Sommaire de décision réglementaire portant sur Braftovi

Les données primaires sur l’efficacité et l’innocuité de l’indication proposée pour Braftovi ont été fournies par une étude pivot de phase 3 réalisée dans la population cible. L’étude BEACON était un essai multicentrique international randomisé, contrôlé activement, ouvert, de 3 groupes, comparant le traitement avec Braftovi (encorafenib) en combinaison avec le cetuximab et le binimetinib (triplet de thérapies) et le Braftovi en combinaison avec le cetuximab (doublet de thérapies) au choix par l’enquêteur du cetuximab en combinaison avec l’irinotecan ou le cetuximab en combinaison avec le Folfiri (thérapie de contrôle). Les patients admissibles devaient être atteints d’un cancer colorectal au stade métastatique avec une mutation BRAF V600E positif. Les patients ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir le triplet de thérapies (encorafénib 300 mg QD + binimetinib 45 mg BID + cetuximab standard [400 mg/m² suivi de 250 mg/m² IV QW]), le doublet de therapies (encorafenib 30 mg QD + cetuximab standard), ou le régime de contrôle (cetuximab standard + irinotecan [180 mg/m² Q2W] ou cetuximab + Folfiri [irinotecan 180 mg/m² Q2W + acide folique 400 mg/m² Q2W + 5-fluorouracil 400 mg/m² sous forme de bolus puis 1 200 mg/m²/jour en continu pendant 2 jours, Q2W]). Le traitement a continué jusqu’à la progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable.

L’évaluation du promoteur de l’ensemble des données sur l’efficacité et l’innocuité a conclu que l’ajout du binimétinib à la combinaison Braftovi et cetuximab (doublet de thérapies) n’offrait pas d’avantages cliniques significatifs aux patients et que le profil d’innocuité était moins favorable. Ainsi, le promoteur a proposé une indication pour seulement le doublet de thérapies (Braftovi en combinaison avec le cetuximab).

Les principaux paramètres d’efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) tel qu’évalué par un examen central indépendant à l’insu (ECII), et la survie globale (SG), comparant le triplet de thérapies au régime de contrôle. Le principal paramètre secondaire d’efficacité était la SG, comparant le doublet de thérapies à la thérapie de contrôle.

Les patients traités avec le triplet de thérapies ont démontré une amélioration statistiquement et cliniquement significative du TRG (ECII) avec un TRG confirmé de 26,1 % comparativement à 1,9 % dans le groupe de thérapie de contrôle (p <0,0001). L’analyse primaire de la SG a révélé une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SG pour le groupe de triplet de thérapie avec un rapport de risques (RR) de 0,52 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,39, 0,70 ; p <0,0001). Cela correspondait à une augmentation de 9,03 mois (IC à 95 % : 8,02, 11,43) dans le groupe de triplet de thérapies et de 5,42 mois (IC à 95 % : 4.76, 6.57) dans le groupe de thérapie de contrôle. Pour le principal paramètre secondaire de SG, le groupe de doublet de thérapies comparé au groupe de thérapie contrôle, les patients du groupe de doublet de thérapies ont démontré une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SG avec un RR de 0,60 (IC à 95 % : 0,45, 0,79 ; p = 0,0002). Cela correspondait à une augmentation de 8,41 mois (IC à 95 % : 7,46, 11,04) dans le groupe de doublet de thérapies comparativement à 5,42 mois (IC à 95 % : 4.76, 6.57) dans le groupe de thérapie de contrôle. Comme les paramètres primaires et secondaires clés étaient statistiquement significatifs, trois autres paramètres secondaires ont été officiellement testés dans la stratégie de test hiérarchique spécifiée auparavant et ont été jugés statistiquement significatifs. Il s’agit notamment du TRG par ECII, le groupe de doublet de thérapies comparé au groupe de thérapie de contrôle; la survie sans progression (SSP) par ECII, le groupe de triplet de thérapies comparé au groupe de thérapie de contrôle; et la SSP par ECII, le groupe de doublet de thérapies comparé au groupe de thérapie de contrôle. Toutes les analyses de sensibilité, de soutien et de sous-groupes spécifiées auparavant ont démontré une différenciation entre les groupes de triplet de thérapies et de doublet de thérapies et le groupe de thérapie de contrôle, conformément aux analyses primaires.

L’étude n’a pas été conçue ni développée pour comparer directement l’efficacité des triplets ni des doublets de thérapies. La majorité des analyses ont légèrement favorisé les triplets de thérapies; cependant, les statistiques descriptives n’ont révélé aucune différence significative entre les triplets et les doublets de thérapies.

Dans l’ensemble, les données d’innocuité rapportées de l’essai BEACON, basées sur une durée médiane de traitement de 15,9, 14,0 et 6,3 semaines dans les groupes de triplet, de doublet de thérapies et de thérapie de contrôle, respectivement, étaient généralement conformes aux profils d’innocuité connus des inhibiteurs commercialisés de BRAF et MEK. Le doublet de thérapies a démontré un profil d’innocuité et de tolérance supérieur à celui du triplet de thérapies et de thérapie contrôle. Le taux global d’incidence ajusté en fonction de l’exposition pour toute période d’exposition préférée par 100 mois-patient d’exposition était de 359,69 pour les patients recevant le doublet de thérapies comparativement à 485,66 pour les patients recevant le triplet de thérapies et à 526,91 pour les patients recevant la thérapie de contrôle.

Moins de patients recevant le doublet de thérapies ont subi des réactions indésirables qui ont entraîné des interruptions de dose et des réductions de Braftovi, et des réactions indésirables qui ont conduit à l’arrêt du traitement de Braftovi étaient similaires entre le triplet et le doublet de thérapies. Des décès durant le traitement étaient légèrement plus élevés dans le groupe de doublet de thérapies que dans groupes de triplet de thérapies et de thérapie de contrôle.

Les réactions indésirables les plus fréquentes chez des patients recevant le doublet de thérapies étaient des nausées, de la diarrhée, une dermatite acnéiforme, des vomissements, un appétit réduit, des douleurs abdominales et de l’asthénie. Un pourcentage plus faible de patients recevant le doublet de thérapies ont connu des événements indésirables de grade ≥3 (EI), des événements indésirables graves et des événements indésirables d’intérêt particulier (EIIP) comparativement aux groupes de triplet de thérapies et au groupe de thérapie de contrôle (ne contenant pas d’encorafénib). Les réactions indésirables les plus significatives sur le plan clinique chez cette population de patients étaient de nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires, des événements hémorragiques majeurs, une thromboembolie veineuse et un allongement de l’intervalle QT.

Les données cliniques pharmacologiques et non cliniques appuient l’utilisation prévue de Braftovi dans la population cible. Les principales constatations, les risques pertinents et les incertitudes ont été abordés dans la monographie de produit finale.

Le plan de gestion des risques a été jugé acceptable.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Braftovi combiné au cetuximab est jugé acceptable dans la population cible de patients atteints de cette maladie potentiellement mortelle subissant des événements indésirables pouvant généralement être gérés par une réduction de dose, une interruption temporaire ou un traitement supplémentaire. L’étiquetage approprié dans la monographie de produit finale de Braftovi, y compris les recommandations pour la surveillance des EI et les modifications de la dose, a été complété pour une gestion adéquate des risques associés à la thérapie de Braftovi.

Dans l’ensemble, le profil avantage-risque de Braftovi combiné au cetuximab est favorable, et ce régime offre une nouvelle option de traitement pour des patients atteints d’un cancer colorectal au stade métastatique avec une mutation BRAF V600E dont la maladie a progressé après une ou deux thérapies antérieures dans le cadre métastatique.