Sommaire de décision réglementaire portant sur Orkambi

Pour étayer lindication révisée de façon à inclure les patients âgés de 2 à 5 ans qui sont porteurs homozygotes de la mutation F508del, un essai ouvert dune durée de 24 semaines (étude 115) sur linnocuité et la pharmacocinétique du produit a été présenté. Lefficacité dOrkambi chez les patients de 2 à 5 ans reposait sur lextrapolation des données dexposition issues détudes précédentes menées chez des patients âgés de 6 ans et plus qui présentaient la même mutation, conformément à la ligne directrice E11 de lInternational Council for Harmonisation (Conférence internationale pour lharmonisation [ICH]) (Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique).

Une nouvelle formulation (granulés) et de nouvelles concentrations (100 mg de lumacaftor/125 mg divacaftor et 150 mg de lumacaftor/188 mg divacaftor) ont été évaluées dans le cadre de létude 115 auprès de 60 enfants de 2 à 5 ans. Les patients pesant moins de 14 kg (19 sujets) ont reçu la dose plus faible et les patients pesant 14 kg et plus (41 sujets), la dose plus forte.

Le programme pédiatrique de traitement de la fibrose kystique par Orkambi sappuie sur la concordance entre lexposition pharmacocinétique au lumacaftor et à livacaftor chez les patients de 2 à 5 ans et celle des patients âgés de 6 à 12 ans. Précédemment, lexposition pharmacocinétique des patients de 6 à 12 ans atteints de fibrose kystique avait concordé avec celle des patients âgés de 12 ans et plus. Les doses finales de lumacaftor et divacaftor retenues pour létude étaient proportionnelles à la dose destinée aux patients de 6 à 11 ans. La modélisation et les simulations pharmacocinétiques de population ont montré que lexposition au lumacaftor et à livacaftor des patients de 2 à 5 ans était comparable à celle observée chez les patients de 6 ans et plus à leurs doses respectives dOrkambi. Par conséquent, ces données sur lexposition confirment que les doses évaluées dans létude 115 sont appropriées et elles permettent dextrapoler les données sur lefficacité issues détudes antérieures chez les patients de 6 ans et plus.

Des études contre placebo antérieures (études 103 et 104) menées chez plus de 1000 participants ont montré lefficacité dOrkambi dans le traitement de la fibrose kystique chez les patients de 12 ans et plus qui sont porteurs homozygotes de la mutation F508del. Certains paramètres pharmacodynamiques ont été mesurés dans létude 115, bien que cette dernière ne visait pas à évaluer lefficacité de lassociation lumacaftor/ivacaftor chez les enfants de 2 à 5 ans. Lamélioration des concentrations de chlorure dans la sueur, de létat nutritionnel et de la fonction pancréatique concorde avec les améliorations cliniques observées suite au traitement par lassociation lumacaftor/ivacaftor, qui affecte les mécanismes physiopathologiques de la fibrose kystique. De plus, ces améliorations avaient diminué à la fin de létude lors du suivi après deux semaines sans traitement, ce qui indique que les améliorations sont attribuables au traitement.

Le profil dinnocuité du traitement par Orkambi était caractérisé par des effets indésirables généralement légers ou modérés. Toutefois, il se peut que la taille de la base de données sur linnocuité (60 participants dans la partie B de létude) nait pas permis la détection dévénements rares ou peu courants. Les effets indésirables les plus courants sont similaires à ceux déjà décrits dans la monographie de produit. Chez les patients de 2 à 5 ans, lincidence des élévations des taux de transaminases semblait similaire à celle observée chez les enfants de 6 à 11 ans, donc plus fréquente que chez les patients plus âgés bien que les caractéristiques et résultats cliniques semblent comparables. Des mises en garde et précautions appropriées figurent déjà dans la monographie de produit. Cette étude na fait ressortir aucun effet ophtalmologique indésirable, un problème bien connu chez les enfants traités par livacaftor.

Létude 115 est la première sur lutilisation dOrkambi chez des patients de 2 à 5 ans. Cette étude comprenait un nombre plutôt restreint de participants (N = 60) qui ont été traités pendant une période relativement courte (24 semaines); par conséquent, linnocuité à long terme du traitement par lassociation lumacaftor/ivacaftor na pas été établie dans ce groupe dâge. En outre, cette étude a été menée sans insu et nincluait pas de groupe placebo. Lajustement de la dose pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée a été déterminé par des simulations à laide du modèle pharmacocinétique et la dose est légèrement plus faible que celle destinée aux patients de 6 ans et plus. Par conséquent, il existe une incertitude quant à lefficacité et à linnocuité chez les patients atteints dinsuffisance hépatique. Toutefois, les expositions prévues se situaient à lintérieur des limites pour les patients sans insuffisance hépatique.

Le profil global des avantages, des risques et des incertitudes dOrkambi est jugé favorable pour lindication proposée révisée.