Sommaire des motifs de décision portant sur mResvia

Pharmacologie clinique

mResvia est un vaccin à base d’acide ribonucléique messager (ARNm), dans lequel l’ARNm code la glycoprotéine de fusion (F) ancrée dans la membrane du virus respiratoire syncytial (VRS), stabilisée dans la conformation de préfusion (ci‑après appelé ARNm‑1345). La protéine F existe dans deux états conformationnels principaux, l’état de préfusion et l’état de post‑fusion. L’état de préfusion facilite l’entrée dans la cellule hôte au moyen d’un changement de conformation vers l’état de post‑fusion. La glycoprotéine F de préfusion est la cible d’anticorps neutralisants puissants qui assurent une protection contre les maladies des voies respiratoires associées au VRS.

mResvia stimule la production d’anticorps neutralisants contre le VRS‑A et le VRS‑B et l’induction de réponses immunitaires cellulaires propres à l’antigène.

On n’a pas effectué d’études de pharmacologie clinique et elles ne sont habituellement pas requises pour les vaccins. On a évalué la pharmacodynamique de mResvia au moyen de l’analyse de l’immunogénicité décrite dans la section Efficacité clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de mResvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de mResvia au cours de l’Étude 1 (étude ARNm‑1345‑301, NCT05127434), l’étude pivot de phase II/III en cours qui a inclus 35 088 participants âgés de 60 ans et plus, avec ou sans problèmes médicaux sous‑jacents. On a administré mResvia à 17 572 participants et on a administré un placebo (solution saline normale) à 17 561 participants. Cette étude a été effectuée dans 22 pays en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique centrale ou latine, en Afrique et dans les régions d’Asie et du Pacifique. Les participants ont été suivis pendant un an après la vaccination. Le temps de suivi médian était de 3,7 mois pour l’analyse principale et de 8,6 mois pour l’analyse approfondie.

Il n’y a pas eu de différences notables dans les données démographiques ou les antécédents médicaux des participants dans les deux groupes. Au total, 6,9 % des participants présentaient des facteurs de risque de maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) définis par le protocole (insuffisance cardiaque congestive [ICC] ou bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO]) et 29,3 % des participants présentaient une ou plusieurs comorbidités d’intérêt (BPCO, asthme, maladie respiratoire chronique, diabète, ICC, maladie hépatique ou rénale avancée). Dans l’ensemble d’efficacité selon le protocole, on a classé 21,8 % des participants comme étant « vulnérables » ou « fragiles » selon l’échelle de fragilité d’Edmonton.

Les principaux paramètres d’efficacité étaient la prévention d’un premier épisode de maladie des voies respiratoires inférieures causées par le virus respiratoire syncytial (MVRI liée au VRS) avec deux signes et symptômes ou plus, ou trois signes et symptômes ou plus, survenant entre 14 jours et 12 mois après l’injection. On a évalué l’efficacité primaire selon une période de suivi médiane de 3,7 mois (intervalle : de 15 à 379 jours). Les deux principaux paramètres d’efficacité ont atteint le critère de succès prédéfini (limite inférieure de l’intervalle de confiance [IC] de niveau alpha de l’efficacité du vaccin [EV] supérieure à 20 %). L’efficacité du vaccin contre la MVRI liée au VRS avec deux signes ou symptômes ou plus était de 83,7 % (IC à 95,88 % : 66,0 %, 92,2 %; 9 cas dans le groupe mResvia et 55 cas dans le groupe placebo). L’efficacité du vaccin contre la MVRI liée au VRS avec trois signes ou symptômes ou plus était de 82,4 % (IC à 96,36 % : 34,8 %, 95,3 %; 3 cas dans le groupe mResvia et 17 cas dans le groupe placebo).

On a évalué l’analyse de l’efficacité approfondie après une période médiane de 8,6 mois (intervalle : de 15 à 530 jours) et les deux principaux paramètres ont atteint le même critère de succès prédéfini qu’au cours de l’analyse principale. L’efficacité du vaccin contre la MVRI liée au VRS avec deux signes ou symptômes ou plus était de 63,3 % (IC à 95 % : 48,7 %, 73,7 %; 47 cas dans le groupe traité au moyen de mResvia et 127 cas dans le groupe traité à l’aide d’un placebo). L’efficacité du vaccin contre la MVRI liée au VRS avec trois signes ou symptômes ou plus était de 63 % (IC à 95 % : 37,3 %, 78,2 %; 19 cas dans le groupe traité au moyen de mResvia et 51 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo).

Indication

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de mResvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a caractérisé le profil d’innocuité de mResvia à partir des données de l’Étude 1. Dans le cadre de l’analyse de l’innocuité, tous les participants à l’étude doivent faire l’objet de suivis pendant une période pouvant aller jusqu’à 24 mois.

Les réactions indésirables locales et systémiques ont été sollicitées dans un journal électronique à partir du septième jour suivant l’injection (c’est‑à‑dire le jour de l’injection et les six jours suivants). La réaction indésirable locale sollicitée la plus fréquemment signalée (chez au moins 20 % des participants) était la douleur au site d’injection, qui était plus fréquente chez les participants ayant reçu mResvia (55,9 %) que chez ceux ayant reçu un placebo (13,8 %). Les réactions indésirables systémiques sollicitées les plus couramment signalées, dans les groupes traités au moyen de mResvia et d’un placebo respectivement, étaient la fatigue (30,8 % et 20,0 %), les maux de tête (26,7 % et 18,8 %), la myalgie (25,6 % et 14,4 %) et l’arthralgie (21,7 % et 14,0 %). Pour toutes les réactions sollicitées, le délai d’apparition médian et la durée étaient d’environ deux jours, la plupart étant classées comme étant de gravité légère ou modérée. Les réactions indésirables graves (de grade 3) sollicitées ont été signalées par 5,9 % des participants dans le groupe traité au moyen de mResvia et par 3,8 % des participants dans le groupe à l’aide d’un placebo.

Chez les participants qui ont reçu mResvia, le signalement des réactions indésirables sollicitées était moins fréquent chez les participants plus âgés que chez les participants plus jeunes. On a signalé des réactions indésirables locales sollicitées pour 61,2 % des participants âgés de 60 à 69 ans, pour 55,4 % des participants âgés de 70 à 79 ans et pour 46,3 % des participants âgés de 80 ans et plus. On a signalé des réactions indésirables systémiques sollicitées pour 48,8 % des participants âgés de 60 à 69 ans, pour 46,4 % des participants âgés de 70 à 79 ans et pour 40,1 % des participants âgés de 80 ans et plus. Dans le groupe traité à l’aide d’un placebo, on n’a observé aucune tendance cohérente concernant l’incidence des réactions indésirables sollicitées en fonction du groupe d’âge.

On a surveillé les participants pour tous les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) non sollicités jusqu’à 28 jours après l’administration de mResvia ou d’un placebo. Les EIT non sollicités et considérés comme étant liés au vaccin à l’étude étaient numériquement plus élevés chez les personnes qui ont reçu mResvia (5,7 %) que chez les personnes qui ont reçu un placebo (4,4 %), principalement attribués à des réactions indésirables mentionnées persistant au‑delà du septième jour. L’incidence de l’hypersensibilité était similaire chez les groupes traités au moyen de mResvia et d’un placebo (0,6 % et 0,5 %, respectivement). Cependant, il y a eu une incidence numériquement plus élevée des cas ayant eu de l’urticaire dans le groupe traité au moyen de mResvia (15 participants, < 0,1 %) qui a commencé d’un à 20 jours après la vaccination et qui a durée de trois à 188 jours. L’incidence de l’urticaire dans le groupe traité à l’aide d’un placebo était de cinq participants (< 0,1 %) avec un début allant d’un à 21 jours après la vaccination et une durée allant d’un à 18 jours.

Les participants ont fait l’objet d’une surveillance pour tous les événements indésirables graves (EIG) et les événements indésirables d’intérêt particulier (EIIP) conforme au protocole tout au long de l’étude, jusqu’à 24 mois après l’administration de mResvia ou d’un placebo. Tout au long de l’étude, on a signalé des incidences similaires d’EIG dans les deux groupes (6,1 % des personnes qui ont reçu mResvia et 6,0 % des personnes qui ont reçu un placebo). L’incidence des EIIP était équilibrée entre les personnes qui ont reçu mResvia et celles qui ont reçu un placebo (0,2 % pour chaque groupe). Un participant du groupe traité au moyen de mResvia a eu un EIG de paralysie faciale quatre jours après la vaccination. On a déterminé que cet événement était lié à mResvia. Il a duré 113 jours (3,7 mois) et a nécessité un traitement. Dans les 28 et 42 jours suivant la vaccination, il n’y a eu aucun déséquilibre dans les signalements de paralysie faciale (y compris la paralysie de Bell) entre les groupes de traitement. Il n’y a pas eu d’autres tendances notables ou de déséquilibres numériques entre les groupes de traitement parmi les catégories d’EIG ou de EIIP qui suggéreraient une relation de cause à effet avec mResvia.

On a signalé des événements indésirables entraînant le décès chez 84 participants (0,5 %) dans le groupe traité au moyen de mResvia et chez 83 participants (0,5 %) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Aucun de ces décès n’a été évalué comme étant lié à l’intervention de l’étude. Les événements indésirables ayant entraîné le retrait de l’étude étaient similaires dans les groupes traités au moyen de mResvia et d’un placebo (99 participants [0,5 %] et 105 participants [0,6 %], respectivement). La plupart des abandons dans les deux groupes étaient dus à des événements mortels.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de mResvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

On a effectué des études pharmacologiques non cliniques chez des souris et des rats des cotonniers, qui ont suivi un calendrier d’immunisation par primovaccination/rappel pour l’administration du vaccin à acide ribonucléique messager (ARNm) codant pour la glycoprotéine F stabilisée du VRS dans la conformation de préfusion, coiffe en 5’ (m7G-5’-ppp-5’-Gm), queue poly(A) de 100 nucléotides en 3’. Cet ARNm code la glycoprotéine de fusion (F) ancrée dans la membrane du virus respiratoire syncytial (VRS), stabilisée dans la conformation de préfusion et sera appelé ci‑après ARNm‑1345.

On a observé des réponses robustes en ce qui a trait aux réponses d’anticorps neutralisants dépendantes de la dose fonctionnelle et liées spécifiquement au VRS, qui ont augmenté de manière importante après l’administration d’une deuxième dose du vaccin ARNn‑1345. Chez les souris, on a observé des réponses dirigé par des lymphocytes auxiliaires T (Th) 1 propres au classe de différenciation (CD) 4+ et CD8+ spécifiques aux antigènes. Lorsque le vaccin ARNm‑1345 a été administré à des rats des cotonniers conformément à un calendrier de rappel primaire à une dose de 30 mcg ou de 3 mcg, on a observé une protection complète contre la provocation virale dans les voies respiratoires inférieures. De plus, ce vaccin n’a pas favorisé la maladie respiratoire accrue associée à un vaccin. Cela a été démontré par des réponses immunitaires équilibrées dirigées par Th1/Th2 chez les souris et les rats des cotonniers, l’absence de pathologie pulmonaire accrue et la réplication virale contrôlée après une provocation virale lorsque le vaccin ARNm‑1345 a été administré aux doses prévues pour être entièrement (dose optimale) ou partiellement (dose sous‑optimale) protectrices chez les rats des cotonniers. D’après ces résultats, on a constaté que le vaccin ARNm‑1345 était immunogène et offrait une protection contre la provocation du VRS.

Les évaluations pharmacocinétiques comprenaient des études de biodistribution, de métabolisation et d’excrétion chez les rats Sprague‑Dawley. On a réalisé une étude de biodistribution à l’aide d’un vaccin à ARNm de substitution, formulé dans les mêmes 4 lipides qu’ARNm‑1345. Cela est acceptable, car la biodistribution des vaccins à base d’ARNm formulés dans des nanoparticules lipidiques (NPL) devrait être principalement influencée par les caractéristiques des NPL. L’ARNm a principalement été distribué au site de l’injection intramusculaire, aux ganglions lymphatiques proximaux et distaux, ainsi qu’à la rate. On a détecté des taux plus faibles dans le plasma et d’autres tissus, à l’exception des reins, et on a observé une diminution des concentrations par la suite. Cinq jours après l’administration, on n’a détecté l’ARNm que dans les principaux sites de distribution, la moelle osseuse et le jéjunum. D’après les observations avec le vaccin à ARNm de substitution, la demi‑vie moyenne (t_½) était de 14,9 heures dans le muscle du site d’injection, de 34,8 heures dans les ganglions lymphatiques proximaux, de 31,3 heures dans les ganglions lymphatiques distaux et de 63,0 heures dans la rate.

Les études de toxicologie non cliniques ont évalué la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité sur la reproduction et le développement associées au vaccin ARNm‑1345 ou des vaccins à ARNm de substitution, formulés dans les mêmes 4 lipides qu’ARNm-1345. Dans les études de toxicité à doses répétées conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) chez les rats Sprague‑Dawley, les vaccins à ARNm-NPL de substitution étaient bien tolérés. Les vaccins de substitution ont été administrés jusqu’à quatre fois (une fois toutes les deux semaines) par injection intramusculaire, à des doses variant de 8,9 mcg à 150 mcg, suivies d’une période de récupération de deux semaines. On a également effectué des études de toxicité à doses répétées chez des rats Sprague‑Dawley avec le vaccin ARNm‑1345, au moyen de deux doses de 98 mcg/dose administrées par injection intramusculaire (étude conforme aux BPL) ou de 15 mcg/dose, 50 mcg/dose ou 100 mcg/dose (étude non conforme aux BPL) une fois toutes les trois semaines. Dans l’étude conforme aux BPL, l’administration du vaccin ARNm‑1345 était associée à de plus faibles prises de poids moyennes et consommation alimentaire. Cela a entraîné une diminution du poids corporel chez les mâles seulement et des changements dans les paramètres de la pathologie clinique qui étaient cohérents avec une réponse locale ou systémique du système inflammatoire et immunitaire.

Dans l’étude conforme aux BPL avec l’ARNm-1345, les signes cliniques, y compris une utilisation limitée du membre postérieur ou de la patte arrière et une décoloration de la peau, ont été attribués à la réaction inflammatoire induite par l’injection du vaccin ARNm‑1345. Tous les œdèmes et érythèmes et les signes cliniques (y compris le membre postérieur et/ou la patte arrière et la décoloration de la peau) ont disparu dans les six jours suivant l’administration de la première dose. Les effets sur les organes cibles liés au vaccin ARNm‑1345 indiquaient une réponse inflammatoire et se limitaient au site d’injection, aux ganglions lymphatiques iliaques, inguinaux et poplités, aux tissus conjonctifs entourant le nerf sciatique et à la rate. Les études de toxicité effectuées avec le vaccin ARNm‑1345 ne comportaient aucun groupe de récupération. Par conséquent, on ignore si l’on pourrait récupérer des changements observés et dans quelle mesure il serait possible de le faire. Cependant, les résultats toxicologiques des études effectuées au moyen du vaccin ARNm‑1345 sont cohérents avec les données de toxicité obtenues au moyen de l’étude conforme aux BPL effectuée avec des vaccins de substitution.

Dans l’étude conforme aux BPL sur la toxicité pour la reproduction et le développement, on a administré quatre doses du vaccin ARNm‑1345 (de 96 mcg chacune) à des rates par injection intramusculaire le premier et le 15^e jour de l’étude (28 jours et 14 jours avant l’accouplement, respectivement) et le premier et le 13^e jour de gestation. On n’a observé aucun signe de toxicité maternelle liée au vaccin ARNm‑1345 ou d’effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal. Des anticorps anti‑VRS étaient présents dans les échantillons de sérum de femmes ayant reçu le vaccin ARNm‑1345 après l’administration de la dose le premier jour de l’étude et ont persisté jusqu’au 21^e jour de lactation. Les anticorps anti‑VRS étaient également présents dans les échantillons de lait obtenus aux 13^e et 21^e jours de lactation, dans le sérum fœtal prélevé au 21^e jour de gestation et dans le sérum des petits prélevé aux 13^e et 21^e jours de lactation.

La monographie de produit de mResvia présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de mResvia, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de mResvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le vaccin mResiva est une dispersion composé d’un acide ribonucléique messager (ARNm) codant pour la glycoprotéine de fusion (F) du virus respiratoire syncytial (VRS), stabilisée dans la conformation préfusion (ci‑après appelé ARNm‑1345) et il est encapsulé dans une nanoparticule lipidique (NPL) contenant quatre types de lipides distincts : le SM‑102 (un lipide ionisable fabriqué sur mesure), du cholestérol, du DSPC (1,2‑distéaroyl‑sn-glycéro‑3-phosphocholine) et du PEG2000‑DMG (1,2‑dimyristoyl‑rac‑glycéro‑3-méthoxypolyéthylène glycol‑2000).

On considère le composant d’ARNm du vaccin ARNm‑1345, le NPL et le vaccin NPL ARNm‑1345 encapsulés comme étant trois substances médicamenteuses distinctes. À l’exception de la séquence d’ARNm, le procédé de fabrication des trois substances médicamenteuses respecte les mêmes procédures que les procédés de fabrication de Spikevax, un autre vaccin à ARNm fabriqué par le même promoteur.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que les substances médicamenteuses présentent systématiquement les caractéristiques et les spécifications désirées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Les procédés de fabrication du vaccin ARNm‑1345 et du NPL sont les mêmes que ceux des composants correspondants de Spikevax, à l’exception des étapes particulières liées à la séquence de l’ARNm et des méthodes d’analyse. Le processus de mélange du vaccin ARNm‑1345 et du NPL pour former le vaccin encapsulé NPL-ARNm‑1345 est également identique à celui utilisé dans la production de Spikevax.

L’ARNm est synthétisé par action enzymatique au moyen d’une réaction de transcription in vitro (IVT). Un gabarit de plasmide linéarisé propre à la séquence d’intérêt est utilisé pour produire l’ARN complet désiré avec une queue polyadénylée. Une coiffe est ajoutée à l’ARN au moyen d’une réaction enzymatique de coiffage. Tout au long du procédé, on utilise des étapes de filtration à courant tangentiel et de chromatographie pour capturer l’ARN et éliminer les impuretés liées au procédé. Suite à la clarification de la réduction de la charge biologique, l’ARN résultant est distribué dans des contenants et entreposé à des températures établies pour la flexibilité opérationnelle sur le site de fabrication. L’ARNm est ensuite encapsulé dans un mélange de quatre lipides pour produire l’intermédiaire du vaccin NPL-ARNm, qui est ensuite formulé pour produire le produit médicamenteux final.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la substance médicamenteuse ARNm-1345-LNP avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Le promoteur a mis à profit les connaissances acquises au cours de l’élaboration et de la fabrication des vaccins Spikevax pour s’assurer que les attributs de qualité critiques du vaccin ARNm‑1345 demeuraient constamment dans les limites acceptables. Les stratégies de contrôle ont été intégrées aux procédés de fabrication, qui ont été jugés adéquats pour garantir la qualité constante des substances médicamenteuses et du produit médicamenteux. On a validé et qualifié toutes les procédures analytiques utilisées pour l’analyse en cours de fabrication, de la stabilité et de la mise en circulation des substances médicamenteuses et du produit médicamenteux. Les substances médicamenteuses et le produit médicamenteux ont été mis à l’essai par rapport à des normes de référence acceptables afin de vérifier qu’ils respectent les exigences approuvées.

Une évaluation du risque de présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans le document Impuretés de nitrosamine dans les médicaments : Lignes directrices. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

mResvia est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Pour la surveillance après l’approbation, mResvia a été affecté au Groupe d’évaluation de la libération des lots n^o 2, car il est considéré comme nécessitant un niveau d’évaluation élevé. Avant la vente de chaque lot, une lettre de mise à l’épreuve officielle de Santé Canada est requise pour approuver la vente du lot au Canada. Ce niveau d’évaluation comprend également l’examen des protocoles d’essais, et des échantillons. Le niveau de risque associé à un produit médicamenteux est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients, ainsi que les antécédents de production et d’inspection du fabricant.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. Le produit médicamenteux mResvia peut être entreposé congelé à une température allant de -40 °C à -15 °C pendant une période pouvant atteindre jusqu’à 18 mois. Une fois décongelé, le produit ne doit pas être recongelé et doit être entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C. Dans la durée de conservation de 18 mois, le vaccin non ouvert peut être entreposé au réfrigérateur à une température allant de 2 °C à 8 °C et protégé de la lumière pendant un maximum de 30 jours. Les seringues préremplies non ouvertes peuvent être entreposées à une température allant de 8 °C à 25 °C pendant un maximum de 24 heures après avoir été retirées du réfrigérateur. Les seringues préremplies décongelées peuvent être manipulées à la lumière ambiante.

Des consignes supplémentaires et des instructions spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit de mResvia.

Installations et équipement

Santé Canada a effectué une évaluation des risques pour déterminer si des évaluations sur place (ESP) sont nécessaires pour les installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Cependant, comme la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sera déplacée vers des installations différentes en 2025, il a été déterminé que les ESP n’étaient pas appropriées au moment de l’examen. Le besoin des ESP sera réévalué suite au déménagement vers les nouveaux sites de fabrication.

Les renseignements inclus dans la présentation fournissent une assurance suffisante que le procédé et les conditions de fabrication sont appropriés pour garantir qu’il ne sera pas dangereux d’utiliser le produit médicamenteux comme requis par la Loi sur les aliments et drogues. Santé Canada a également demandé et examiné des renseignements supplémentaires sur les sites de fabrication ainsi que des rapports d’inspection des sites provenant d’organismes de réglementation étrangers.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est utilisée dans la fabrication de mResvia. Toutes les matières premières utilisées dans sa production sont sous contrôle et le produit est fabriqué selon la réglementation des bonnes pratiques de fabrication (BPF). Par conséquent, il y a un risque négligeable d’une présence d’agents adventifs et aucune étude de clairance virale n’était nécessaire.