Sommaire de décision réglementaire portant sur Kalydeco

L’approbation de l’élargissement de l’indication de Kalydeco (ivacaftor) au traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de 4 mois à moins de 18 ans qui présentent une mutation R117H du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR) a été fondée sur sur l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique clinique chez les patients pédiatriques. La pharmacocinétique de l’ivacaftor chez les patients de 4 mois et plus a été caractérisée et elle est constante parmi les patients qui présentent d’autres mutations. Kalydeco était déjà approuvé pour le traitement des patients âgés de 4 mois et plus porteurs de mutations d’activation ainsi que pour le traitement des patients âgés de 18 ans et plus porteurs de la mutation R117H.

L’efficacité de Kalydeco chez les patients pédiatriques présentant des mutations d’activation étaient fondée sur l’extrapolation de l’efficacité à partir d’études sur l’efficacité et l’innocuité contrôlées par placebo menées chez des patients adultes et des patients âgés de 6 ans et plus présentant des mutations d’activation, et à partir d’études sur l’innocuité et la pharmacocinétique qui comprenaient des paramètres d’évaluation secondaires sur l’efficacité. De même, pour les patients porteurs de la mutation R117H, l’extrapolation de l’efficacité observée chez les adultes aux patients pédiatriques repose sur le processus pathologique qui est semblable chez les enfants et les adultes, sur une exposition systémique semblable à celle observée chez les adultes et sur une réponse comparable des concentrations de chlorure dans la sueur pour les patients pédiatriques et adultes porteurs de la mutation R117H.

L’efficacité et l’innocuité de Kalydeco chez les patients pédiatriques porteurs de la mutation R117H sont étayées par les résultats de l’étude 110 contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines et de l’étude 112 de prolongation de l’innocuité à long terme (104 semaines) menée chez les patients de 6 ans et plus, de même que par les résultats de l’étude 122, une étude non interventionnelle de 36 mois basée sur un registre de patients atteints de FK et menée auprès de 369 patients de 2 ans et plus porteurs de la mutation R117H.

Dans l’étude 110 contrôlée par placebo (24 semaines), une amélioration (diminution) rapide et durable comparable des concentrations de chlorure dans la sueur a été observée à la semaine 2 chez les patients pédiatriques de 6 à 11 ans et chez les patients de 18 ans et plus, ce qui démontre que l’ivacaftor a le même effet sur la cause sous-jacente de la FK dans les deux groupes de population. Toutefois, une amélioration de la fonction pulmonaire (pourcentage du volume expiratoire maximal par seconde prédit, VEMSpp) et du score du domaine respiratoire obtenu au questionnaire révisé sur la fibrose kystique (CFQ-R) n’a été observée que chez les patients de 18 ans et plus traités par l’ivacaftor, par rapport au placebo, et non chez les patients de 6 à 11 ans. L’effet bénéfique de l’ivacaftor chez les patients de 6 à 11 ans a été observé dans l’étude 112 sur l’innocuité à long terme, d’une durée de 104 semaines, qui incluait des patients provenant de l’étude 110, avec des améliorations par rapport au début de l’étude à la fois du VEMSpp moyen et du score moyen du domaine respiratoire au CFQ-R pendant toute la durée du traitement.

Les résultats de l’étude 122, une étude non interventionnelle de 3 ans basée sur un registre de patients atteints de FK et menée auprès de 369 patients de 2 ans et plus porteurs de la mutation R117H ont fourni une preuve supplémentaire des bienfaits potentiels de l’ivacaftor chez les patients pédiatriques. L’effet bénéfique du traitement par Kalydeco a été observé chez les patients pédiatriques de cette étude, avec des améliorations de la fonction pulmonaire (VEMSpp) et une diminution des exacerbations pulmonaires, des hospitalisations, des pancréatites et des infections pulmonaires à P. aeruginosa.

Dans l’ensemble, Kalydeco a été bien toléré chez les patients pédiatriques porteurs de la mutation R117H dans les études 110, 112 et 122, et le profil d’innocuité établi chez les patients pédiatriques était uniforme avec le profil d’innocuité connu chez les patients pédiatriques porteurs de mutations d’activation ainsi que chez les patients adultes. En dépit de la faiblesse de la base de données sur l’innocuité des patients de 6 ans à 11 ans (n = 17) et des patients de 12 ans à moins de 18 ans (n = 2) dans les essais cliniques contrôlés, l’innocuité peut être extrapolée des données obtenues chez les enfants de la même tranche d’âge porteurs de mutations d’activation. Il a été établi que l’exposition systémique ne dépend pas du génotype et qu’elle est donc semblable pour les différentes mutations.

Même si, comme l’ont montré les études cliniques, les patients pédiatriques porteurs de la mutation R117H présentent généralement des manifestations cliniques de la FK moins graves que les patients adultes, un traitement précoce peut modifier ou limiter la progression de la maladie chez les patients porteurs de cette mutation. L’effet de l’ivacaftor sur les concentrations de chlorure dans la sueur était comparable chez les enfants et les adultes porteurs de la mutation R117H, ce qui indique que l’ivacaftor est bénéfique pour traiter la cause sous-jacente de la maladie chez ces patients.

Dans l’ensemble, le profil avantages-méfaits-incertitudes de Kalydeco est favorable pour l’indication élargie proposée. Les avantages possibles l’emportent sur les méfaits possibles du traitement par Kalydeco chez les patients pédiatriques de 4 mois et plus qui présentent une mutation R117H du gène CFTR.