Sommaire de décision réglementaire portant sur Veklury

Veklury contient le remdésivir qui est un promédicament analogue nucléotidique ayant une activité in vitro contre le SRAS-CoV-2, le coronavirus responsable de la COVID-19.

Veklury est formulé à raison de 100 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion et de 100 mg de solution pour perfusion. La dose recommandée de Veklury est de 200 mg au Jour-1 et de 100 mg par jour pour 9 jours supplémentaires. Lusage de Veklury est restreint aux établissements de santé où les patients peuvent faire lobjet dune surveillance médicale étroite.

Lindication thérapeutique de Veklury est soutenue principalement par les données dinnocuité et defficacité découlant de lanalyse provisoire des résultats de létude clinique randomisée, à double insu avec contrôle placebo dénommée NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776). Des données supplémentaires découlent dune étude avec contrôle placebo dénommée China-severe (GS-US 540-5758), de deux études en mode ouvert dénommées SIMPLE (GS-US-540-5773 pour la COVID-19 sévère et GS-US-540-5774 pour la COVID-19 modérée) et de lusage compassionnel du remdésivir.

Lessai clinique NIAID ACTT-1 a examiné leffet de ladministration de 200 mg de Veklury une fois par jour suivie de 100 mg de Veklury une fois par jour pour 9 jours supplémentaires (pour une durée totale de 10 jours de thérapie par voie intraveineuse) chez des patients adultes hospitalisés souffrant de la COVID-19 avec atteinte prouvée des voies respiratoires inférieures. Cet essai clinique a recruté 1 063 patients hospitalisés: 120 (11,3 %) patients ayant la forme bénigne/modérée de la maladie (définie par une SpO2 > 94 % et fréquence respiratoire < 24 respirations/min sans oxygène dappoint) et 943 (88,7 %) patients ayant la forme sévère de la maladie (définie par une SpO2 ≤ 94 % à air ambiant ou fréquence respiratoire ≥ 24 respirations/min et nécessitant de loxygène dappoint ou assistance respiratoire). Les patients étaient randomisés suivant le rapport 1:1 et stratifiés par sévérité de la maladie au moment du recrutement afin de recevoir Veklury (n = 541) ou le placebo (n = 522) ainsi que des soins cliniques standard.

Le paramètre principal defficacité du traitement était le temps moyen à la guérison endéans 28 jours post-randomisation, laquelle guérison était définie comme soit le fait pour le patient dobtenir son congé de lhôpital (avec ou sans restrictions dactivités et avec ou sans exigence doxygène dappoint à domicile), soit le fait pour le patient de demeurer hospitalisé sans plus nécessiter doxygène dappoint ni de soins médicaux continus. Dans une évaluation effectuée après un suivi de tous les patients pendant 14 jours, le temps moyen à la guérison dans lensemble de la population était de 11 jours dans le groupe traité au Veklury tandis que celui-ci était de 15 jours dans le groupe ayant reçu le placebo (rapport du taux de guérison de 1,32; [IC 95 % de 1,12 à 1,55], p < 0,001). Les résultats étaient différents entre les deux strates. Dans la strate de patients présentant la forme sévère de la maladie, le temps moyen de guérison était de 12 jours dans le groupe traité au Veklury mais de 18 jours dans le groupe ayant reçu le placebo (rapport du taux de guérison de 1,37 [IC 95 % de 1,15 à 1,63]). Dans la strate de patients présentant la forme bénigne ou modérée de la maladie, le temps moyen de guérison nétait pas différent entre les deux groupes (5 jours pour ceux traités au Veklury et au placebo). Il ny avait aucune différence defficacité entre les patients randomisés durant les 10 premiers jours suivant la manifestation de la maladie et ceux présentant des symptômes depuis plus de 10 jours. Le bienfait thérapeutique de Veklury était plus évident chez les patients recevant de loxygène mais sans assistance respiratoire au Jour-1 (rapport du taux de guérison de 1,47 [IC 95 % de 1,17 à 1,84]). Chez les patients sous assistance respiratoire ou oxygénation extracorporelle sur oxygénateur à membrane (ECMO) au Jour-1, aucune différence de taux de guérison nétait observée entre les groupes traités (0,95 [IC 95 % de 0,64 à 1,42]). Les résultats concernant le paramètre secondaire clé defficacité, i.e., mortalité au Jour-28 nétaient pas disponibles au moment de cette évaluation.

Létude avec contrôle placebo Chine-sévère (nom original en anglais « China-severe ») était précocement interrompue suite à un faible taux de recrutement des patients. Cette étude na pas su démontrer lefficacité de Veklury en termes de temps à lamélioration de létat clinique au Jour-14 ainsi quen termes de mortalité au Jour-28.

Les études SIMPLE-sévère (nom original en anglais « SIMPLE-severe ») et SIMPLE-modéré (nom original en anglais « SIMPLE-moderate ») comportent dimportantes lacunes dans leur conception telles quabsence dinsu (dans les deux études) et absence de groupe placebo (dans le cas de SIMPLE-sévère). Létude SIMPLE-sévère na montré aucune différence defficacité entre Veklury administré pendant 5 jours et Veklury administré pendant 10 jours.

Les adolescents (âgés de 12 ans et plus avec un poids corporel ≥ 40 kg) nétaient pas inclus dans les essais cliniques disponibles pour lévaluation de Veklury. Lindication thérapeutique pour cette population de patients est appuyée par une étude ayant recouru à la modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie (abrégé en anglais « PBPK ») et qui a prédit, chez les adolescents, un devenir de remdésivir et de ses métabolites similaire à celui observé chez les adultes.

Une preuve de concept clinique de lactivité antivirale de remdésivir na pas été établie. Les études Chine-sévère et SIMPLE-modéré ont sondé, à titre de paramètre dévaluation supplémentaire defficacité, lARN du SRAS-CoV-2 dans les prélèvements nasopharyngés mais nont montré aucun changement chez les patients traités avec Veklury.

Veklury était généralement bien toléré dans les études cliniques par les patients souffrant de la COVID-19. Les réactions indésirables les plus courantes étaient lélevation du niveau des transaminases, la nausée, des maux de têtes et des irritations. Les autres réactions indésirables étaient des réactions liées à la perfusion et des réactions dhypersensibilité. Dans létude NIAID ACTT-1, aucune augmentation du nombre dévénements indésirables graves ou dinterruptions dues à un événement indésirable nétait observée dans le groupe de patients traités avec Veklury lorsque comparé au groupe placebo.

Il existe un nombre limité ou une absence totale de données sur lutilisation de Veklury chez les patients en cas dinsuffisance rénale, dinsuffisance hépatique et durant la grossesse. De plus, des études cliniques dinteractions médicamenteuses concernant Veklury nont pas été menées. La monographie de produit de Veklury contient des recommandations appropriées permettant datténuer le risque lié à lutilisation de Veklury dans ces populations de patients.

Le Plan de gestion des risques (PGR) de Veklury a été fourni et il est jugé acceptable. Les risques identifiés et potentiels importants, ainsi que les résultats cliniques dans différentes populations de patients, seront surveillés après la mise sur le marché de ce médicament.

Lefficacité et linnocuité de Veklury dans le traitement de la COVID-19 nont pas été complètement établies à ce stade-ci parce que les données disponibles des études cliniques ne sont pas exhaustives. En particulier, aucun rapport détude clinique nétait disponible pour les différents essais cliniques sur la COVID-19 et les données disponibles de ces études nétaient limitées quà des protocoles détudes ainsi quà des résultats préliminaires et/ou aux grandes lignes des résultats.

Cependant, considérant le niveau prononcé de non-satisfaction du besoin médical et le contexte durgence lié à la pandémie de COVID-19, Santé Canada a jugé le rapport entre les effets bénéfiques et les effets nocifs de Veklury comme étant positif. Par conséquent, un Avis de conformité avec conditions a été émis pour le traitement de la COVID-19 chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus ayant un poids corporel dau-moins 40 kg) avec pneumonie nécessitant un supplément doxygène. Les données fournies dans ce dossier de présentation de drogue nouvelle nont pas permis détablir lefficacité de Veklury chez les patients présentant la forme modérée de COVID-19.

La qualité des lots de Veklury fabriqués jusquà présent est jugée convenable pour lusage auquel ce produit est destiné. Toutefois, de lincertitude demeure en ce qui concerne la capacité de la stratégie de contrôle à produire, de manière uniforme, lingrédient pharmaceutique actif et le produit médicamenteux dune qualité acceptable et comparable à celle des lots utilisés dans les études cliniques.

Les conditions suivantes sappliquent à lautorisation de mise sur le marché de Veklury en vue de garantir linnocuité, lefficacité et la qualité permanentes de ce médicament:

• En vue de confirmer lefficacité et linnocuité de Veklury dans le traitement de la COVID-19, le promoteur du médicament devra soumettre les rapports finaux des études cliniques NIAID ACTT-1, SIMPLE-sévère (« SIMPLE-severe ») et SIMPLE-modéré (« SIMPLE-moderate ») ainsi que le sommaire intégré dinnocuité et les rapports détude clinique relatifs aux études menées chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique et rénale. De plus, le sponsor devra produire les rapports dactivités de pharmacovigilance comprenant les rapports mensuels dinnocuité incluant toute la période de mise en marché avec conditions au Canada, les rapports de toutes les réactions indésirables médicamenteuses survenues au Canada et de toutes les réactions indésirables médicamenteuses graves inattendues survenues en dehors du Canada, les rapports annuels dinnocuité sur la grossesse, les Rapports périodiques dévaluation des avantages et des risques (RPEAR) ou les Rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) tous les 6 mois, et ce, pour les 2 premières années de mise en marché du médicament au Canada et toutes les mesures réglementaires relatives à linnocuité de remdésivir prises par une juridiction étrangère.
• Le sponsor est requis de fournir des données supplémentaires relevant de la qualité et concernant notamment, mais pas exclusivement, la fabrication et le contrôle de lingrédient pharmaceutique actif et du produit médicamenteux.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.