique et l’innocuité non cliniques d’E2 et d’ANET à partir de documents publiés et de renseignements d’ordonnance provenant d’un produit de santé semblable commercialisé au Canada. Dans les études à dose unique, la dose maximale tolérée était de 2 000 mg/kg chez les souris, les rats et les singes. Dans les études à dose répétée, l’administration d’une dose orale quotidienne de 2 000 mg/kg/jour de rélugolix a entraîné le décès de rats. L’effet du rélugolix le plus important observé chez les souris, les rats et les singes était la phospholipidose (accumulation de phospholipides intracellulaires). Les changements associés à la phospholipidose comprenaient la vacuolisation cytoplasmique et l’infiltration de cellules spumeuses dans divers tissus. Dans l’ensemble, les marges d’innocuité du rélugolix (en raison de la phospholipidose généralisée) étaient faibles chez le singe (environ deux fois), modérées chez le rat (> 15 fois) et grande chez la souris (≥ 726 fois), tandis que les marges de toxicité pour les organes étaient grandes chez toutes les espèces testées (≥ 48 fois). La signification de la phospholipidose généralisée chez l’humain est inconnue. Le rélugolix s’est révélé ne pas être génotoxique dans les études in vitro et in vivo, et il n’était pas cancérogène dans les études de deux ans menées sur des souris et des rats.

Chez les rats, l’administration quotidienne de rélugolix à une dose allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour n’a pas entraîné de changements importants dans le cycle œstral, la fertilité et le développement embryofœtal. La dose sans effet indésirable observé (DSEIO) pour le développement embryofœtal a été établie à 1 000 mg/kg/jour. Chez les singes, on a observé que l’administration quotidienne d’une dose de 9 mg/kg/jour de rélugolix aux femelles enceintes a causé une perte totale de la portée, un taux élevé de perte post-implantation, une diminution importante du nombre de fœtus vivants et un faible taux de viabilité sans malformations fœtales. La DSEIO pour la toxicité reproductive et développementale embryofœtale était de 3 mg/kg/jour (environ 0,23 fois l’exposition chez les femmes humaines). Au cours d’une étude développementale prénatale et postnatale chez des rates gravides et allaitantes, l’administration d’une dose orale quotidienne de rélugolix n’a eu aucun effet sur le développement embryofœtal et postnatal des ratons. La DSEIO est de 1 000 mg/kg/jour pour les fonctions maternelles chez les femelles F0, le développement des petits et des animaux F1, les fonctions reproductives des animaux F1 et le développement embryonnaire précoce des embryons F2. D’après les études reproductives effectuées chez les animaux, le rélugolix peut causer une perte de grossesse précoce. Myfembree est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou que l’on soupçonne d’être enceintes. La grossesse doit être exclue avant de débuter la prise de Myfembree. On ne prévoit pas de phototoxicité liée au rélugolix chez les humains en raison de l’absence de réaction phototoxique au cours d’une étude de phototoxicité in vivo. Enfin, on ne s’attend pas à des interactions pharmacodynamiques indésirables, ni à des interactions indésirables ou synergiques supplémentaires potentielles entre le rélugolix, l’E2 et l’ANET. Dans l’ensemble, le programme de toxicologie non clinique de Myfembree est jugé acceptable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Myfembree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentée pour Myfembree a démontré que les substances médicamenteuses et le produit pharmaceutique (produit combiné) peuvent être fabriqués de façon uniforme pour répondre aux spécifications approuvées. Des études de développement et de validation appropriées ont été menées et des contrôles adéquats sont en place pour les processus commerciaux. Les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du développement pharmaceutique sont considérés comme acceptables au moment de l’examen. D’après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée du produit pharmaceutique est acceptable lorsque celui-ci est entreposé à température ambiante.

Les limites proposées d’impuretés liées aux médicaments sont considérées comme étant suffisamment qualifiées (c’est-à-dire dans les limites de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [ICH] et qualifiées au moyen d’études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.