Sommaire des motifs de décision portant sur Wezlana/Wezlana I.V.

Wezlana/Wezlana I.V. (ci-après dénommé Wezlana) a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Stelara/Stelara I.V. (ci-après dénommé Stelara). Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

L’évaluation de la biosimilarité a été effectuée sous la forme d’une évaluation analytique à trois voies en utilisant Wezlana, Stelara est autorisée dans l’Union européenne (EU-Stelara) et Stelara autorisée aux États-Unis (US-Stelara). Santé Canada considère que EU-Stelara est un substitut approprié pour Stelara autorisé au Canada, puisqu’il satisfait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats des études de biosimilarité ont démontré que Wezlana et Stelara ont une séquence d’acides aminés primaires identique et des propriétés physicochimiques, des structures de plus haut ordre, des profils de pureté et des puissances similaires.

Il y a eu des différences mineures entre Wezlana et Stelara, dont certaines étaient prévues, étant donné que Stelara est exprimé dans la lignée cellulaire Sp2/0 du myélome de souris murine, tandis que Wezlana est exprimé dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois (CHO). Les différences observées dans les profils de glycosylation et les niveaux de lysine C-terminale sont directement attribuées à l’utilisation de différentes lignées cellulaires d’expression. Contrairement à Stelara, Wezlana ne contient pas de niveaux détectables de glycanes non humains, comme les glycanes contenant de l’acide N-glycolylneuraminique (NGNA) et les glycanes alpha-galactosylés. Wezlana contient des glycanes contenant de l’acide N-acétylneuraminique (NANA), qui sont absents dans Stelara. Comparé à Stelara, Wezlana a des niveaux plus faibles de lysine C-terminale et d’afucosylation ainsi que des niveaux plus élevés de glycanes à teneur élevée en mannose. Alors que les glycanes peuvent influencer les activités de la fonction effectrice d’un anticorps monoclonal, l’ustekinumab n’induit pas de fonctions effectrices. Par conséquent, l’activité biologique de Wezlana et Stelara était très similaire, malgré les différences dans la liaison au récepteur gamma IIIa (FcγRIIIa) du fragment cristallisable (Fc), qui ont été attribuées aux différences dans les niveaux d’afucosylation et de mannose.

Dans l’ensemble, les différences observées entre Wezlana et Stelara sont bien comprises et n’ont aucune signification clinique. Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité appuient la conclusion que Wezlana est très semblable à Stelara.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Ustekinumab est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline entièrement humaine de G1 kappa (IgG1κ) qui se lie à la sous-unité p40 d’interleukine (IL)-12 et de l’IL-23, empêchant ainsi ces interleukines de se lier à la sous-unité β1 du récepteur de l’IL-12 des complexes de récepteur de l’IL-12 et de l’IL-23 exprimés à la surface des cellules immunitaires. L’anticorps est composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques et a un poids moléculaire approximatif de 148 079 à 149 660 Da.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’ustekinumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse Wezlana est produite à l’aide de la lignée cellulaire CHO de mammifères génétiquement modifiée pour exprimer l’ustekinumab. En bref, le processus de fabrication commerciale de la substance médicamenteuse consiste en des étapes d’expansion cellulaire, de purification par une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation et d’élimination virales, de formulation et de filtration finale avant le remplissage dans des contenants de stockage.

La fabrication du produit médicamenteux comprend la décongélation des lots de substances médicamenteuses, la formulation, la filtration de réduction de la charge biochimique, la filtration stérile, le remplissage aseptique, l’emballage primaire, l’inspection et l’entreposage à une température allant de 2 °C à 8 °C.

Wezlana a les mêmes formulations, formes posologiques, présentations et concentrations de produits que Stelara. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans Wezlana n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l'ingrédient médicinal avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Les contrôles des étapes critiques des procédés de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation des procédés. La validation des procédés, effectuée à l’échelle commerciale, a démontré que les procédés de fabrication sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de la qualité désirée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies à l’aide de lignes directrices officinales, de la connaissance du produit et du processus, et des analyses statistiques des données sur la libération et la stabilité. Les spécifications de libération et de stabilité établies pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont jugées appropriées et conformes aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée conformément aux lignes directrices pertinentes de l’ICH. Les méthodes officinales ont été vérifiées de manière satisfaisante dans les conditions d’utilisation.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Wezlana est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 36 mois à une température allant de -40 °C à -20 °C pour la substance médicamenteuse, de 36 mois à une température allant de 2 °C à 8 °C pour la seringue préremplie de produit médicamenteux, lorsqu’elle est protégée de la lumière, et de 24 mois à une température allant de 2 °C à 8 °C pour le flacon de produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière. En outre, les données sur la stabilité permettent d’entreposer, si nécessaire, les seringues préremplies et les flacons de 45 mg/0,5 ml à température ambiante jusqu’à 30 °C dans le carton d’origine et protégés de la lumière pendant une période maximale de 30 jours. S’ils ne sont pas utilisés dans les 30 jours suivant leur entreposage à température ambiante, les seringues et les flacons doivent être jetés. Le produit médicamenteux ne doit pas être congelé ou secoué.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études de stabilité et d’une étude exhaustive sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

Selon une évaluation des risques effectuée par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des tests en cours de fabrication sont effectués pour surveiller la charge biologique, les endotoxines, les mycoplasmes et les virus. Les étapes du procédé de purification conçues pour inactiver et éliminer tout contaminant viral potentiel du processus de culture cellulaire sont validées de manière adéquate.

On n’a utilisé aucune matière d’origine animale dans le processus de fabrication autre que les banques de cellules CHO, le dihydrochlorure de puromycine (additif de milieux pour les banques de cellules) et les dérivés du suif (ce qui est conforme à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire [EMEA/410/01 Rév. 3]). Le risque de contamination du produit médicamenteux par les agents de l’encéphalopathie spongiforme bovine et de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.

Les données non cliniques soumises pour Wezlana étaient conformes aux exigences relatives aux les études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles. Lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (y compris les études d’activité biologique in vitro) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Wezlana et Stelara. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par des études comparatives non cliniques in vivo supplémentaires de pharmacologie, de pharmacocinétique, de toxicocinétique ou de toxicologie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wezlana/Wezlana I.V. approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Pharmacocinétique comparative

La similitude pharmacocinétique de Wezlana, Stelara autorisé dans l’Union européenne (EU-Stelara) et Stelara autorisé aux États-Unis (US-Stelara) a été démontrée dans une étude de phase I, randomisée, à double insu, à dose unique, à trois volets et en groupe parallèle (étude 20190230). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré EU-Stelara comme un substitut approprié pour Stelara autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L’étude 20190230 a été effectuée chez 238 participants adultes en santé, hommes et femmes, répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir Wezlana, EU-Stelara, ou US-Stelara sous forme de dose unique de 90 mg par voie sous‑cutanée le premier jour de l’étude. On a utilisé des échantillons sériques prélevés jusqu’au 112^e jour après l’administration de la dose pour évaluer la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps à partir du temps 0 jusqu’à la dernière concentration quantifiable (SSC_dernière) ainsi que la concentration maximale (C_max) de Wezlana et de EU-Stelara. On a estimé les paramètres pharmacocinétiques au moyen d’une analyse non‑compartimentée. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés entre Wezlana et EU-Stelara pour la C_max était de 0,96, et l’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés entre Wezlana et EU-Stelara pour la SSC_dernière était de 0,87 à 1,05. Les deux rapports se trouvaient dans les marges comparatives de biosimilarité pharmacocinétique respectives de 80,0 % à 125,0 %, conformément à la Ligne directrice - Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques (2018) de Santé Canada.

Efficacité, innocuité et immunogénicité comparatives

Au cours de l’étude 20190232 effectuée chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave, on a évalué l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité de Wezlana par rapport au médicament de référence EU-Stelara.

L’étude 20190232 était une étude randomisée, à double insu et à contrôle actif. Les patients inscrits ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Wezlana (281 patients), soit EU-Stelara (282 patients). La répartition aléatoire a été stratifiée par l’utilisation antérieure d’un traitement biologique pour le psoriasis (oui par rapport à non), par le poids corporel au niveau de référence (inférieur ou égal à 100 kg par rapport à plus de 100 kg) et par région géographique (Amérique du Nord contre Europe). Les patients ont reçu une dose de 45 mg (ceux dont le poids corporel est inférieur ou égal à 100 kg) ou de 90 mg (ceux dont le poids corporel est supérieur à 100 kg) de Wezlana ou EU-Stelara, administrés par voie sous-cutanée le premier jour (à la semaine 0), à la quatrième semaine et à la 16^e semaine. Au cours de la 28^e semaine, les patients qui avaient une amélioration d’au moins 75 % par rapport à l’index de surface et de sévérité du psoriasis au niveau de référence (score PASI de 75 ou un meilleur score) dans le groupe traité au moyen de Wezlana ont continué à recevoir Wezlana, tandis que les patients qui avaient un score PASI de 75 ou un meilleur score dans le groupe traité à l’aide de EU-Stelara ont été de nouveau répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 soit pour continuer à recevoir EU-Stelara, soit pour passer à Wezlana. Les patients ont été traités à la 28^e semaine et à la 40^e semaine, et ils ont fait l’objet d’un suivi jusqu’à la 52^e semaine.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était l’amélioration en pourcentage du score PASI à partir du niveau de référence jusqu’à la 12^e semaine. La similarité clinique du paramètre principal a été évaluée en comparant l’IC bilatéral à 95 % de la différence moyenne de l’amélioration du pourcentage du score PASI du niveau de référence jusqu’à la 12^e semaine entre Wezlana et EU-Stelara avec les marges de similarité prédéfinies de -10 % à 10 %. L’amélioration moyenne (écart-type) en pourcentage du score PASI du niveau de référence à la 12^e semaine basée sur l’imputation multiple était de 81,46 % (20,058 %) dans le groupe traité au moyen de Wezlana et de 81,45 % (20,004 %) dans le groupe traité à l’aide de EU-Stelara. L’estimation ponctuelle de la différence moyenne de l’amélioration en pourcentage du score PASI du niveau de référence par rapport à la 12^e semaine entre Wezlana et EU-Stelara était de 0,14 % avec un IC bilatéral à 95 % allant de -3,16 % à 3,43 %, ce qui se situait dans les marges de similarité précisées allant de -10 % à 10 %. Par conséquent, l’étude a démontré qu’il n’y avait pas de différences cliniquement significatives entre Wezlana et EU-Stelara en ce qui concerne le paramètre d’efficacité primaire de l’amélioration en pourcentage du score PASI du niveau de référence par rapport à la 12^e semaine. Les paramètres secondaires d’efficacité suggéraient des similitudes. Cependant, ces paramètres n’ont pas été évalués avec la même rigueur que le paramètre primaire d’efficacité.

D’après les données cliniques présentées, Wezlana a démontré un profil d’innocuité comparable à celui établi pour Stelara. Wezlana a été bien toléré pendant 12 semaines et jusqu’à 52 semaines. L’incidence des événements indésirables était habituellement conforme à celle observée pour Stelara, avec peu d’événements indésirables graves, d’événements indésirables présentant un intérêt particulier ou les interruptions de traitement dues à des événements indésirables. On n’a signalé aucun décès ni aucun nouveau signal lié à l’innocuité chez les patients traités au moyen de Wezlana.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans les deux études cliniques, l’incidence des AAM était plus faible chez les patients exposés à Wezlana que chez les patients ayant reçu EU-Stelara. Dans l’étude pharmacocinétique comparative sur des participants sains (étude 20190230), 13 des 78 participants (16,7 %) qui ont reçu Wezlana étaient porteurs d’AAM à tout moment pendant l’étude, par rapport à 30 des 80 participants (37,5 %) qui ont reçu EU-Stelara. À la 28^e semaine de l’étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité cliniques (étude 20190232), l’incidence des AAM était de 18,6 % dans le groupe traité au moyen de Wezlana, par rapport à 37,1 % dans le groupe traité à l’aide de EU-Stelara. De même, l’incidence de neutralisation des AAM à la 28^e semaine était plus faible dans le groupe traité au moyen de Wezlana (8,6 %) que dans le groupe traité à l’aide de EU-Stelara (17,9 %). Le promoteur a attribué ce déséquilibre à l’absence de glycanes non humains dans Wezlana (voir les études structurelles et fonctionnelles comparatives). Toutefois, aucune donnée clinique n’est disponible pour étayer cette affirmation. Conformément à l’information sur l’immunogénicité fournie dans la monographie de produit de Stelara, les participants porteurs d’AAM étaient systématiquement moins exposés à l’ustekinumab que les participants qui ne sont pas porteurs d’AAM dans les groupes traités au moyen de Wezlana et de Stelara. Dans les deux groupes de traitement, on a observé une faible diminution, qui n’était pas cliniquement significative, de l’efficacité chez les participants porteurs d’AAM comparativement aux participants qui ne sont pas porteurs d’AAM. On n’a observé aucune incidence uniforme des AAM sur le profil d’innocuité de Wezlana.

Dans l’ensemble, les données cliniques présentées indiquent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Wezlana/Wezlana I.V. approuvée pour résoudre les préoccupations sur l’innocuité soulevées, comme retrouvées dans la monographie de produit pour Stelara. La section sur les réactions indésirables de la monographie du produit de Wezlana/Wezlana I.V. est fondée sur l’expérience clinique avec Stelara.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wezlana/Wezlana I.V. approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Wezlana/Wezlana I.V. pour toutes les indications accordées pour le médicament biologique de référence, Stelara/Stelara I.V. Au Canada, Stelara/Stelara I.V. est autorisé pour le traitement du psoriasis en plaques chez les adultes, du psoriasis en plaques chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, de l’arthrite psoriasique chez les adultes, de la maladie de Crohn chez les adultes et de la colite ulcéreuse chez les adultes.

La similarité entre Wezlana/Wezlana I.V. et Stelara/Stelara I.V. a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence et, par conséquent, les essais cliniques ne sont pas tenus d’appuyer chacune des indications demandées. Le promoteur a fourni des données provenant d’un essai clinique comparatif mené chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. En outre, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique de Wezlana/Wezlana I.V. La justification portait sur chacun des points critiques pour l’extrapolation des données, y compris le mécanisme d’action de l’ustekinumab sur toutes les indications, la pharmacocinétique et la biodistribution du produit dans différentes populations de patients, et les profils d’innocuité et d’immunogénicité de l’ustekinumab sur toutes les indications. La justification scientifique s’est principalement concentrée sur la similarité démontrée par des évaluations physicochimiques et fonctionnelles comparatives, ainsi que des comparaisons pharmacocinétiques cliniques, de l’efficacité, de l’innocuité et de l’immunogénicité.

Après examen des éléments de données probantes présentés, Wezlana/Wezlana I.V. a été autorisée pour toutes les indications actuellement détenues pour Stelara/Stelara I.V., comme suit :

Psoriasis en plaques

Wezlana est indiqué pour ce qui suit :

• le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré ou grave chez les adultes à qui conviennent une photothérapie ou un traitement à action générale.

• le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré ou grave chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans dont la maladie n’est pas adéquatement maîtrisée par d’autres traitements à action générale ou par photothérapies, ou en cas d’intolérance à ces traitements.

Rhumatisme psoriasique

Wezlana est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique évolutif chez les adultes. Wezlana peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate.

Maladie de Crohn

Wezlana/Wezlana I.V. est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérément ou fortement évolutive chez les adultes qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance aux immunomodulateurs ou à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha, ou qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une intolérance ou une dépendance aux corticostéroïdes.

Colite ulcéreuse

Wezlana/Wezlana I.V. est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse modérément ou fortement évolutive chez les adultes qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance au traitement classique ou à un médicament biologique, ou qui présentent des contre‑indications médicales à de tels traitements.