Sommaire des motifs de décision portant sur Nurtec ODT

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nurtec ODT?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Nurtec ODT (comprimés à désintégration orale) a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Pharmacologie clinique

Le rimégépant, l’ingrédient médicinal de Nurtec ODT (comprimés se désintégrant par voie orale), est un antagoniste des récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) qui se lie sélectivement avec une haute affinité avec le récepteur CGRP humain, ce qui antagonise la fonction du récepteur CGRP.

On ne connaît pas la relation entre l’activité pharmacodynamique et les mécanismes par lesquels le rimégépant exerce ses effets cliniques.

La pharmacologie clinique incluait des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes.

Les données de modélisation pharmacocinétique de la population indiquent que la clairance est généralement insensible à tous les niveaux d’insuffisance rénale. Les sujets atteints d’une maladie rénale en phase terminale et ceux qui reçoivent une dialyse n’ont pas été étudiés. La monographie de produit de Nurtec ODT indique qu’aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave, et qu’il faut éviter l’usage chez les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale et ceux atteints de dialyse.

Les sujets atteints d’une déficience hépatique grave avaient une concentration maximale (C_max) de 89 % et une zone sous la surface sous la courbe de concentration (SSC) de 202 % de celle des témoins sains. Les données de modélisation pharmacocinétique de la population étaient généralement compatibles avec ces résultats. Par conséquent, la monographie de produit de Nurtec ODT stipule qu’il faut éviter son utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

On dispose de données limitées sur le risque de développement associé à l’utilisation de rimégépants chez les femmes enceintes. Par conséquent, les effets du rimégépant sur les résultats maternels, fœtaux et néonatals sont incertains. Par conséquent, la monographie de produit de Nurtec ODT stipule qu’elle ne devrait pas être utilisée chez les femmes enceintes à moins que l’avantage attendu pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus.

L’exposition du nourrisson au rimégépant par le lait maternel a été jugée relativement faible dans une étude dédiée. Par conséquent, une déclaration faisant preuve de prudence lorsque le rimégépant est utilisé chez les personnes qui allaitent a également été ajoutée à la monographie de produit.

Biodisponibilité comparative

Le promoteur a fourni des données provenant de quatre études comparatives de biodisponibilité, qui ont examiné la biodisponibilité relative du rimégépant à partir de Nurtec ODT 75 mg et des comprimés de rimégépant 75 mg utilisés dans des études cliniques de phase III, ainsi que les effets de l’alimentation et le mode d’administration (sous la langue par rapport à sur la langue) sur l’absorption du rimégépant à partir de Nurtec ODT.

Les résultats d’études BHV3000-110 et -113 pour Nurtec ODT administré sous ou sur la langue répondaient aux normes recommandées pour la bioéquivalence dans des conditions de jeûne avec les comprimés de rimégépant 75 mg comme l’étendue de l’exposition totale (SSC_T) et le taux d’absorption du médicament (C_max) étaient comparables, ce qui a permis de relier les deux formulations. Les normes de bioéquivalence ont également été respectées après l’administration de Nurtec ODT sous ou sur la langue car l’étendue et le taux d’absorption du rimégépant étaient similaires pour les deux modes d’administration.

Les données ont également été évaluées à partir d’études sur les effets des aliments sur Nurtec ODT (BHV3000-112, -113 et -120). Après l’administration de Nurtec ODT dans des conditions d’alimentation avec un repas à haute teneur en gras ou à faible teneur en gras, le temps d’apparition du pic de la concentration de médicament (T_max) a été retardé d’environ 1 à 1,5 heure. La consommation d’un repas riche en grasses 30 minutes avant l’administration de Nurtec ODT sous ou sur la langue a diminué SSC_T de 32 % et 38 %, et C_max de 42 % et 53 %, respectivement. De même, la consommation d’un repas à faible teneur en matières grasses 30 minutes avant l’administration de Nurtec ODT sous la langue a diminué le SSC_T et la C_max du rimégépant d’environ 28 % et 36 %, respectivement, à comparer à l’administration dans des conditions de jeûne.

On ne connaît pas l’effet potentiel d’une diminution de l’exposition au rimégépant après l’administration de Nurtec ODT avec des aliments, car le produit proposé a été administré sans tenir compte des aliments dans les études cliniques d’innocuité et d’efficacité. Il est proposé de prendre du Nurtec ODT avec ou sans aliment.

D’après les résultats des études BHV3000-110 et -113, l’étendue et le taux d’absorption de rimégépant entre la formulation de Nurtec ODT proposée administrée sous ou sur la langue et le comprimé de rimégépant de 75 mg utilisé dans les études cliniques de phase III sont comparables.

Pharmacocinétique

Le rimégépant est rapidement absorbé après l’administration par voie orale de Nurtec ODT, les concentrations plasmatiques maximales observées étant de 1,5 à 2 heures après la dose. Le rimégépant affiche une pharmacocinétique supérieure à la dose proportionnelle dans la plage de dose de 10 à 150 mg. D’après les analyses pharmacocinétiques de la population, la demi-vie d’élimination du rimégépant chez les sujets sains normaux est d’environ 11 heures. Après une dose unique par jour, l’état d’équilibre est atteint d’ici le Jour 2, sans accumulation significative. Le médicament est lié à 96 % aux protéines plasmatiques. Le volume central apparent moyen de distribution du rimégépant (V/F) après administration par voie orale d’une dose unique est d’environ 120 L. Le rimégépant est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Le rimégépant est excrété principalement par la voie fécale, tandis que la voie rénale joue un rôle mineur dans l’élimination. Le composant le plus important circulant chez l’homme est le rimégépant inchangé.

Interactions médicamenteuses

Les résultats suivants de l’interaction médicamenteuse cliniquement pertinente sont décrits dans la monographie de produit de Nurtec ODT :

• Il faut éviter la coadministration avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 et faire preuve de prudence si le rimégépant est coadministré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

• La coadministration avec des inducteurs CYP3A4 forts ou modérés n’est pas recommandée.

• Une deuxième dose de Nurtec ODT devrait être évitée dans les 48 heures suivant l’administration concomitante avec de forts inhibiteurs de la P-glycoprotéine.

• L’administration concomitante de rimégépant et de fluconazole a multiplié par 1,8 la surface sous la courbe concentration-temps (AUC) du rimégépant, mais n’a pas modifié de façon significative C_max.

• Le rimégépant n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la metformine ni l’utilisation du glucose.

• Le rimégépant n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique des contraceptifs oraux.

• La coadministration de rimégépant et de sumatriptan n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique du sumatriptan ou la pharmacocinétique du rimégépant.

Dans l’ensemble, les données en pharmacologie clinique appuient l’utilisation de Nurtec ODT pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Nurtec ODT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Nurtec ODT (comprimés de désintégration orale) pour le traitement aigu de la migraine (avec ou sans aura) a été évaluée dans trois études pivots randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, multicentrique, à dose unique, de phase III sur les crises de migraine (BHV3000-301, -302 et -303, ci-après appelées les études 301, 302 et 303). Les participants à ces études étaient des adultes ayant des antécédents de migraine (avec ou sans aura), tels que définis par les critères de diagnostic bêta de la Classification internationale des céphalées (ICHD-3), et qui ont subi de 2 à 8 crises de migraine par mois avec des douleurs de tête allant de modérées à sévères.

Au cours des trois études pivots, environ 76,0 % des participants étaient blancs, 19,6 % étaient noirs et 4,4 % étaient d’autres, y compris des Asiatiques, les Amérindiens ou les Autochtones d’Alaska, des Autochtones d’Hawaï ou d’autres îles du Pacifique, ou de multiples races. L’âge moyen pour les études 301, 302 et 303 était respectivement de 41,6, 40,6 et 40,2 ans. Dans les études 301, 302 et 303, 14,5 %, 11,3 % et 15,1 % des participants étaient des hommes et 85,5 %, 88,7 % et 84,9 % des femmes, respectivement.

Au total, 3 551 participants ont été randomisés à 1:1 pour recevoir un placebo, ou 75 mg de Nurtec ODT ou une formulation de comprimé de rimégépant bioéquivalente. Les participants à l’étude 303 ont été traités avec 75 mg de rimégépant administré à l’aide de la formulation de Nurtec ODT, tandis que ceux de l’étude 301 et de l’étude 302 ont été traités avec une tablette de libération immédiate du rimégépant bioéquivalent à 75 mg. La formulation de l’ODT était celle proposée pour le marché avec la présentation de drogue nouvelle. Une étude spécifique a établi la bioéquivalence relative des deux formulations utilisées dans les études cliniques. Aucune autre dose n’a été mise à l’essai. On a demandé aux participants de traiter une migraine pour une douleur d’une intensité modérée à sévère au moment de l’apparition. Les médicaments de secours (c.-à-d. les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], l’acétaminophène ou un antiémétique) ont été autorisés 2 heures après le traitement initial. D’autres formes de médicaments de secours comme les triptans n’ont pas été autorisés dans les 48 heures suivant le traitement initial.

Au cours des trois études pivots, environ 15,4 % des participants prenaient des médicaments préventifs pour la migraine au niveau de référence. Les médicaments préventifs les plus couramment utilisés étaient le topiramate, l’amitriptyline, le propranolol et la nortriptyline, et aucun des participants à ces trois études n’était sur un médicament préventif concomitant qui agit sur la voie peptidique liée au gène de la calcitonine (antagonistes des récepteurs CGRP).

Les paramètres co-principaux pour les trois études étaient le pourcentage de patients ne présentant aucune douleur à 2 heures après la dose et l’absence de leur symptôme de la migraine le plus gênant 2 heures après la dose. On a demandé aux patients de choisir leur symptôme de la migraine le plus gênant, à l’exception de la douleur à la tête (c.-à-d. photophobie, phonophobie ou nausée) au début de la migraine et avant de prendre un médicament à l’étude. Parmi les trois études pivots, la photophobie a été choisie par 55,0 % des personnes qui ont choisi un symptôme migraineux le plus gênant, la nausée par 29,9 % et la phonophobie par 15,1 %.

La dose recommandée de 75 mg de rimégépant (ODT ou un comprimé) était significativement plus efficace que le placebo pour la proportion de patients ayant atteint les paramètres co-principaux de la liberté de douleur à 2 heures après la dose (19,2 %, 19,6 %, et 21,2 % avec 75 mg de rimégépant par rapport à 14,2 %, 12,0 %, et 10,9 % avec placebo dans les études 301, 302 et 303, respectivement). De même, le traitement rimégépant de 75 mg a été significativement plus efficace que le placebo pour l’absence de symptômes les plus gênants (choix de photophobie, de phonophobie ou de nausées spécifié par le patient) associés à la migraine à 2 heures après la dose (36,6 %, 37,6 %, et 35,1 % avec rimégépant par rapport à 27,7 %, 25,2, et 26,8 % avec placebo dans les études 301, 302 et 303 respectivement).

Les paramètres secondaires étaient généralement favorables, y compris le paramètre secondaire clé du soulagement de la douleur à 2 heures après la dose.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Nurtec ODT a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Nurtec ODT (comprimés à désintégration par voie orale de rimégépant) est indiqué pour :

• Traitement aigu de la migraine avec ou sans aura chez les adultes.

• Traitement préventif (prophylaxie) de la migraine épisodique chez les adultes.

Santé Canada a révisé l’indication proposée comme des problèmes ont été identifiés avec les données disponibles pour l’indication prophylactique qui ont empêché son approbation dans le cadre de la présentation actuelle. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Nurtec ODT (comprimés de rimégépant à dissolution orale) est indiqué pour :

• le traitement ponctuel de la migraine avec ou sans aura chez l’adulte

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nurtec ODT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Nurtec ODT a été évaluée dans les trois études pivots de phase III décrites ci-dessus. Au cours de ces études, 3 551 patients uniques ont reçu une dose unique de 75 mg de rimégépant (nombre de patients [n] = 1 771) ou de placebo (n = 1 782). Parmi les patients traités avec du rimégépant, 682 ont reçu Nurtec ODT et 1 089 ont reçu un comprimé de rimégépant de 75 mg.

Les données d’innocuité regroupées des trois études pivots indiquent que 10,8 % des patients traités avec du rimégépant et 8,6 % qui ont été traités avec un placebo ont connu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitements. Aucun événement indésirable apparu en cours de traitement spécifique n’a été observé chez 2 % ou plus des patients du groupe rimégépant ou placebo. La nausée était le seul événement indésirable au traitement (EI) qui a été observé chez au moins 1 % des patients dans l’ensemble des groupes rimégépant et placebo. Dans le groupe des patients souffrant d’une allergie, 6,4 % des patients avaient au moins un EI non traité lié au médicament à l’étude par rapport à 4,8 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables hépatiques, les événements indésirables associés à l’abus de médicaments, les événements indésirables cardiovasculaires et les événements indésirables liés au suicide ont tous été observés à faible fréquence (moins de 1 %) et à des taux semblables dans les groupes rimégépant et placebo. Au cours des trois études, il y a eu un événement indésirable grave (EIG) de douleur au dos dans le groupe rimégépant et deux EIGs (douleur à la poitrine et infection des voies urinaires) dans le groupe placebo.

L’innocuité à long terme du rimégépant a été évaluée dans l’étude BHV3000-201 (201), une étude multicentrique ouverte de phase II/III, dont l’objectif principal est d’évaluer l’innocuité et la tolérance de 75 mg de rimégépant lorsqu’il est pris jusqu’à une fois par jour chez les patients atteints de migraine. Les patients ont été affectés à l’un des trois groupes de traitement en fonction de leur taux historique de migraines modérées à sévères par mois (catégorisés comme 2-8 ou 9-14). Les schémas posologiques et la durée de l’étude variaient selon les groupes. Les groupes ont été désignés comme PRN (2-8), PRN (9-14), et EOD + PRN planifié, où PRN a indiqué que des doses étaient prises au besoin, et EOD a indiqué un dosage prévu où une dose a été prise tous les deux jours. Les nombres entre parenthèses indiquent le taux historique de migraines autodéclaré par mois pour les sujets qui précèdent leur inscription dans le groupe.

Au cours de l’étude, 1 800 patients ont reçu au moins une dose de 75 mg de rimégépant dans la formulation du comprimé. Parmi ces patients, 918 (51,0 %) avaient participé à une étude antérieure sur le rimégépant. L’exposition moyenne au rimégépant (comprimés par 4 semaines) était de 5,6 comprimés dans le groupe PRN (2-8) et de 8,5 comprimés dans le groupe PRN (9-14). Le nombre moyen de semaines durant la phase de traitement à long terme était de 42,1 semaines pour le groupe PRN (2-8) et de 38,0 semaines pour le groupe PRN (9-14).

Les EI courants en cours de traitement qui se sont produits chez au moins 2 % des patients traités par le rimégépant comprenaient l’infection des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite, la sinusite, l’infection des voies urinaires, la grippe, la bronchite, les nausées, les douleurs du dos, l’arthralgie et les étourdissements. Les EI liés au traitement les plus courants étaient les étourdissements, les nausées, la constipation et la somnolence et survenaient chez moins de 2 % des patients traités. Le profil EIT de l’utilisation à long terme du rimégépant (tel que déterminé par l’étude de prolongation à long terme) était généralement similaire à celui associé au traitement aigu. Le rimégépant n’avait aucune association apparente avec les maux de tête liés à la surmédication. On a signalé un EIG qui était considéré comme potentiellement lié au médicament à l’étude (colite ischémique). Il n’y a pas eu de décès liés à rimégépant.

Une dose unique supra-thérapeutique de 300 mg de rimégépant a été évaluée dans le cadre d’une étude approfondie de l’intervalle QT (étude BHV3000-109). Dans cette étude d’évaluation de l’électrocardiogramme croisé à double insu, randomisé et contrôlée contre placebo et agent actif, les doses uniques de 75 mg et de 300 mg de rimégépant n’ont révélé aucun effet pharmacodynamique notable sur l’intervalle QTc, la durée du complexe QRS, l’intervalle PR ou la fréquence cardiaque chez des sujets en santé (n = 38).

Dans l’ensemble, le rimégépant était généralement sécuritaire et bien toléré chez les adultes en santé et chez ceux qui avaient la migraine. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Nurtec ODT approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Des mises en garde et précautions importantes ont été incluses dans la monographie de produit de Nurtec ODT pour souligner le risque de réactions d’hypersensibilité, y compris la dyspnée et les éruptions cutanées, qui se sont produites chez moins de 1 % des patients traités avec Nurtec ODT dans les études cliniques. Des réactions d’hypersensibilité, y compris une hypersensibilité grave, peuvent survenir plusieurs jours après l’administration.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nurtec ODT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) a été impliqué dans la pathogenèse de la migraine. Des études de pharmacologie non cliniques ont démontré que le rimégépant est un inhibiteur sélectif des récepteurs humains de CGRP. Une étude in vivo chez les singes a démontré que le rimégépant produit une inhibition dose-dépendante du CGRP induit des augmentations du flux sanguin facial. Le rimégépant n’a produit aucun effet neurocomportemental, cardiovasculaire ou respiratoire.

Des études pharmacocinétiques non cliniques ont déterminé l’absorption, la distribution tissulaire, le métabolisme et l’excrétion du rimégépant. L’étude sur la distribution tissulaire a démontré qu’il y avait peu d’absorption dans le cerveau. Les interactions médicamenteuses potentielles ont été déterminées par l’étude de l’interaction des enzymes et des transporteurs de rimégépant avec le cytochrome P450 et l’uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase.

Des études toxicologiques non cliniques ont démontré que l’organe cible principal était le foie. On a considéré que les résultats dans le foie étaient dus à une réponse physiologique adaptative au métabolisme du rimégépant plutôt qu’à la toxicité des organes cibles. Le rimégépant n’était pas mutagène ou cancérogène et aucun effet sur la fertilité, le développement embryofœtal, le développement postnatal ou la toxicité juvénile n’était évident aux doses cliniques pertinentes.

La monographie de produit de Nurtec ODT présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Nurtec ODT, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nurtec ODT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nurtec ODT?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Nurtec ODT a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Nurtec ODT montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques. 

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

L’un des excipients du produit médicamenteux, la gélatine, est d’origine animale, qui provient de sources ne présentant aucun risque ou un risque minimal d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’autres agents pathogènes humains.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).