Sommaire de décision réglementaire portant sur Vraylar

Pour appuyer sa présentation de drogue nouvelle, le promoteur a présenté plusieurs études pivots pour montrer l’innocuité et l’efficacité de chaque indication demandée. Le plan de chaque étude pivot a été jugé adéquat, et toutes les études utilisaient des paramètres bien connus et validés ainsi que des analyses statistiques appropriées.

L’indication du traitement contre la schizophrénie s’appuie sur trois essais cliniques pivots multinationaux, randomisés, à groupes parallèles, menés à double insu et contrôlés contre placebo, qui visaient à évaluer des doses de Vraylar allant de 1,5 à 9 milligrammes (mg)/jour chez des patients adultes atteints de schizophrénie qui présentaient des exacerbations aigües de symptômes psychotiques (les patients qui en étaient à leur premier épisode ont été exclus) et qui étaient très malades selon les évaluations de l’efficacité au départ. Tous les essais étaient d’une durée de 6 semaines et suivis d’une période de surveillance de l’innocuité de 2 semaines. Dans toutes les études, le paramètre primaire était la variation entre le début et la fin de l’étude du score total à l’échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS) et le paramètre secondaire était la variation entre le début et la fin de l’étude du score à l’échelle d’impression globale clinique de la gravité (CGI–S). Les principales différences entre les études étaient les doses évaluées et le fait que les doses étaient fixes (2 études : 1,5, 3, 4,5 et 6 mg/jour) ou variables (1 étude : 3 à 6 mg/jour et 6 à 9 mg/jour). Des groupes témoins actifs (traités par la rispéridone ou l’aripiprazole) ont été inclus dans les deux études pour l’évaluation de la sensibilité. Des améliorations statistiquement significatives cliniquement importantes ont été constatées sur le plan des symptômes de schizophrénie à toutes les doses proposées (1,5 à 6 mg/jour) à partir de la fin de la semaine 1 aux doses de 3 à 9 mg/jour et à partir de la fin de la semaine 2 à la dose de 1,5 mg/jour, et elles se sont maintenues jusqu’à la semaine 6.

L’efficacité de la Vraylar a aussi été constatée dans une étude de phase 3 multinationale, randomisée et contrôlée contre placebo qui comportait un plan de retrait aléatoire. La population à l’étude correspondait à celles visées par les essais pivots de 6 semaines. Les patients ont reçu de la Vraylar en devis ouvert pendant les 20 premières semaines de l’étude. Les patients dont le traitement avait été optimisé avec une dose stable (3 à 9 mg/jour) pendant les 14 dernières semaines de la phase ouverte et qui, à la semaine 20, respectaient les critères de réponse stable prévus au protocole ont pu être répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 dans deux groupes traités à double insu : l’un avec de la Vraylar (dose identique à celle reçue à la fin du traitement ouvert) et l’autre avec un placebo. Pendant cette phase, d’une durée de 72 semaines, les chercheurs ont surveillé les signes de rechute. Le paramètre primaire était le délai de rechute (selon la définition énoncée dans le protocole). Les patients du groupe traité par la Vraylar ont présenté un délai de rechute significativement plus long sur le plan statistique comparativement aux patients du groupe traité par placebo. À la fin de la période à double insu, 47,5 % des patients du groupe traité par placebo avaient été victimes d’une rechute, comparativement à 24,8 % du groupe traité par la Vraylar.

Les données sur l’innocuité issues des essais cliniques contrôlés sur la schizophrénie sont fondées sur les données obtenues dans le cadre des quatre essais contrôlés contre placebo de 6 semaines (population utilisée pour l’évaluation de l’innocuité [groupe 1A] : 3 essais pivots de 6 semaines et 1 essai justificatif de 6 semaines) et de l’étude de longue durée avec retrait aléatoire. Dans le groupe 1A, 1 317 patients ont reçu au moins une dose de Vraylar (1,5 à 12 mg/jour). Le taux d’achèvement du traitement (6 semaines) était comparable chez les patients traités par la Vraylar (61,7 %) et ceux traités par placebo (57,2 %). Dans l’étude de longue durée, 765 patients ont reçu au moins 1 dose de Vraylar pendant la phase ouverte de 20 semaines (dose fixe de 3 à 9 mg/jour de la fin de la semaine 6 jusqu’à la fin de l’étude); 216 patients ont suivi le traitement ouvert de 20 semaines jusqu’au bout, et 200 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 dans deux groupes traités à double insu : le premier avec de la Vraylar et le second avec un placebo.

Dans le groupe 1A, au moins un événement indésirable survenu sous traitement (EIST) a été signalé chez 74,7 % des patients traités par la Vraylar (1,5 à 12 mg/jour) et 69 % des patients traités un par placebo. Dans l’étude de longue durée, au moins un EIST a été signalé chez 80 % des patients pendant la phase ouverte de 20 semaines et 74 % des patients traités par la Vraylar comparativement à 65 % de ceux traités par placebo pendant la phase à double insu. Un grand nombre des effets indésirables signalés étaient des EIST déjà connus avec l’administration d’autres antipsychotiques atypiques ayant aussi été observés chez des patients bipolaires traités par la Vraylar. Dans le groupe 1A, les EIST liés à cette catégorie de médicaments qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par la Vraylar que chez ceux traités par placebo étaient les suivants : akathisie; agitation; symptômes extrapyramidaux (p. ex. tremblements, dystonies, parkinsonisme, bradykinésie, dyskinésie, hypokinésie, dyskinésie tardive); élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase (CPK); effets indésirables touchant l’appareil digestif (constipation, sécheresse de la bouche, diarrhées, nausées, vomissements); somnolence et sédation; insomnie; et étourdissements. La plupart des EIST étaient liés à la dose. Parmi les principaux EIST liés à cette catégorie, l’akathisie et l’agitation ont été plus fréquemment signalées chez les patients ayant reçu les doses recommandées de Vraylar que chez ceux traités par l’un ou l’autre des produits de comparaison (aripiprazole et rispéridone). Les troubles métaboliques (p. ex. élévation cliniquement significative de la glycémie et de la lipidémie à jeun, prise de poids) sont aussi un effet indésirable connu des antipsychotiques atypiques, mais aucune différence notable dans ces paramètres n’a été constatée entre les patients traités par la Vraylar et ceux traités par placebo dans le groupe 1A. Pendant le traitement de longue durée, une hausse de l’incidence des modifications cliniquement importantes de certains paramètres métaboliques a été constatée. D’autres EIST ont été signalés plus fréquemment avec la Vraylar qu’avec un placebo, notamment : une faible incidence d’hypertension ou d’élévation de la pression sanguine, d’augmentation de la fréquence cardiaque et d’élévation asymptomatique des transaminases. Pour un grand nombre des effets indésirables associés à la Vraylar, la première manifestation est survenue dans les 2 à 3 premières semaines du traitement chez la majorité des patients touchés. Cette observation correspond au moment où la concentration plasmatique totale de Vraylar approche d’un état stable. Le profil d’innocuité dans l’étude de longue durée avec retrait aléatoire était généralement conforme aux observations faites dans le groupe 1A.

L’indication pour la dépression bipolaire s’appuie sur quatre essais cliniques, dont trois sont des études pivots multicentriques, randomisées, menées à double insu et contrôlées contre placebo.

Dans les trois études pivots, des doses fixes de 0,75, 1,5 et 3,0 mg/jour ont été évaluées chez des patients atteints du trouble bipolaire de type 1 vivant un épisode de dépression. L’évaluation de l’efficacité était fondée sur un paramètre d’efficacité primaire et un paramètre d’efficacité secondaire, à savoir la variation entre le début de l’étude et la semaine 6 du score total à l’échelle de dépression de Montgomery et Åsberg (MADRS) et du score à l’échelle d’impression globale clinique de la gravité (CGI–S), respectivement. La dose de 0,75 mg ne s’est pas révélée efficace. Seule la dose de 1,5 mg a atteint le paramètre primaire dans les trois études pivots et a eu un effet pertinent du point de vue clinique. Le paramètre secondaire a donné des résultats semblables à ceux du paramètre primaire dans deux des trois études. La dose de 3 mg a atteint le paramètre primaire dans une seule étude et n’était pas appuyée par le paramètre secondaire.

Dans les quatre essais cliniques, un total de 1 230 patients ont été exposés à la Vraylar. Dans l’ensemble, les taux d’achèvement du traitement étaient semblables chez les patients traités par la Vraylar et les patients traités par placebo (77,9 % et 79,8 %, respectivement). Des EIST ont été signalés chez 43,4 % des patients traités par la Vraylar et 32,5 % des patients traités par placebo. Les EIST les plus fréquemment signalés étaient les suivants : troubles du système nerveux (maux de tête, akathisie, somnolence, étourdissements), troubles psychiatriques (insomnie, agitation, anxiété) et troubles de l’appareil digestif (nausées, diarrhées, sécheresse de la bouche). Les effets indésirables graves, qui ont été plus fréquents dans le groupe traité par placebo (2,6 %) que dans le groupe traité par la Vraylar (1,3 %), étaient principalement liés à l’aggravation de troubles psychiatriques sous–jacents. Un décès par suicide a été signalé dans les quatre essais cliniques.

L’indication pour la manie bipolaire s’appuie sur trois études pivots lors desquelles les chercheurs ont utilisé un schéma posologique quotidien à doses fixes et variables de Vraylar pour évaluer des patients atteints du trouble bipolaire de type 1 pendant un épisode de manie ou un épisode mixte (selon les critères de la 4^e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM–IV]). Après avoir reçu une dose initiale de 1,5 mg de Vraylar (ou de placebo), les patients avaient la possibilité d’ajuster la dose – à la hausse pour accroître l’efficacité ou à la baisse pour réduire l’intolérance – pendant les premiers 14 jours du traitement. Ensuite, la dose établie restait fixe pour les 7 jours restants (21 jours de traitement au total). Le paramètre primaire était la variation entre le début de l’étude et la semaine 3 du score à l’échelle d’évaluation de la manie de Young (YMRS). Les résultats des trois études étaient comparables, et ils ont contribué à appuyer l’efficacité globale de la Vraylar dans la prise en charge des épisodes de manie et des épisodes mixtes. L’étude 33 a révélé que les doses de Vraylar les plus efficaces était celles dans l’intervalle de 3 à 4,5 mg/jour et que le médicament était efficace jusqu’à 6 mg/jour. Les doses quotidiennes égales ou supérieures à 6 mg/jour n’ont entraîné aucun avantage sur le plan thérapeutique, et elles ont été associées à une hausse prononcée de l’incidence et de la gravité des effets indésirables.

En plus des essais pivots décrits ci–dessous, qui appuient les indications pour la manie bipolaire (groupe 2A), une étude d’innocuité et de tolérabilité ouverte et multicentrique d’une durée de 16 semaines ayant porté sur des doses variables (groupe 2B) appuie le profil d’innocuité contre la manie bipolaire établi avec les résultats du groupe 2A.

Au total, 1 025 patients atteints de manie bipolaire ont reçu de la Vraylar à des doses allant de 3 à 12 mg/jour. Les taux d’achèvement du traitement se sont situés autour de 70 % dans les essais pivots et de 30 % dans l’essai ouvert, durant lequel la principale cause des abandons était la présence d’effets indésirables. Dans le groupe 2A, des EIST ont été signalés chez 79,6 % des patients traités par la Vraylar et 67,0 % des patients traités par placebo, tandis que dans le groupe 2B (qui ne comportait pas de groupe placebo), 83,3 % des patients ont signalé un EIST. Les principaux EIST signalés étaient (fréquence dans les groupes 2A et 2B, respectivement) : des troubles de l’appareil digestif (nausées [11,4 % et 10,4 %] et constipation [9,1 % et 10,7 %)]), des troubles oculaires (vision brouillée [3,5 % et 2,5 %]), des troubles du système nerveux et des troubles psychiatriques (akathisie [20,2 % et 32,6 %], trouble extrapyramidal [13,2 % et 6,7 %], agitation [6,4 % et 6,5 %], insomnie [8,3 % et 7 %] et étourdissements [6,4 % et 0,2 %]), et des troubles vasculaires (hypertension [2,1 % et 4,2 %]). Des EIST graves ont été signalés chez 7,4 % des patients du groupe expérimental du groupe 2A (comparativement à 4,5 % des patients du groupe placebo) et 6 % des patients du groupe 2B. Un décès et trois tentatives de suicide ont été recensés parmi les quatre essais.

Dans l’ensemble, la Vraylar s’est révélée efficace dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes aux doses de 1,5 et 6 mg/jour, et elle a généralement été bien tolérée dans cet intervalle de doses. L’efficacité de la Vraylar a aussi été constatée dans la prise en charge des épisodes de dépression, des épisodes de manie et des épisodes mixtes associés au trouble bipolaire de type 1 chez les patients adultes. La Vraylar a généralement été bien tolérée par les patients atteints de dépression bipolaire et de manie bipolaire aux doses recommandées allant jusqu’à 3 mg/jour et 6 mg/jour, respectivement. L’efficacité à long terme de la Vraylar contre la manie bipolaire et la dépression bipolaire n’a pas été évaluée.

Comme le profil d’innocuité de la Vraylar présente de nombreux points en commun avec celui d’autres antipsychotiques atypiques, un niveau de surveillance des patients semblable a été recommandé pour gérer les risques et les incertitudes. Toutes les mises en garde et les recommandations relatives à la nécessité d’assurer une surveillance étroite (c.–à–d. akathisie, symptômes extrapyramidaux, idées et comportements suicidaires, mesures régulières du poids, profils glycémiques et lipidiques), de réduire la dose, d’abandonner le traitement ou d’administrer des médicaments en concomitance, au besoin, si le patient continue de prendre l’antipsychotique, qui figurent dans les monographies de produit des autres antipsychotiques atypiques pour assurer la gestion ou l’atténuation des effets indésirables de cette catégorie de médicaments, ont été incluses dans la monographie de produit de Vraylar. Les effets indésirables signalés avec la Vraylar qui sont plus rarement associés à cette catégorie, comme l’hypertension, l’élévation asymptomatique des transaminases et certains troubles oculaires, ont aussi été pris en charge de cette manière.

Le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes de la Vraylar peut être considéré comme acceptable pour le traitement des patients adultes atteints de schizophrénie et pour la prise en charge des patients atteints du trouble bipolaire de type I (épisode de manie ou épisode mixte et dépression) lorsque le médicament est utilisé dans les conditions énoncées dans la monographie de produit approuvée.