Sommaire des motifs de décision portant sur Xenpozyme

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuyant l’utilisation de Xenpozyme (olipudase alfa) chez des patients adultes et pédiatriques présentant un déficit en sphingomyélinase acide ont été obtenues à partir de cinq études cliniques, de modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population, d’un modèle de pharmacologie du système quantitatif et d’analyses exposition-réponse.

Olipudase alfa est une forme recombinante de la sphingomyélinase acide humaine, une enzyme qui catalyse l’hydrolyse de la sphingomyéline en céramide et en phosphocholine.

Olipudase alfa a présenté une pharmacocinétique linéaire, l’exposition au plasma augmentant proportionnellement à la dose sur une plage de dose de 0,03 à 3 mg/kg. Sa demi-vie moyenne en phase terminale variait de 31,9 à 37,6 heures chez les patients adultes. On a observé une accumulation minimale du composé après administration répétée à une dose de 3,0 mg/kg toutes les 2 semaines.

L’analyse pharmacocinétique de la population a identifié le poids corporel comme un facteur intrinsèque important affectant la pharmacocinétique d’olipudase alfa. Par conséquent, le schéma de traitement recommandé est fondé sur le poids corporel du patient.

Dans toutes les études cliniques, la céramide plasmatique, un produit majeur du métabolisme de la sphingomyéline induit par olipudase alfa, a augmenté de façon transitoire après chaque infusion d’olipudase alfa chez les patients adultes et pédiatriques. Une diminution constante de la céramide plasmatique, de la lysosphingomyéline plasmatique (une forme déacylée de sphingomyéline) et d’autres marqueurs pharmacodynamiques a été observée avec le traitement continu d’olipudase alfa, conformément à la réduction de volume de la sphingomyéline, et reflétant le mécanisme d’action d’olipudase alfa.

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’exposition et de la population ont démontré que l’exposition à olipudase alfa obtenue avec la dose de maintien de 3,0 mg/kg toutes les 2 semaines a entraîné une réduction quasi maximale de la lysosphingomyéline plasmatique et a entraîné une amélioration marquée des paramètres d’efficacité clinique chez les patients adultes et pédiatriques. Le modèle de pharmacologie des systèmes quantitatifs a démontré que la seule différence cliniquement significative entre les patients adultes et les patients pédiatriques ayant un déficit en sphingomyélinase acide était la gravité de la maladie, étant donné que les patients pédiatriques devaient présenter un plus grand degré de déficit enzymatique en sphingomyélinase acide; il n’y avait aucune différence liée à l’âge dans la pathophysiologie de la maladie.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans l’ensemble, 48,3 % (29 sur 60) des patients présentant un déficit en sphingomyélinase acide ont développé des événements indésirables apparus en cours de traitements, tout en recevant olipudase alfa (40,0 % [16 sur 40] des patients adultes et 65,0 % [13 sur 20] des patients pédiatriques). Quinze pour cent des patients traités à olipudase alfa ont développé des événements indésirables apparus en cours de traitements neutralisants qui inhibent l’activité d’olipudase alfa. La majorité des patients qui ont développé des événements indésirables apparus en cours de traitements avaient des titres d’anticorps faibles. Aucun effet cliniquement significatif des événements indésirables apparus en cours de traitements n’a été observé sur la pharmacocinétique et l’efficacité d’olipudase alfa chez les patients adultes et pédiatriques.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xenpozyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Xenpozyme pour le traitement à long terme des manifestations non neurologiques du déficit en sphingomyélinase acide a été évaluée principalement dans l’étude DFI12712/ASCEND chez les patients adultes et dans l’étude DFI13803/ASCEND-Peds chez les patients pédiatriques.

Étude DFI12712/ASCEND

L’étude DFI12712/ASCEND était une étude de phase II/III, multicentrique, randomisée, à double insu, à essai contre placebo, chez 36 patients adultes présentant un déficit en sphingomyélinase acide de type B. L’étude consistait en une période de traitement à double insu de 52 semaines, avec un essai contre placebo, qui constituait la période d’analyse primaire, et une période ouverte subséquente de traitement de prolongation de 4 ans (en cours à la date limite pour la collecte de données). Au cours de la période d’analyse primaire, les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir Xenpozyme (18 patients) ou un placebo (18 patients) par injection intraveineuse toutes les 2 semaines sur 52 semaines. Au début, on a utilisé une augmentation de la dose de 14 semaines, avec une dose initiale de 0,1 mg/kg qui a été graduellement augmentée à une dose cible de maintien de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Au cours de la période de traitement prolongée, 17 des 18 patients traités par placebo ont passé au traitement avec Xenpozyme et ont subi une augmentation de la dose à une dose cible de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, alors que les 18 patients traités par Xenpozyme ont poursuivi le traitement avec Xenpozyme.

Dans l’ensemble, 61 % des patients étudiés étaient des femmes et l’âge moyen était de 34,8 ans. Quatre-vingt-neuf pour cent des patients étaient blancs, 6 % étaient asiatiques et 6 % étaient classés comme « autres ». Chez tous les patients, la durée moyenne depuis le diagnostic de déficit en sphingomyélinase acide était de 16,8 ans. Au moment de la date limite pour la collecte de données, la durée cumulative de l’exposition au Xenpozyme était de 144,8 semaines pour les patients qui ont reçu le Xenpozyme depuis le début de l’étude et de 118,3 semaines pour les patients qui ont reçu le placebo pendant 52 semaines et ont changé pour le Xenpozyme pendant la période de traitement de prolongation.

L’étude comportait deux paramètres d’efficacité co-principaux :

• le pourcentage de variation du niveau de référence par rapport à la semaine 52 de la capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLco) mesuré en pourcentage prévu de la pression normale (et ajusté pour l’hémoglobine et la pression barométrique ambiante);

• le pourcentage de variation du niveau de référence à la semaine 52 en volume de la rate (en multiples de la normale [MN]).

Les deux paramètres d’efficacité co-principaux ont été analysés dans la population modifiée de l’intention de traiter (c.-à-d. les patients randomisés qui ont reçu au moins une perfusion, partielle ou totale) à l’aide d’un modèle mixte pour des mesures répétées.

Après 52 semaines de traitement, des améliorations statistiquement significatives des deux paramètres principaux liés à l’efficacité ont été signalées pour les patients traités au Xenpozyme comparativement à ceux qui ont reçu le placebo. Au niveau de référence, le DLco moyen (pourcentage prévu) était de 49,44 % dans le groupe Xenpozyme et de 48,45 % dans le groupe placebo. Le pourcentage moyen de variation le moins élevé de DLco (pourcentage prévu) du niveau de référence à la semaine 52 était plus élevé dans le groupe Xenpozyme (21,97 %) que dans le groupe placebo (2,96 %), ce qui a entraîné une différence statistiquement significative de traitement de 19,01 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 9,23, 28,70; p = 0,000 4). Le volume moyen de la rate au niveau de référence était de 11,70 MN dans le groupe Xenpozyme et de 11,21 MN dans le groupe placebo. Au cours de la semaine 52, le pourcentage moyen le moins élevé de variation du volume de la rate par rapport au niveau de référence était de -39,45 % dans le groupe Xenpozyme et de 0,48 % dans le groupe placebo, ce qui a entraîné une différence de traitement statistiquement significative de -39,93 % (IC à 95 % : -47,05, -32,80; p < 0.0001).

En outre, l’étude a montré des améliorations statistiquement significatives dans les paramètres secondaires de variation en pourcentage du volume du foie du niveau de référence à la semaine 52 et variation en pourcentage du nombre de plaquettes du niveau de référence à la semaine 52 pour les patients traités par Xenpozyme par rapport à ceux qui ont reçu le placebo. Il n’y avait pas de différences significatives sur le plan clinique et statistiquement significatives entre les groupes dans d’autres paramètres secondaires, qui étaient liées aux résultats déclarés par le patient.

Pendant la période de traitement prolongée, les patients du groupe Xenpozyme/Xenpozyme ont continué de montrer des améliorations dans le volume de DLco et de la rate. Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont présenté des réponses similaires à celles observées chez les patients traités avec Xenpozyme au cours de la période d’analyse primaire de 52 semaines. À la semaine 132, les améliorations dans les deux paramètres étaient semblables dans le groupe placebo/Xenpozyme et le groupe Xenpozyme/Xenpozyme.

Les réductions du volume hépatique ont été maintenues chez les patients qui ont continué de recevoir Xenpozyme pendant la période de traitement prolongée. Des réductions semblables ont été observées dans le groupe placebo/Xenpozyme.

Étude DFI13803/ASCEND-Peds

Étude DFI13803/ASCEND-Peds a été une étude de phase I/II multicentrique et ouverte de Xenpozyme chez des patients pédiatriques présentant un déficit en sphingomyélinase acide de type B ou de type A/B. L’étude a porté sur 20 patients pédiatriques : Quatre patients âgés de 12 à 17 ans (cohorte d’adolescents), 9 patients âgés de 6 à 11 ans (cohorte d’enfants) et 7 patients âgés de 1 à 5 ans (cohorte d’enfants et de jeunes enfants). Cinquante pour cent des patients de l’étude étaient des femmes, et l’âge moyen au début des symptômes était de 1,4 an. Les patients ont reçu Xenpozyme par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines sur une période de 64 semaines. Une dose de départ de 0,03 mg/kg a été progressivement augmentée selon un protocole d’adaptation de la dose à une dose cible d’entretien de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Neuf des 20 patients ont terminé l’adaptation de la dose d’ici la semaine 16 comme prévu; ultimement, tous les patients ont atteint la dose cible. Après la période de traitement de 64 semaines, les 20 patients ont poursuivi le traitement avec Xenpozyme dans l’étude à long terme LTS13632.

L’étude DFI13803/ASCEND-Peds visait à évaluer l’innocuité et la tolérance du Xenpozyme chez les patients pédiatriques. De plus, l’étude a évalué les paramètres d’efficacité exploratoire liés à l’organomégalie, aux fonctions pulmonaires et hépatiques, et à la croissance linéaire.

Le volume moyen de la rate au niveau de référence était de 19,0 MN dans l’ensemble de la population pédiatrique, de 16,6 MN dans la cohorte des adolescents, de 19,4 MN dans la cohorte des enfants et de 19,9 MN dans la cohorte des nourrissons et des jeunes enfants. Une diminution substantielle du volume de rate d’environ 40 % par rapport au niveau de référence a été observée au cours de la semaine 26. Au cours de la semaine 52, le volume moyen de la rate a diminué de 49,2 % par rapport au niveau de référence (46,9 % dans la cohorte des adolescents, 46,0 % dans la cohorte des enfants et 54,6 % dans la cohorte des nourrissons et des jeunes enfants). Par conséquent, les valeurs moyennes du volume de rate à la semaine 52 étaient de 8,7 MN dans la cohorte adolescente, de 9,8 MN dans la cohorte d’enfants et de 8,9 MN dans la cohorte des nourrissons et des jeunes enfants.

De même, des diminutions importantes ont été observées pour le volume du foie. Au point de référence, le volume moyen du foie était de 2,65 MN dans l’ensemble de la population pédiatrique, allant de 2,28 MN dans la cohorte adolescente à 2,76 MN dans la cohorte des nourrissons et des jeunes enfants. Au cours de la semaine 26, le volume moyen du foie a diminué d’environ 33 % par rapport au niveau de référence. Au cours de la semaine 52, le pourcentage moyen de diminution du volume du foie par rapport au niveau de référence était de 40,6 % chez tous les patients (41,3 % dans la cohorte des adolescents, 36,7 % dans la cohorte des enfants et 45,1 % dans la cohorte des nourrissons et des jeunes enfants). Par conséquent, les valeurs moyennes du volume hépatique à la semaine 52 étaient de 1,3 MN dans la cohorte adolescente, de 1,7 MN dans la cohorte d’enfants et de 1,5 MN dans la cohorte des nourrissons et des jeunes enfants.

Dans l’ensemble, la poursuite du traitement avec Xenpozyme a entraîné des améliorations substantielles du volume de la rate et du foie, qui étaient semblables dans les trois cohortes d’âges pédiatriques et qui étaient plus importantes que celles rapportées chez les patients adultes. Il y a aussi eu des améliorations marquées dans la variation moyenne en pourcentage de DLco (pourcentage prévu), le dénombrement des plaquettes et la progression linéaire de la croissance (mesurée par les scores z de hauteur) à la semaine 52 par rapport au niveau de référence.

Étant donné que le Xenpozyme n’est pas destiné au traitement des manifestations neurologiques de la maladie, le médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant un déficit en sphingomyélinase acide de type A, dans lesquels la manifestation de la maladie dominante est une dégénérescence neurologique progressive rapide, avec un résultat finalement fatal avant l’âge de 3 ans. Santé Canada, cependant, n’a pas exclu les patients atteints d’un déficit en sphingomyélinase acide de type A de la population cible recommandée pour Xenpozyme, mais il a reconnu l’absence de données concernant l’utilisation de Xenpozyme pour le traitement des manifestations non neurologiques chez les patients atteints de cette forme de maladie, ce qui a permis de prendre des décisions cliniques éclairées.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Xenpozyme a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, qui a ensuite été approuvée par Santé Canada :

Xenpozyme (olipudase alfa) est un traitement de remplacement enzymatique indiqué pour le traitement à long terme des manifestations non neurologiques du déficit en sphingomyélinase acide chez les patients pédiatriques et adultes.

L’indication approuvée est accompagnée d’une phrase précisant qu’il n’y a pas d’expérience essai clinique avec Xenpozyme chez les patients présentant un déficit en sphingomyélinase acide de type A.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xenpozyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans quatre études cliniques de Xenpozyme, 60 patients présentant un déficit en sphingomyélinase acide ont été exposés au médicament pendant une période médiane de 3,11 ans (intervalle : 0,4 à 7,8 ans). L’exposition médiane à Xenpozyme était de 2,95 ans (intervalle : 0,4 à 7,8 ans) chez 40 patients adultes et 4,15 ans (intervalle : 2,5 à 5,7 ans) chez 20 patients pédiatriques.

Chez les patients adultes qui ont reçu Xenpozyme, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus fréquemment signalés étaient les maux de tête, les nausées, la rhinopharyngite, l’infection des voies respiratoires supérieures, les douleurs dorsales, les douleurs abdominales et l’arthralgie. Les réactions associées à la perfusion (événements signalés dans les 24 heures suivant le début de la perfusion et considérés comme liés ou potentiellement liés au traitement Xenpozyme par le chercheur) ont été vécues par 22 des 40 patients adultes (55 %) et comprenaient des maux de tête, des nausées, des urticaires, des arthralgies, des myalgies, des pyrexies, des prurits, des vomissements et des douleurs abdominales. Un cas grave d’extrasystoles signalé chez un patient adulte ayant des antécédents de cardiomyopathie n’a pas été considéré comme étant lié au traitement. Aucun événement mortel n’a été signalé pendant les études cliniques.

Chez les patients pédiatriques traités avec Xenpozyme, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus fréquemment signalés étaient la pyrexie, la toux, la rhinopharyngite, la congestion nasale, les vomissements, la contusion, la rhinite et les infections respiratoires supérieures. Les événements graves comprenaient l’anaphylaxie, l’urticaire, les éruptions cutanées, l’hypersensibilité et l’élévation des transaminases hépatiques. Les réactions associées à la perfusion se sont produites chez 13 des 20 patients (65 %) et comprenaient la pyrexie, l’urticaire, les vomissements, les maux de tête, les nausées, l’augmentation de la protéine réactive C, l’augmentation de la ferritine sérique et l’éruption cutanée. Aucun événement mortel n’a été signalé pendant les études cliniques; cependant, un patient pédiatrique dans les programmes Xenpozyme pour une utilisation compatissante ou un accès contrôlé est décédé d’une réaction de phase aiguë (cause du décès : insuffisance respiratoire) dans les 24 heures suivant une surdose de Xenpozyme pendant le début du traitement.

Les préoccupations en matière d’innocuité identifiées ont été abordées dans la monographie de produit de Xenpozyme. Une boîte des mises en garde et précautions importantes met en évidence le risque de réactions associées à la perfusion qui mettent la vie en danger, y compris l’hypersensibilité (anaphylaxie) et les réactions de phase aiguë, ainsi que des recommandations pour l’accès à des mesures de surveillance et de soutien médicaux appropriées. La monographie de produit de Xenpozyme décrit en détail les facteurs de dosage et les posologies d’augmentation de dose recommandés pour les patients adultes et pédiatriques. De plus, le promoteur a préparé et diffusera aux patients, aux soignants et aux professionnels de la santé du matériel éducatif sur la toxicité fœtale, les réactions liées à la perfusion et les erreurs de médication et les surdoses.

Des données supplémentaires sur l’innocuité seront fournies à partir de l’étude DFI12712/ASCEND en cours, de l’étude à long terme LTS13632 et d’une étude observationnelle de 5 ans (PMR 4291-1) qui a été exigé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour évaluer l’innocuité à long terme de Xenpozyme chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans présentant un déficit en sphingomyélinase acide et les patients atteints d’un déficit en sphingomyélinase acide de type A.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xenpozyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Olipudase alfa, l’ingrédient médicinal de Xenpozyme, est une forme recombinant de la sphingomyélinase de l’acide humain, une enzyme qui catalyse l’hydrolyse de la sphingomyéline en céramide et en phosphocholine. Les données non cliniques soumises pour olipudase alfa consistaient en des études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques, pharmacologiques sur l’innocuité et toxicologiques chez plusieurs espèces, dont les souris avec sphingomyélinase acide neutralisé (souris ASMKO), un modèle de souris avec déficit en sphingomyélinase acide.

Les concentrations de sphingomyéline tissulaire ont été réduites chez les souris ASMKO administrées par voie intraveineuse à une dose unique (jusqu’à 5 mg/kg) d’olipudase alfa. La sphingomyéline a commencé à se réaccumuler ou à revenir à des niveaux naturels entre 2 à 4 semaines après la dose.

Dans une étude pharmacologique sur l’innocuité chez les singes cynomolgus, olipudase alfa a été bien tolérée jusqu’à une dose de 30 mg/kg. Des changements transitoires de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observés dans une étude pharmacologique d’innocuité chez des souris ASMKO après une dose de 3 mg/kg ou deux doses de 3 mg/kg administrées avec un intervalle de 4 jours.

Dans les études de toxicité à dose unique et répétée menées chez des rats, des chiens et des singes, olipudase alfa était bien tolérée. Aucun effet indésirable lié à olipudase alfa n’a été observé chez des rats Sprague-Dawley ou des singes cynomolgus à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg administrées par voie intraveineuse toutes les deux semaines pendant 26 semaines. Cependant, des signes d’hypersensibilité ont été observés chez des rats à toutes les doses. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été considérée comme étant de 30 mg/kg, ce qui a entraîné une exposition de 2,3 fois (chez le rat) à 3,9 fois (chez le singe) l’exposition humaine à la dose clinique recommandée, d’après les valeurs de la surface sous la courbe de concentration (SSC).

Chez les souris ASMKO, des doses uniques d’olipudase alfa supérieures ou égales à 10 mg/kg administrées sous forme d’injection intraveineuse en bolus ont entraîné la mortalité. Les observations cliniques de léthargie, de la fraîcheur au toucher et de la réticence à se déplacer ont été accompagnées d’élévations de l’aspartate aminotransférase sérique, de l’alanine aminotransférase, du cholestérol, de catabolites de la sphingomyéline accumulée (céramide, sphingosine et sphingosine 1-phosphate), ainsi que d’élévations des concentrations sèches de médiateurs inflammatoires, tels que les cytokines et les protéines de phase aiguë. De plus, on a observé des résultats microscopiques liés à la dose, composés de zones focales, de nécrose, de dégénérescence en ballon, d’inflammation et d’apoptose dans le foie et les glandes surrénales, et d’hémorragie dans les glandes surrénales. Des études de toxicité à dose répétée chez des souris ASMKO ont démontré que l’administration d’olipudase alfa par un régime d’augmentation de la dose n’a pas entraîné de mortalité liée à olipudase alfa et a réduit la gravité d’autres résultats de toxicité. Le régime d’augmentation de la dose consistait en quatre administrations d’olipudase alfa à une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse tous les deux jours, suivies d’une dose répétée de jusqu’à 30 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Ce régime a permis une « réduction de volume » graduel de la sphingomyéline et une libération graduelle de la céramide, diminuant ainsi le risque de toxicité observé après l’administration d’une dose unique d’olipudase alfa chez ces animaux.

Dans deux études pivot de toxicité à doses répétées chez des souris ASMKO qui administraient de l’olipudase alfa à des doses de 0,3, 1 et 3 mg/kg par injection intraveineuse en bolus toutes les 2 semaines pendant 12 ou 13 semaines, la DSENO était de 3 mg/kg.

Quatre études pivot de toxicité pour la reproduction et le développement ont été menées. Dans une étude sur la fertilité et le développement embryo-fœtal précoce chez des souris CD-1, une étude sur le développement prénatal et postnatal chez des souris CD-1 et une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapins NZW, la DSENO pour la toxicité pour la reproduction, la maternité et le développement, respectivement, a été établie à 30 mg/kg (la dose la plus élevée testée).

Notamment, dans une étude sur le développement embryo-fœtal de souris CD-1, on a observé une incidence accrue d’exencéphalie (un défaut du tube neural) lorsque des souris enceintes ont été traitées avec de l’olipudase alfa à une dose supérieure ou égale à 10 mg/kg/jour. Cette incidence était légèrement plus élevée que celle observée dans les données de témoins historiques. Par conséquent, dans cette étude, on a déterminé que la DSENO de développement de l’olipudase alfa chez les souris CD-1 était de 3 mg/kg/jour, ce qui a produit des niveaux d’exposition qui correspondaient à 0,14 fois l’exposition humaine à la dose clinique recommandée, en fonction des valeurs de la SSC.

Les décès imprévus se sont produits de façon disproportionnée dans les groupes à faible dose (3 mg/kg) dans les études sur les rongeurs et ont été attribués à des réactions d’hypersensibilité.

Olipudase alfa a été détectée dans le lait de souris CD-1 allaitante 2 jours après l’administration intraveineuse de 3 mg/kg d’olipudase alfa le jour 7 après la naissance.

Les études de carcinogénicité, de génotoxicité et de toxicité juvénile n’ont pas été menées avec olipudase alfa, sur la base de directives pertinentes et d’une justification scientifique acceptable.

La monographie de produit de Xenpozyme présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Xenpozyme, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xenpozyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Olipudase alfa, l’ingrédient médicinal de Xenpozyme, est une forme recombinant de la sphingomyélinase acide humaine. La protéine recombinante contient 570 résidus d’acides aminés et a un poids moléculaire d’environ 76 000 Da.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’olipudase alfa présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Olipudase alfa est produit à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois (CHO) de mammifères qui est génétiquement modifiée pour exprimer la protéine.

Le processus de fabrication commerciale de la substance médicamenteuse comprend l’expansion cellulaire pour générer une quantité suffisante de cellules pour l’inoculation du bioréacteur de production, la purification de la substance médicamenteuse (par une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration virale), la formulation et la filtration finale de la substance médicamenteuse formulée avant le remplissage dans des sacs d’entreposage.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste en la filtration et le remplissage stériles, la lyophilisation, le bouchonnage et l’inspection, suivis de l’étiquetage et de l’emballage. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l'ingrédient médicinal avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Les contrôles des étapes critiques des procédés de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation des procédés. Des études exhaustives de comparabilité ont été fournies pour démontrer la cohérence de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique tout au long de leur développement. La validation des procédés, effectuée à l’échelle commerciale, a démontré que les procédés de fabrication sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de la qualité désirée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications relatives à la libération et à la stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies conformément aux lignes directrices pertinentes du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les méthodes d’analyse internes utilisées dans les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées adéquatement conformément aux lignes directrices du ICH. Les méthodes officinales étaient conformes aux normes de la Pharmacopée pertinentes.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Xenpozyme est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 24 semaines entre 2 °C et 8 °C pour la substance médicamenteuse et de 60 mois entre 2 °C et 8 °C pour le produit médicamenteux.

Si l’utilisation immédiate n’est pas possible après la reconstitution avec de l’eau stérile pour injection, le produit médicamenteux reconstitué peut être stocké jusqu’à 24 heures à 2 °C à 8 °C ou jusqu’à 6 heures à température ambiante (25 °C). Après dilution du produit médicamenteux reconstitué avec solution de chlorure de sodium à 0,9 %, le produit médicamenteux dilué peut être stocké pendant au plus 24 heures à 2 °C à 8 °C, suivi de 12 heures (y compris le temps de perfusion) à température ambiante (25 °C).

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études de stabilité et d’une étude sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

Sur la base des scores d'évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des tests en cours de fabrication sont effectués pour surveiller la charge biologique, les endotoxines, les mycoplasmes et les virus. Les étapes du procédé de purification conçues pour inactiver et éliminer tout contaminant viral potentiel du processus de culture cellulaire sont validées de manière adéquate.

Les matières premières d’origine animale utilisées dans le processus de fabrication sont correctement obtenues et testées, et conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01, Rév.3]). Le risque de contamination du produit médicamenteux par l’encéphalopathie spongiforme bovine et les agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.