Sommaire de décision réglementaire portant sur Tomvi

Le principal objectif dun médicament utilisé pour linduction de lanesthésie générale est de produire rapidement, de manière fiable et en toute sécurité un état de sédation/dhypnose chez un patient subissant une intervention ou une opération douloureuse ou anxiogène. Divers agents sont actuellement indiqués pour linduction de lanesthésie au Canada, y compris les benzodiazépines (p. ex. midazolam), les opiacés (p. ex. fentanyl, rémifentanil), le propofol et la kétamine. Les agents et les classes dagents présentent chacun des inconvénients, tels quune sédation excessive dans le cas des benzodiazépines chez les patients âgés ou les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, des effets négatifs ionotropiques et hypotenseurs dans le cas du propofol et une augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle dans le cas de la kétamine.

Létomidate (Tomvi) est un dérivé de limidazole qui agit directement sur le complexe récepteur de lacide gamma-aminoburytique de type A (GABA_A), bloquant lexcitation neurologique et produisant leffet anesthésique. La vente de létomidate comme agent dinduction de lanesthésie est autorisée en Europe, aux États-Unis et dans dautres pays depuis plusieurs décennies, et létomidate est fréquemment obtenu au Canada par le biais du Programme daccès spécial (PAS) de Santé Canada.

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été évaluée selon la voie réglementaire des présentations de drogue fondées sur des données de tierces parties. Dans la PDN, le promoteur a fourni des données probantes tirées de la littérature médicale démontrant lefficacité de Tomvi pour linduction de lanesthésie générale ou comme adjuvant aux agents anesthésiques sous-puissants pour maintenir lanesthésie dans le cadre dinterventions chirurgicales courtes. Les données probantes sur lefficacité sappuyaient principalement sur trois études publiées décrites par le promoteur comme des études pivots, ainsi que sur 13 études publiées supplémentaires considérées comme des études complémentaires.

Dans les études examinées, une dose unique de 0,2 à 0,4 mg/kg détomidate administré par voie intraveineuse a permis dobtenir un temps dinduction court (moins dune minute) et de maintenir lanesthésie pendant une courte durée, avec un retour rapide de la capacité douvrir les yeux et de reprendre conscience. Le délai de reprise de conscience différait selon les études et était influencé par ladministration concomitante dautres médicaments, mais variait généralement de 4 à 10 minutes. Ladministration détomidate a entraîné un état hémodynamique stable chez les patients présentant une fraction déjection cardiaque réduite devant être intubés pour la réalisation dune intervention non urgentede pontage cardiopulmonaire ou une cardioversion. Dans les études présentées, létomidate avait également été utilisé dans un certain nombre dinterventions chirurgicales de courte durée, notamment lavortement chirurgical, lextraction de cataractes, les interventions urologiques ou gynécologiques mineures, la dilatation cervicale, les chirurgies orthopédiques superficielles, ainsi que pour linduction avant lanesthésie pour une intervention générale, lintubation durgence et la thérapie électroconvulsive. De façon générale, pour ces interventions chirurgicales, létomidate a permis dobtenir rapidement des effets hypnotiques prévisibles, ainsi quune reprise de conscience rapide naffectant pas la durée dhospitalisation.

En ce qui concerne linnocuité de létomidate, outre les quelque quatre décennies dexpérience clinique de lutilisation de cet ingrédient pharmaceutique actif, le promoteur a présenté des données sur linnocuité tirées dun total de 41 études de petite envergure, randomisées et contrôlées par placebo, de qualité variable.

Dans lensemble, les effets indésirables les plus couramment observés avec létomidate étaient la douleur transitoire au site dinjection, les mouvements transitoires des muscles squelettiques ainsi que les nausées et les vomissements postopératoires. Les mouvements transitoires des muscles squelettiques, souvent classés comme des myoclonies, ont été signalés dans la majorité des articles présentés. Lajout de fentanyl seul ou en combinaison avec midazolam avant linduction par létomidate a généralement permis de réduire la fréquence de ces mouvements musculaires, ainsi que ladministration préalable dun dépresseur du système nerveux central a également permis de réduire la myoclonie. Parmi les autres effets indésirables figuraient les altérations hémodynamiques, y compris les élévations et les baisses des valeurs moyennes de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, ainsi que de courtes périodes dapnée. Plus particulièrement, létomidate a aussi des effets sur la fonction corticosurrénalienne, provoquant une baisse des concentrations sériques de cortisol et une altération de la réponse à ladministration dhormone adrénocorticotrope (ACTH) exogène, ainsi quune hausse des concentrations dépinéphrine, de norépinéphrine et de bêta-endorphines et une diminution des concentrations daldostérone.

Les conséquences cliniques possibles dune suppression surrénalienne transitoire observée lors de ladministration dune dose dinduction unique détomidate sont incertaines et représentent une préoccupation possible en matière dinnocuité. Plus particulièrement, des préoccupations ont été soulevées en ce qui concerne linnocuité dune dose unique détomidate chez des patients gravement malades, notamment les patients présentant une septicémie. Santé Canada a examiné les données disponibles à cet égard, dont une méta-analyse Cochrane de 2015 fondée sur 7 essais comparatifs randomisés. De façon générale, aucune différence statistique significative quant à la mortalité na été constatée entre létomidate et plusieurs autres agents dinduction, bien quune légère hausse des valeurs évocatrice dune augmentation du risque ait été observée. Par mesure de précaution, un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été ajouté à la monographie de produit de Tomvi pour décrire la suppression surrénalienne observée lors de ladministration de doses dinduction détomidate et lincertitude quant au risque de mortalité chez les patients gravement malades, incluant ceux présentant une septicémie, afin que lon fasse preuve de prudence lors de lutilisation du médicament auprès de cette population.

Un plan de gestion des risques (PGR) a été présenté et examiné par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) et a été jugé acceptable.

Dans lensemble, lévaluation des avantages et des risques de Tomvi est jugée favorable lorsque ce produit est utilisé par des fournisseurs de soins de santé dûment qualifiés pour linduction de lanesthésie générale ou comme adjuvant aux agents anesthésiques sous-puissants pendant lanesthésie pour les interventions chirurgicales courtes, dans les conditions dutilisation proposées.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.