Sommaire de décision réglementaire portant sur Corzyna

Les patients atteints dune coronaropathie présentent fréquemment une angine de poitrine stable chronique, un syndrome clinique qui entraîne des douleurs thoraciques débilitantes et des symptômes connexes provoqués par leffort physique et/ou le stress émotionnel. Les traitements pharmacologiques actuels visent à diminuer la fréquence et lintensité des épisodes, et comprennent diverses combinaisons de bêta-bloquants, dinhibiteurs calciques et/ou de nitrates à action prolongée. Or, malgré ces traitements, les symptômes demeurent mal maîtrisés chez de nombreux patients, ce qui donne lieu à une limitation de la mobilité et des niveaux dactivité, à une diminution de la qualité de vie et à des effets néfastes sur létat de santé mentale. Bien quune revascularisation coronaire réussie puisse éliminer les symptômes dangine de poitrine, de nombreux patients ne sont pas de bons candidats pour ces interventions ou doivent attendre longtemps avant de pouvoir les subir. De plus, certains patients qui subissent ces interventions se retrouvent avec une revascularisation incomplète et des symptômes dangine de poitrine persistent.

Cette présentation de drogue nouvelle était fondée sur les données de tierces parties (PFDT), cest-à-dire deux études pivots (les essais CARISA et ERICA) et quatre essais cliniques et/ou analyses complémentaires (les essais MARISA, TERISA, MERLIN TIMI-36 et RIVER-PCI). Ainsi, 1 388 patients ont été évalués dans les essais pivots et 10 351, dans les essais complémentaires, pour un total de 11 739 patients dans ces études, dont un peu plus la moitié ont été exposés à la ranolazine à libération prolongée.

Les données cliniques des études pivots recensées dans la littérature médicale ont montré un effet lié à la dose de ranolazine à libération prolongée lors de lévaluation de divers paramètres pertinents à lépreuve deffort sur tapis roulant visant à évaluer les symptômes dangine de poitrine, notamment la durée totale de lépreuve, le délai avant lapparition de langine de poitrine et le délai avant lapparition dune dépression du segment ST de 1 millimètre (mm). Lorsque la ranolazine à libération prolongée a été utilisée comme traitement dappoint à divers traitements de première intention décrits dans les lignes directives sur la maîtrise des symptômes dangine de poitrine, y compris les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques et/ou les nitrates à action prolongée, des effets bénéfiques constants à des doses de ranolazine allant jusquà 1 000 milligrammes (mg) deux fois par jour ont été observés sur les paramètres mesurés lors de lépreuve deffort sur tapis roulant, ainsi que sur la fréquence hebdomadaire des crises dangine de poitrine et de la prise de nitroglycérine de secours à action rapide. Des résultats plus robustes quant aux paramètres enregistrés à lépreuve deffort sur tapis roulant ont été observés à la crête, comparativement au creux. Lessai CARISA a été mené auprès de 823 patients atteints dangine de poitrine stable chronique selon un plan expérimental à répartition aléatoire dans trois groupes de traitement, contrôlé par placebo et à double insu pour évaluer les effets de la ranolazine à libération prolongée sur les résultats de lépreuve deffort sur tapis roulant, après 2, 6 et 12 semaines de traitement par la ranolazine, à des doses de 750 mg ou de 1 000 mg administrées deux fois par jour. Les effets de la ranolazine sur la maîtrise des symptômes dangine de poitrine ont été évalués lorsque celle-ci était administrée comme traitement dappoint à un traitement de base par lun des médicaments suivants: laténolol à raison de 50 mg une fois par jour, le diltiazem à raison de 180 mg une fois par jour ou lamlodipine à raison de 5 mg une fois par jour. Lessai ERICA, un essai à double insu à répartition aléatoire et contrôlé par placebo, a été mené auprès de 565 patients atteints dangine de poitrine stable chronique recevant un traitement par la ranolazine à libération prolongée à raison de 1 000 mg deux fois par jour pendant 6 semaines, après une phase initiale de traitement par 500 mg de ranolazine deux fois par jour. Tous les patients ont reçu de lamlodipine à raison de 10 mg par jour comme traitement antiangineux de base, alors que 45 % dentre eux ont également reçu un traitement quotidien par des nitrates à action prolongée.

Les étourdissements, les céphalées, la constipation et les nausées figuraient parmi les effets indésirables les plus fréquents observés lors du traitement par la ranolazine dans les études pivots. Ces effets ont entraîné la limitation de la dose maximale recommandée à 1 000 mg deux fois par jour. Ces effets semblent être plus fréquents chez les patients âgés de plus de 75 ans, en particulier aux doses élevées. La ranolazine a également entraîné un allongement de lintervalle QTc lié à la dose dans les études de pharmacodynamie. Bien que limportance du risque de torsades de pointes et darythmies ventriculaires mettant la vie en danger ne soit pas clairement établie, la monographie de produit de Corzyna contient un encadré sur les mises en garde et les contre-indications, ainsi que des mises en garde et des précautions supplémentaires et dautres mentions davertissement concernant lallongement de lintervalle QTc. Les données sur linnocuité sont tirées de deux vastes essais à répartition aléatoire et à double insu menés auprès de 9 211 patients atteints de coronaropathie. Ces données nont révélé aucune indication globale dune augmentation des événements cardiovasculaires indésirables lors du traitement par la ranolazine, y compris la mort subite dorigine cardiaque, le décès dorigine cardiaque, linfarctus du myocarde et les arythmies ventriculaires symptomatiques, comparativement au placebo. Des données publiées et en évolution semblent indiquer quun traitement par la ranolazine chez un sous-groupe de patients présentant un syndrome du QT long congénital (de type III) pourrait être avantageux plutôt que néfaste. Cela pourrait être attribuable à laction de la ranolazine sur le courant sodique tardif entrant dans les tissus cardiaques. Par conséquent, il a été déterminé quune contre-indication absolue chez tous les patients présentant un syndrome du QT long congénital de ce type nétait pas justifiée, car la monographie de produit fait déjà état du risque encouru par ces patients dans la rubrique Mises en garde et précautions. Lutilisation de la ranolazine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique avancée, car elle est susceptible dentraîner une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de ranolazine, ce qui donne lieu à un profil dinnocuité inacceptable chez ces patients. Lutilisation de la ranolazine chez les patients présentant une insuffisance rénale grave est également contre-indiquée en raison de la survenue dinsuffisance rénale aiguë chez certains de ces patients exposés à la ranolazine.

La ranolazine peut être bénéfique comme traitement dappoint chez les patients dont les symptômes dangine de poitrine stable chronique ne sont pas maîtrisés adéquatement, en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des nitrates à action prolongée. Des mesures détiquetage des médicaments et des mesures post commercialisation ont été mises en place, notamment un programme déducation générale pour les patients après le début dun traitement par la ranolazine. Le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes de la ranolazine comme traitement dappoint dans la prise en charge des symptômes dangine de poitrine stable chronique chez les patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance aux agents de première intention a été jugé acceptable.