Sommaire de décision réglementaire portant sur Imbruvica

Le but du présent supplément à une drogue nouvelle (SPDN) était de demander une autorisation de mise sur le marché pour une nouvelle indication d’ibrutinib en association avec le venetoclax pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) non traitée auparavant, y compris ceux avec une suppression de 17p (del17p).

La leucémie lymphocytaire chronique /petit lymphome lymphocytaire (LLC/PLL); On l’appelle LLC ci-après) est un trouble néoplasique caractérisé par l’expansion clonale de cellules B matures dans le sang, la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes, causée principalement par la signalisation chronique dépendante des récepteurs B (BCR) et la mort des cellules-programmes. Plusieurs kinases signalent l’activation de voies en aval permettant aux cellules de LLC de survivre. L’ibrutinib inhibe la tyrosine kinase de Bruton, réduisant la survie des cellules de LLC, et le venetoclax inhibe le lymphome-2 (BCL-2) des cellules B, ce qui entraîne une apoptose des cellules de LLC.

L’étude pivot randomisée ouverte de phase 3 (étude 54179060CLL3001; GLOW) soutient l’autorisation de mise sur le marché de l’ibrutinib en association avec le venetoclax pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints de LLC non traitée auparavant. Dans l’étude GLOW, des patients âgés (≥ 65 ans) ou inaptes ont été répartis aléatoirement 1:1 pour recevoir de l’ibrutinib + du venetoclax (Ibr+Ven) ou le comparateur actif, du chlorambucil + de l’obinutuzumab (Clb+Ob). Le Clb+Ob est un traitement de première ligne recommandé pour cette population. Les patients atteints de mutations TP53 et del17p ont été exclus, car ces aberrations sont associées à des résultats inférieurs avec des schémas de chimio immunothérapie (p. ex., Clb+Ob).

Le groupe Ibr+Ven a reçu de l’ibrutinib (420 mg deux fois par jour (QD), par voie orale) administré comme traitement d’introduction pendant trois cycles (1 cycle = 28 jours). À partir du 4e cycle, on a amorcé une augmentation de la dose de venetoclax (de 20 mg à 400 mg sur 5 semaines). Le traitement combiné avec Ibr+Ven a été administré pendant 12 cycles, en l’absence de maladie qui progresse (MP) ou de toxicité qui limite le traitement. Le groupe Clb+Ob a été traité pendant six cycles. Les comprimés de chlorambucil ont été administrés par voie orale à 0,5 mg/kg de poids corporel au 1er et au 15e jours, du 1er au 6e cycle. L’obinutuzumab a été administré les 1er, 8e et 15e jours du 1er cycle et le 1er jour du 2e au 6e cycle. Chaque dose administrée par voie intraveineuse équivalait à 1 000 mg, sauf la première perfusion du 1er cycle où la totalité de la même dose a été administrée au 1er (100 mg) et au 2e jour (900 mg). Les évaluations de la réponse et de la progression de la maladie ont été effectuées conformément aux critères de l’Atelier international de 2008 sur la LLC.

Pour l’étude GLOW, 211 patients ont été répartis aléatoirement. Les patients traités avec Ibr+Ven ont démontré une amélioration statistiquement significative du paramètre d’efficacité primaire de survie sans progression (SSP), d’après une évaluation effectuée par un comité d’examen indépendant, à l’analyse primaire, avec un rapport de risque de 0,216 (IC à 95 % : 0,131, 0,357; p<0,0001). Cela représentait une réduction de 78 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les participants traités avec Ibr+Ven par rapport à Clb+Ob. Le groupe Ibr+Ven a également démontré une amélioration statistiquement significative des deux premiers paramètres secondaires clés. Le taux (1) de négativité de la maladie résiduelle minimale dans la moelle osseuse était de 55,7 % dans le groupe Ibr+Ven, comparativement à 21,0 % dans le groupe Clb+Ob (rapport de taux 2,65); IC à 95 % : 1.75, 3.99; p<0,0001). Le taux (2) de réponse complète (RC) comme évalué par un comité d’examen indépendant était de 38,7 % dans le groupe Ibr+Ven comparativement à 11,4 % dans le groupe Clb+Ob avec un ratio de 3,43 (IC à 95 % : 1.91, 6.15; p<0,0001). Il s’agissait ici d’une constatation importante, puisque l’ibrutinib à lui seul produit rarement des RC. Le deuxième paramètre secondaire clé était le taux de réponse global (TRG), qui n’était pas statistiquement significatif entre les groupes de traitement; cela a mis fin aux tests statistiques officiels. Avec un suivi médian global de 27,7 mois, la durée médiane de la réponse (DR; un paramètre secondaire) était favorable au traitement Ibr+Ven. Pour les participants qui ont obtenu une réponse partielle ou meilleure, la DR était de 28,9 mois (IC à 95 % : 28,68, NE) dans le groupe Ibr+Ven par rapport à 21,1 mois (IC à 95 % : 15,9, 25,1) dans le groupe Clb+Ob.

L’étude GLOW a été soutenue par l’étude PCYC-1142-CA (CAPTIVATE), une étude à un seul groupe, de phase 2, à deux cohortes chez des patients atteints de LLC non traitée auparavant. Elle a compté 159 participants dans la cohorte à durée fixe (avec une conception d’étude très similaire à GLOW), dont 27 patients avec des mutations TP53 et/ou del17p. Le taux de RC chez les participants sans del17p (par chercheur), le paramètre principal d’efficacité, était de 55,9 % (IC à 95 % : 47,5, 64,2), qui était plus élevé que le taux minimum de 37 % supposé par l’étude (valeur p unilatérale <0,0001). Dans le sous-groupe de participants avec des mutations TP53 et/ou del17p, le taux de RC était de 55,6 %; la durée médiane de RC n’a pas été atteinte; le taux de RC durable était de 48,1 %; le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale était de 40,7 % dans la moelle osseuse et de 81,5 % dans le sang périphérique. Ces données ont fourni un soutien adéquat pour l’inclusion de patients avec mutation del17p dans l’indication.

L’innocuité de l’étude GLOW était basée sur une durée médiane de traitement de 13,8 et 5,1 mois, respectivement, pour les groupes Ibr+Ven et Clb+Ob. Le profil d’innocuité de la combinaison Ibr+Ven était conforme à celui de chacun des produits, individuellement, et aucune nouvelle préoccupation sérieuse en matière d’innocuité n’a été relevée. Les événements indésirables les plus courants apparus en cours de traitement (EIT; ≥ 20 %) dans le groupe Ibr+Ven étaient de la diarrhée (50,9 %), une neutropénie (34,0 %) et des nausées (26,4 %). Les cas signalés plus fréquemment (≥ 10 % de différence) dans le groupe Ibr+Ven par rapport au groupe Clb+Ob, respectivement, étaient de la diarrhée, des éruptions cutanées, des infections des voies urinaires, un œdème périphérique, une fibrillation auriculaire et une hyperphosphatémie. L’incidence d’événement indésirables graves était de 57,5 % dans le groupe Ibr+Ven et de 64,8 % dans le groupe Clb+Ob. Lors de l’analyse primaire, il y a eu respectivement 11 (10,4 %) et 12 (11,4 %) décès dans les groupes Ibr+Ven et Clb+Ob. Les décès dus à des EI se sont produits chez sept (6,6 %) et deux (1,9 %) participants, respectivement. Parmi les sept décès du groupe Ibr+Ven, quatre se sont produits pendant la période d’introduction de l’ibrutinib et, dans l’ensemble, six sur sept ont été considérés comme n’ayant aucun lien avec le traitement à l’étude. Les EIT ont entraîné une interruption du traitement chez 19,8 %, une réduction de la dose chez 26,4 % et une interruption de la dose chez 67 % des participants du groupe Ibr+Ven.

Le plan de gestion des risques (PGR) de base et l’addenda canadien v9.0 ont été inclus dans la présentation. La section Mesures de réduction des risques du PGR et de l’addenda canadien de base a été mise à jour afin d’inclure des mesures de réduction des risques courantes pour le risque de « défaillance cardiaque » et d’aligner les mesures de réduction des risques courantes pour les risques de « fibrillation auriculaire » et d’« arythmie cardiaque » avec la monographie de produit canadienne approuvée actuelle. Aucune mesure supplémentaire de réduction des risques n’a été proposée. Il a été conclu qu’aucune nouvelle question importante en matière d’innocuité n’avait été relevée à la suite de l’examen du PGR et qu’il avait été jugé acceptable, sans qu’il y ait eu de suivi supplémentaire.

Dans l’ensemble, les données des études GLOW et CAPTIVATE fournissent des preuves de l’efficacité clinique et, en plus d’une description adéquate des risques et des avantages dans la monographie de produit approuvée, le profil avantages-risques-incertitude pour le traitement de la LLC de première ligne avec la combinaison d’ibrutinib et du venetoclax a été jugé favorable.