Sommaire des motifs de décision portant sur Niopeg

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Niopeg est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Niopeg

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Niopeg. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Niopeg, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Niopeg

SMD émis le : 2024-11-07

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Niopeg.

Pegfilgrastim

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02546973 - 6 mg/0.6 ml, pegfilgrastim, solution, administration sous-cutanée, seringue préremplie

Nora Pharma Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 262438

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : L03 Immunostimulants

Date de présentation : 2022-03-23

Date d’autorisation : 2024-04-17

Le 17 avril 2024, Santé Canada a émis à l’intention de Nora Pharma Inc. un Avis de conformité (AC) pour Niopeg, un médicament biosimilaire de Neulasta (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Niopeg contient l’ingrédient médicinal pegfilgrastim, qui s’est avéré très similaire au pegfilgrastim contenu dans Neulasta, le médicament biologique de référence.

Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles; les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Neulasta est le médicament biologique de référence. La similarité entre Niopeg et Neulasta a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Niopeg une demande d’autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Neulasta.

L’autorisation de mise en marché s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Niopeg est jugé similaire au profil avantages-risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour la réduction de la fréquence des infections se manifestant par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?

Niopeg, un agent hématopoïétique, a été autorisé pour la réduction de la fréquence des infections se manifestant par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

L’utilisation de Niopeg n’a pas été autorisée chez les enfants (âgés de moins de 18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.

Sur les 930 patients atteints de cancer qui ont reçu du pegfilgrastim au cours des études cliniques, 139 patients (15 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 18 patients (2 %) avaient 75 ans ou plus. On n’a observé aucune différence globale en matière d’innocuité ou d’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et d’autres expériences cliniques présentées n’ont pas permis de cerner des différences dans les réponses entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes. Toutefois, en raison du petit nombre de participants âgés, on ne peut exclure de petites différences cliniquement pertinentes.

Niopeg est un médicament biologique similaire de Neulasta. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, pegfilgrastim. Le pegfilgrastim est un conjugué covalent du facteur de croissance granulocytaire humain recombinant (G‑CSF; filgrastim) et d’un monomthoxypolyéthylène glycol propionaldéhyde (mPEG) unique de 20 kDa. Le pegfilgrastim se lie au récepteur cellulaire du G‑CSF dans les cellules précurseurs myéloïdes de manière dépendante de la dose, ce qui entraîne une prolifération cellulaire et une différenciation des neutrophiles.

La similarité entre Niopeg et le médicament de référence Neulasta a été établie à partir d’études comparatives structurelles et fonctionnelles, d’études comparatives non cliniques, d’études comparatives pharmacodynamique et pharmacocinétique, et un essai clinique chez les patientes effectuant une chimiothérapie adjuvante myélosuppressive après la résection chirurgicale du cancer du sein, conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Niopeg (6 mg/0.6 ml, pegfilgrastim) se présente sous forme de solution pour injection. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient : acide acétique, polysorbate 20, hydroxyde de sodium, sorbitol et d’eau pour injection.

L’utilisation de Niopeg est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux protéines dérivées d’Escherichia coli.‚ au pegfilgrastim‚ au filgrastim ou à tout autre composant de ce produit.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Niopeg est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

2 Pourquoi Niopeg a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que le profil avantages‑risques de Niopeg est favorable pour la réduction de la fréquence des infections se manifestant par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

Niopeg est considéré comme étant un produit biologique similaire de Neulasta. La similarité entre Niopeg et Neulasta a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Niopeg et le médicament biologique de référence ont été jugés très semblables en termes d’attributs de qualité (selon des études comparatives structurelles et fonctionnelles). Le promoteur a effectué des évaluations directes de la biosimilarité pour démontrer que Niopeg est semblable à Neulasta en ce qui concerne la plupart des attributs de qualité relatifs aux propriétés physicochimiques, à l’activité biologique et à la stabilité du produit. On a remarqué des différences en ce qui a trait à certains attributs de qualité physicochimique; ces différences n’ont aucune incidence importante sur l’innocuité ou l’activité biologique de Niopeg. Collectivement, ces résultats soutiennent les exigences de qualité pour que Niopeg soit considéré comme un médicament biosimilaire à Neulasta.

D’après les renseignements fournis, on a établi, d’un point de vue non clinique et clinique, la comparabilité entre Niopeg et le produit biologique de référence. Au cours de l’étude PEGF/USV/P1/001 (étude P1/001), on a évalué les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Niopeg et de Neulasta. Il s’agit d’une étude croisée pivot, randomisée, à double insu, à deux périodes et à deux séquences effectuée chez des participants et des participantes en santé (nombre de participants [n] = 156) auxquels on a administré une seule dose de 6 mg par voie sous‑cutanée. Les résultats pharmacocinétiques ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour la concentration maximale sérique (Cmax) entre Niopeg et Neulasta était de 98,3 % et que l’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous la courbe de concentration du temps zéro au temps de la dernière concentration quantifiable (SSCT) était de 93,9 % à 111,4 %. Ces résultats se trouvaient dans les marges d’équivalence allant de 80,0 % à 125,0 %. Les résultats du paramètre primaire pharmacodynamique, le nombre absolu de neutrophiles, ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour l’effet maximal (Emax) était de 100,4 % et que l’IC à 95 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous l’effet dans la courbe (SSEC) plasmatique par rapport à la courbe temporelle du temps du point zéro au dernier effet mesurable était de 97,5 % à 101,9 %. Les résultats se situaient dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de 90,00 % à 111,11 %.

L’étude PEGF/USV/P3/003 (étude P3/003), une étude randomisée, à contrôle actif et à groupes parallèles effectuée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein effectuant une chimiothérapie adjuvante myélosuppressive après une résection chirurgicale du cancer du sein, a évalué l’efficacité clinique comparée et le profil d’innocuité de Niopeg et de Neulasta. Les résultats de cette étude ont démontré que la durée moyenne de la neutropénie grave était comparable entre les groupes de traitement recevant Niopeg et Neulasta, soit 1,58 et 1,65 jour, respectivement, avec une IC à 95 % allant de 0,78 à 1,18. L’IC à 95 % se situait entièrement dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de 0,65 à 1,55.

Niopeg a démontré un profil d’innocuité comparable au médicament biologique de référence Neulasta. Les résultats de l’immunogénicité ont confirmé le faible potentiel immunogène de Niopeg et soutiennent la biosimilarité de Niopeg et du médicament biologique de référence. Par conséquent, la section « Effets indésirables » de la monographie de produit de Niopeg est fondée sur l’expérience clinique du médicament biologique de référence. Comme dans le cas de Neulasta, les principales préoccupations en matière d’innocuité indiquées comprennent une rupture de la rate et les crises graves de drépanocytose chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose. Ces risques ont été énumérés dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Niopeg, comme on le retrouve dans la monographie de produit de Neulasta.

Nora Pharma Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Niopeg. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Niopeg qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Niopeg a été accepté.

Dans l’ensemble, le profil avantages‑risques de Niopeg est considéré comme étant favorable pour la réduction de la fréquence des infections se manifestant par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Niopeg?

Le 23 mars 2022, on a déposé la Présentation de drogue nouvelle (PDN) auprès de Santé Canada pour Niopeg. Au cours de l’examen de la PDN, Santé Canada a observé des lacunes dans les procédures analytiques normales (PAN) et le transfert de ces PAN aux installations d’essai. Les PAN constituent le fondement des essais de mise en circulation et de stabilité pour ce produit et constituent donc un élément essentiel de la stratégie de contrôle. En outre, on a soulevé des préoccupations au cours de l’évaluation virtuelle du site au sujet de l’incapacité de l’installation de fabrication de produits médicamenteux de démontrer que la stratégie actuelle de poids de remplissage du produit médicamenteux permettait de respecter systématiquement l’allégation figurant sur l’étiquette. Compte tenu de ces observations, le 9 mars 2023, Santé Canada a émis un avis d’insuffisance (ADI) au promoteur, lui demandant de plus amples renseignements. Le 8 juin 2023, Santé Canada a reçu une réponse à l’ADI de la part du promoteur, fournissant des PAN mises à jour, des transferts de méthodes et une analyse pour démontrer adéquatement que le procédé de remplissage respecte systématiquement l’allégation figurant sur l’étiquette. Les préoccupations de l’ADI ont été jugées résolues de façon satisfaisante et, le 17 avril 2024, un avis de conformité a été émis à Nora Pharma Inc. pour le produit médicamenteux Niopeg.

L’examen des éléments qualité, non clinique et clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Niopeg était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Niopeg a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Niopeg

Étapes importantes de la présentation

Date

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-03-23

Examen préliminaire

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2022-05-16

Examen

Examen de l’étiquetage inactif

2022-05-16

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2022-11-09

Évaluation de la qualité terminée

2023-03-07

Évaluation clinique/médicale inactif

2023-03-08

Avis d’insuffisance émis par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (problèmes de la qualité)

2023-03-09

Réponse d’Avis d’insuffisance déposée

2023-06-08

Examen de la réponse de l’Avis d’insuffisance

Examen de l’étiquetage terminé

2024-04-03

Évaluation de la qualité terminée

2024-04-11

Évaluation non clinique terminée

2024-04-16

Évaluation clinique/médicale terminée

2024-04-16

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2024-04-17

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

Il incombe au promoteur de Niopeg de surveiller le profil d’innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Niopeg afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Niopeg?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Niopeg. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d’ordre qualitatif

Niopeg a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Neulasta. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

L’activité biologique de Niopeg est considérée comme représentative du mécanisme d’action et de l’effet pharmaceutique de Neulasta.

Le 23 mars 2022, on a déposé la Présentation de drogue nouvelle (PDN) auprès de Santé Canada pour Niopeg. Au cours de l’examen de la PDN, Santé Canada a observé des lacunes dans les procédures analytiques normales (PAN) et le transfert de ces PAN aux installations d’essai. Les PAN constituent le fondement des essais de mise en circulation et de stabilité pour ce produit et constituent donc un élément essentiel de la stratégie de contrôle. En outre, on a soulevé des préoccupations au cours de l’évaluation virtuelle du site au sujet de l’incapacité de l’installation de fabrication de produits médicamenteux de démontrer que la stratégie actuelle de poids de remplissage du produit médicamenteux permettait de respecter systématiquement l’allégation figurant sur l’étiquette. Compte tenu de ces observations, le 9 mars 2023, Santé Canada a émis un avis d’insuffisance (ADI) au promoteur, lui demandant de plus amples renseignements. Le 8 juin 2023, Santé Canada a reçu une réponse à l’ADI de la part du promoteur, fournissant des PAN mises à jour, des transferts de méthodes et une analyse pour démontrer adéquatement que le procédé de remplissage respecte systématiquement l’allégation figurant sur l’étiquette. Les préoccupations de l’ADI ont été jugées résolues de façon satisfaisante et, le 17 avril 2024, un avis de conformité a été émis à Nora Pharma Inc. pour le produit médicamenteux Niopeg.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Niopeg (pegfilgrastim) a été élaboré sous forme de médicament biosimilaire proposé pour correspondre à la puissance et aux caractéristiques de Neulasta autorisé dans l’Union européenne (appelé Neulasta‑UE). Niopeg est proposé comme médicament biosimilaire à Neulasta autorisé au Canada. On a déclaré Neulasta‑UE comme étant le médicament biologique de référence non canadien et il constitue un substitut approprié pour le médicament biologique de référence canadien, car il satisfait aux exigences énoncées dans les Lignes directrices Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Le promoteur a effectué des évaluations de la biosimilarité pour démontrer que Niopeg est semblable à Neulasta‑UE en ce qui concerne la plupart des attributs de qualité relatifs aux propriétés physicochimiques, à l’activité biologique et à la stabilité du produit. On a remarqué des différences en ce qui a trait à certains attributs de qualité physicochimique. La substance médicamenteuse de Niopeg (pegfilgrastim) a un poids moléculaire plus élevé que celle de Neulasta‑UE. On a attribué cela au poids moléculaire du pegaldéhyde et cette différence n’a eu aucune incidence significative dans les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Les lots de Niopeg (pegfilgrastim) ont des niveaux plus faibles d’impuretés liés au produit, ce qui n’a aucune incidence significative sur l’innocuité ou l’activité biologique. Des études comparatives de stabilité et de dégradation forcée utilisant différentes conditions de stress ont produit des profils de dégradation similaires pour Niopeg et Neulasta‑UE, ce qui a encore plus confirmé l’évaluation de la similitude. Collectivement, ces résultats soutiennent l’affirmation selon laquel Niopeg est semblable à Neulasta‑UE et ils soutiennent donc les exigences de qualité pour que Niopeg soit considéré comme étant un médicament biosimilaire à Neulasta.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le pegfilgrastim, la substance médicamenteuse, est un conjugué covalent du facteur de croissance granulocytaire humain recombinant (G‑CSF; filgrastim) et d’un monomthoxypolyéthylène glycol propionaldéhyde (mPEG) unique de 20 kDa. Le pegfilgrastim se lie au récepteur cellulaire du G‑CSF dans les cellules précurseurs myéloïdes de manière dépendante de la dose, ce qui entraîne une prolifération cellulaire et une différenciation des neutrophiles.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que le pegfilgrastim présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse de Niopeg est fabriquée en deux étapes : la fabrication de l’intermédiaire de filgrastim et l’ajout d’une fraction PEG pour produire du filgrastim pégylé (pegfilgrastim). Le filgrastim est exprimé dans les cellules d’Escherichia coli sous forme de filgrastim marqué à l’histidine. La culture résultante est récoltée et purifiée et le marquage à l’histidine est clivée. Le filgrastim obtenu est ensuite purifié par filtration à courant tangentiel, par chromatographie d’échange d’ions et par chromatographie d’affinité. L’éluat qui en résulte est concentré et diafiltré, puis filtré dans des sacs. L’intermédiaire essentiel de filgrastim final est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C pendant une période maximale de neuf mois. Le processus de fabrication du filgrastim pegylé commence par la mise en commun de l’intermédiaire de filgrastim, suivie par la concentration et la diafiltration. Ensuite, le filgrastim est pegylé au moyen de l’ajout de monométhoxypolyéthylène glycol propionaldéhyde (mPEG), puis purifié, concentré et diafiltré par chromatographie d’échange d’ions et par filtration à courant tangentiel dans un tampon. Le polysorbate 20 est ajouté par la suite et la substance médicamenteuse en vrac finale est filtrée dans des sacs stériles et entreposée à une température de 5 °C ± 3 °C pendant une période maximale de 12 mois.

Le procédé de fabrication des produits médicamenteux utilise un procédé de fabrication aseptique qui comprend la préparation de la solution tampon et du produit médicamenteux en vrac, la filtration pour la réduction de la charge microbiologique, la filtration stérile, le remplissage aseptique, l’inspection visuelle et l’emballage secondaire. Le produit médicamenteux est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C pour une période maximale de 36 mois.

Les données de qualification du rendement du procédé ont démontré que les procédés de fabrication sont capables de fabriquer de façon constante l’intermédiaire de filgrastim, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de qualité acceptable. Les paramètres de processus, les contrôles, les essais en cours de processus, les résultats des essais de mise en circulation et les résultats de stabilité ont satisfait aux critères prédéfinis, aux limites d’acceptation et aux spécifications pour tous les processus concernant les lots de validation.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de pegfilgrastim avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les processus de fabrication de l’intermédiaire de filgrastim, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de procédé, des contrôles en cours de fabrication et des essais en cours de fabrication, avec des plages d’exploitation définies, des limites d’action et des critères d’acceptation. L’importance critique de chacun de ces procédés a été définie de façon appropriée et a été fondée sur des évaluations des risques, des études de caractérisation des processus et une expérience précédente acquise au cours de l’élaboration. On a cerné et examiné tous les résultats en dehors des limites ou des marges spécifiées.

Au cours de l’examen initial, on a noté que les procédures analytiques normales (PAN) manquaient de renseignements importants qui pouvaient entraîner des incohérences dans le rendement des méthodes et une dérive dans les résultats des essais. Par conséquent, on a émis un ADI concernant la qualité. Dans l’ADI, on a demandé au promoteur d’inclure un niveau de renseignements approprié pour s’assurer que la méthode peut être exécutée de façon uniforme. Ces questions ont été résolues de façon satisfaisante dans la réponse à l’ADI et les PAN sont maintenant considérées comme contenant le niveau de renseignements requis pour assurer la cohérence des essais de contrôle de la qualité.

On a signalé et caractérisé les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication et de l’entreposage. Ces produits se sont avérés conformes aux limites établies et sont jugés acceptables.

Niopeg est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour l’intermédiaire de filgrastim, la substance médicamenteuse le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 5 °C ± 3 °C pour Niopeg est considérée comme acceptable. Niopeg peut être entreposé à température ambiante pour une période maximale de quatre jours. Des consignes supplémentaires et des instructions spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit de Niopeg.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

On a effectué une évaluation virtuelle des installations effectuant la fabrication et l’analyse de Niopeg. L’évaluation virtuelle a été effectuée afin d’assurer une surveillance réglementaire supplémentaire et d’atténuer les risques résiduels cernés au cours de l’examen.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

En ce qui concerne la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux, on effectue régulièrement le contrôle des agents non adventifs de manière continue. On utilise aucune matière première d’origine animale au cours de la fabrication du filgrastim, de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

On a évalué le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du pegfilgrastim, l’ingrédient médicinal de Niopeg, au cours d’une étude comparative non clinique effectuée chez des rats en santé et neutropéniques. On a effectué une étude de toxicité à doses répétées de quatre semaines, incluant des évaluations toxicocinétiques, chez des rats Sprague‑Dawley et une étude de tolérance locale spécialisée chez des lapins néo‑zélandais blancs.

Dans l’ensemble, il n’y a pas de différence importante entre les effets pharmacodynamiques, toxicocinétiques ou toxicologiques de Niopeg et le produit de référence Neulasta.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti‑médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). On a détecté des AAM à toutes les doses chez les animaux ayant reçu soit Niopeg, soit Neulasta à la fin de la période de dosage de quatre semaines et de la période de récupération de quatre semaines. Toutefois, la formation d’AAM n’a pas eu d’incidence apparente sur les paramètres pharmacodynamiques du pegfilgrastim.

Il n’y a pas eu d’études toxicologiques, de mutagénicité ou de cancérogénicité de la reproduction, car de telles études ne sont pas systématiquement requises pour les essais non cliniques de médicaments biologiques similaires contenant un facteur de croissance granulocytaire humain recombinant comme substance active.

La base de données non cliniques soumise pour Niopeg satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La monographie de produit de Niopeg présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Niopeg, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

7.3 Motifs cliniques de la décision

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

On a évalué le profil clinique de Niopeg au cours de deux études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives (l’étude PEGF/USV/P1/001 [étude P1/001] et l’étude PEGF/USV/P1/003 [étude P1/003]) et d’une étude clinique visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité (l’étude PEGF/USV/P3/003) [étude P3/003]).

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

L’étude P1/001 était une étude croisée pivot, randomisée, à double insu, à deux périodes, à deux séquences effectuée chez des participants et des participantes en santé (nombre de participants [n] = 156) afin d’évaluer les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Niopeg et de Neulasta après l’administration d’une seule dose de 6 mg par voie sous‑cutanée. Les résultats pharmacocinétiques ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour la concentration maximale sérique (Cmax) entre Niopeg et Neulasta était de 98,3 % et que l’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous la courbe de concentration du temps zéro au temps de la dernière concentration quantifiable (SSCT) était de 93,9 % à 111,4 %. Ces résultats se trouvaient dans les marges d’équivalence allant de 80,0 % à 125,0 % et ont démontré des profils pharmacocinétiques comparables entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Les résultats du paramètre primaire de la pharmacodynamique, le nombre absolu de neutrophiles ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour l’effet maximal (Emax) était de 100,4 % et que l’IC à 95 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous l’effet dans la courbe (SSEC) plasmatique par rapport à la courbe temporelle du temps du point zéro au dernier effet mesurable était de 97,5 % à 101,9 %. Les résultats se situaient dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de 90,00 % à 111,11 %. Les résultats de l’Emax et de la SSEC du paramètre pharmacodynamique secondaire, ainsi que le nombre de cellules viables CD34+, ont également respecté les critères d’équivalence. Au cours de l’étude, on n’a observé aucune différence apparente en matière d’innocuité entre les deux groupes de traitement. Aucun décès n’a été signalé. Quatre participants se sont retirés de l’étude après avoir eu des événements indésirables. Cependant, on n’a établi aucune relation apparente entre ces événements et leurs profils pharmacocinétiques. On n’a détecté aucun résultat positif pour la présence d’anticorps anti‑médicament (AAM) dans des échantillons de sang.

L’étude P1/003, une étude à l’appui, avait une conception similaire à celle de l’étude P1/001, mais différait quant à la dose et à l’objectif principal. L’objectif principal de l’étude P1/003 était de confirmer la pharmacodynamique comparable de Niopeg et de Neulasta après l’administration d’une seule dose par voie sous‑cutanée de 2 mg chez 64 participants adultes en santé. Les résultats du paramètre primaire pharmacodynamique du nombre absolu de neutrophiles ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour l’Emax entre Niopeg et Neulasta était de 97,1 % et que l’IC à 95 % du rapport des moyennes géométriques pour la SSEC était de 94,0 % à 105,8 %. Ces valeurs se situaient dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de 80,0 % à 125,0 %. Les résultats de l’Emax et de la SSEC du paramètre pharmacodynamique secondaire, ainsi que le nombre de cellules viables CD34+, ont également respecté les critères d’équivalence. On a démontré une pharmacodynamique comparable entre Niopeg et Neulasta après l’administration d’une seule dose par voie sous‑cutanée de 2 mg de pegfilgrastim. On n’a observé aucune différence cliniquement significative en matière d’innocuité entre les deux groupes de traitement. Trois participants ont présenté des AAM, mais tous les échantillons se sont révélés négatifs pour les anticorps neutralisants.

Dans l’ensemble, l’études comparatives de biodisponibilité soumise n’ont révélé aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité

L’étude P3/003, une étude randomisée, à l’insu de l’évaluateur, à contrôle actif et à groupes parallèles effectuée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein effectuant une chimiothérapie adjuvante myélosuppressive après une résection chirurgicale du cancer du sein, a évalué l’efficacité et l’innocuité cliniques comparées de Niopeg et du médicament biologique de référence. La durée moyenne de la neutropénie grave (DNG) au cours du premier cycle du traitement était de 1,58 et de 1,65 jours dans les groupes traités au moyen de Niopeg (n = 166) et de Neulasta (n = 82), respectivement. L’IC à 95 % du rapport des moyennes pour la DNG entre les groupes traités au moyen de Niopeg et de Neulasta était de 0,78 à 1,18 et était entièrement contenu dans les marges d’équivalence prédéfinies de 0,65 à 1,55.

Dans l’ensemble, on n’a observé aucune différence cliniquement significative dans les profils d’innocuité entre les deux groupes de traitement pendant la période de traitement et la période de suivi de l’innocuité. On n’a observé aucun nouvel événement indésirable comparativement au profil d’innocuité connu pour Neulasta. Les résultats de l’immunogénicité ont confirmé le faible potentiel immunogène de Niopeg et soutiennent la biosimilarité du médicament biosimilaire et du médicament biologique de référence.

La monographie de produit Niopeg présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés, tout comme dans la monographie de produit de Neulasta.

Indications

Niopeg est considéré comme étant un agent biologique similaire à Neulasta, le médicament biologique de référence. Neulasta est autorisé et commercialisé au Canada pour la réduction de la fréquence des infections se manifestant par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Niopeg pour l’indication actuellement autorisée pour Neulasta.

La similarité entre Niopeg et Neulasta a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. L’indication a été autorisée en fonction d’une similarité démontrée entre Niopeg et le médicament biologique de référence au cours des études comparatives structurelles et fonctionnelles, des études non cliniques comparatives, des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives, et d’un essai clinique réalisé chez les patientes effectuant une chimiothérapie adjuvante myélosuppressive après la résection chirurgicale du cancer du sein.

Indication

Niopeg (pegfilgrastim) est indiqué pour la réduction de la fréquence des infections se manifestant par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.