Sommaire de l’annulation portant sur Molnupiravir (*Lagevrio)
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux) :
Molnupiravir
Classe thérapeutique :
Antiviraux pour usage systémique
Type de présentation :
Présentation de drogue nouvelle (nouvelle substance active) (COVID-19)
Numéro de contrôle :
255584
Décision :
L’entreprise a annulé sa présentation avant qu’une décision finale ne soit rendue.
Date d’annulation :
2023-04-26
Quel était le but de cette présentation?
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour le molnupiravir a été initialement déposée en vertu de l’arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de médicaments pour utilisation en relation avec la maladie de Coronavirus 2019 (COVID-19) (numéro de contrôle : 255709), le 13 août 2021, et a ensuite été déposée à nouveau en tant que PDN avec des flexibilités pour un médicament désigné contre la COVID-19 (PDN-CV; N° de contrôle 255584) le 20 août 2021, en raison de l’expiration de l’arrêté d’urgence. Le but de cette PDN-CV était de demander une autorisation de mise sur le marché pour le molnupiravir dans le traitement de la COVID-19 légère à modérée chez des adultes (≥ 18 ans) avec un test diagnostique de coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère positif, qui ont au moins un facteur de risque pour la progression de la maladie.
Qu’est-ce que l’entreprise a présenté pour appuyer sa présentation?
L’indication proposée pour le molnupiravir était fondée principalement sur des données d’efficacité et d’innocuité d’une étude pivot de phase 3 MOVe-OUT. L’étude MOVe-OUT était un essai clinique à double insu, randomisé et contrôlé par placebo, chez des patients adultes symptomatiques qui n’ont pas été vaccinés contre le SRAS-CoV-2, et qui ont eu une confirmation de laboratoire de l’infection du SRAS-CoV-2 et l’apparition des symptômes dans les 5 jours suivant la randomisation. De plus, les patients de l’étude devaient avoir un ou plusieurs facteurs de risque prédéfinis pour la progression de la maladie : plus de 60 ans, du diabète, être obèse (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 30), une maladie rénale chronique, des troubles cardiaques graves, une maladie pulmonaire obstructive chronique ou un cancer actif. Dans la population de patients soumis à l’analyse intérimaire (n = 387 qui ont reçu du molnupiravir et n = 388 qui ont reçu le placebo), les facteurs de risque les plus courants pour une progression à la COVID-19 sévère étaient l’obésité (77 %), l’âge (plus de 60 ans); 14 %) et le diabète (14 %). Dans la population de tous les patients (n = 710 qui ont reçu du molnupiravir et n = 701 qui ont reçu le placebo), les facteurs de risque les plus courants pour une progression à la COVID-19 sévère étaient l’obésité (74 %), l’âge (plus de 60 ans); 17 %) et le diabète (16 %). Les patients de l’étude ont été répartis aléatoirement 1:1 pour recevoir oralement 800 mg de molnupiravir ou un placebo, deux fois par jour pendant 5 jours. Le paramètre principal était le pourcentage de patients qui ont été hospitalisés ou qui sont décédés au cours des 29 jours, en raison d’une cause quelconque.
En outre, des preuves provenant de tiers de deux essais cliniques menés en Inde par les laboratoires Aurobindo Pharma et Hetero ont été présentées en mars 2022. Enfin, plusieurs études sur des données probantes dans le monde réel (DPMR), y compris l’étude PANORAMIC, ont été présentées dans cette PDN-CV en octobre 2022. Les études de DPMR (n = 19) proviennent d’articles publiés (9), de manuscrits préimprimés (5) qui ne sont pas soumis à un examen par les pairs ou de résumés de conférence (5) qui ne sont pas non plus soumis à un examen par les pairs.
Quel était l’état de la présentation lorsqu’elle a été annulée? Quelle a été l’évaluation de Santé Canada de la présentation au moment de l’annulation?
Le 3 février 2023, un avis de non-conformité (ANC) a été émis pour cette PDN-CV, basé sur un résultat négatif de l’examen clinique, tel que résumé ci-dessous. Il s’agissait d’une décision provisoire, et le promoteur a eu l’occasion de fournir des preuves supplémentaires à l’appui de l’indication qu’il avait proposée pour le molnupiravir. Toutefois, le 26 avril 2023, le promoteur a choisi de retirer la présentation provenant de l’examen. Le retrait volontaire d’une présentation n’empêche pas un promoteur de présenter une nouvelle demande à une date ultérieure en fonction de nouveaux éléments de preuve.
D’après les données cliniques globales présentées dans cette PDN-CV, il n’a pas été possible d’établir un avantage du molnupiravir dans le traitement de la COVID-19 légère à modérée chez les adultes qui courent un risque de progression vers une maladie grave.
Dans l’étude pivot MOVe-OUT, à l’analyse provisoire des données de 775 patients répartis aléatoirement (385 patients du groupe molnupiravir et 377 du groupe placebo); 50 % de l’inscription prévue), le traitement au molnupiravir a entraîné une réduction absolue de 6,8 % du risque d’hospitalisation ou de décès, c’est-à-dire que 7,3 % (n = 28) patients ont atteint le paramètre primaire dans le groupe molnupiravir par rapport à 14,1 % (n = 53) patients dans le groupe placebo (écart de risque [IC à 95 %] : -6,8 % [-11,3,-2,4]; valeur-p = 0,0012]). Les 8 patients qui sont décédés pendant les 29 jours faisaient partie du groupe placebo et ont été hospitalisés avant leur décès. Contrairement aux résultats de l’analyse provisoire, aucune efficacité du molnupiravir n’a été observée dans l’analyse post-intérimaire qui comprenait 658 patients pour lesquels les données pour le paramètre primaire n’étaient pas disponibles au moment de l’analyse intérimaire (324 patients dans le groupe molnupiravir et 322 dans le groupe placebo). Plus précisément, dans la population d’analyse post-intérimaire, plus de patients ont été hospitalisés dans le groupe molnupiravir que dans le groupe placebo, soit 6,2 % par rapport à 4,7 % (IC à 95 % : -2,1, 5,2); il y a eu 1 décès dans chaque groupe d’étude. On n’a pas déterminé la raison des résultats discordants de l’efficacité entre les populations d’analyse intérimaire et post-intérimaire, mais on ne peut exclure que certaines différences dans la démographie des patients et/ou les caractéristiques de référence aient joué un rôle. Les résultats discordants de l’efficacité de l’essai MOVe-OUT soulèvent des préoccupations importantes quant à la validité de cette étude et, par conséquent, Santé Canada estime que l’avantage du molnupiravir dans l’indication proposée n’a pas été établi dans la présente étude.
Les données provenant des études des laboratoires Aurobindo Pharma et Hetero n’ont pas été jugées suffisantes pour étayer l’indication proposée pour le molnupiravir, en raison de sérieuses limitations d’études. Les limitations comprenaient le risque de partialité en raison de la conception ouverte de ces études, les différences dans les caractéristiques des patients par rapport aux patients canadiens et les différences dans les normes de soins par rapport aux normes canadiennes de soins.
L’étude principale de DPMR, PANORAMIC, a été menée au Royaume-Uni par l’Université d’Oxford chez 25 000 adultes, la plupart vaccinés, infectés par le SRAS-CoV-2 et susceptibles d’évoluer vers une maladie grave. La principale limite de cette étude était un risque de partialité dû à la conception ouverte. L’étude PANORAMIC a été négative, car elle n’a pas atteint son résultat primaire prédéfini de taux d’hospitalisation ou de mortalité dans les 28 jours. Certaines études de DPMR présentaient des limites de conception, notamment, mais sans s’y limiter, la conception rétrospective (principalement) observationnelle; une population de patients différente de celle incluse dans l’indication proposée; des déséquilibres de caractéristiques de référence du patient entre les groupes molnupiravir et témoins; et des renseignements limités et/ou manquants. Dans l’ensemble, ces études n’ont pas démontré d’effets cohérents du molnupiravir sur les hospitalisations ou le décès dus à la COVID-19.
Le molnupiravir était généralement bien toléré dans l’étude MOVe-OUT. L’interruption due à un événement indésirable s’est produite chez 1 % des personnes recevant du molnupiravir et 3 % des personnes recevant un placebo. Des événements indésirables graves se sont produits chez 7 % des patients recevant du molnupiravir et 10 % recevant un placebo; les événements indésirables les plus graves étaient liés à la COVID-19. Les réactions indésirables les plus fréquentes du groupe molnupiravir étaient de la diarrhée (2 %), des nausées (1 %) et des étourdissements (1 %); toutes ces réactions indésirables étaient de 1er niveau (léger) ou de 2e niveau (modéré). Aucune découverte nouvelle ou significative de l’innocuité n’a été faite dans les essais des laboratoires Aurobindo Pharma ou Hetero, ni dans les études DPMR par rapport à l’essai MOVe-OUT.
Les principaux risques potentiels associés au molnupiravir sont liés aux effets néfastes sur la croissance et le développement du fœtus chez les femmes enceintes (d’après les données sur les animaux), la mutagénicité (d’après les données in vitro) et le développement de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 (d’après le mécanisme d’action). Il n’existe actuellement aucune ou très peu de preuve concernant ces risques dans les essais cliniques ou les études de DPMR avec le molnupiravir.
En résumé, d’après les données présentées dans cette PDN-CV, l’efficacité du molnupiravir dans le traitement de la COVID-19 légère à modérée chez les adultes à risque de maladie grave n’a pas été établie et, par conséquent, le profil avantage-préjudice-incertitude du molnupiravir est négatif.
Quelles sont les conséquences de l’annulation pour les patients qui ont accès au médicament dans le cadre du Programme d’accès spécial (PAS) ou par le biais d’essais cliniques?
Il n’y a pas d’impact prévu pour les patients dans les essais cliniques. Le molnupiravir n’est pas accessible dans le cadre du PAS.
*Nom de la marque proposée :
Lagevrio
Fabricant :
Merck Canada Inc.
Numéro d’identification de drogue émis :
S/O
Date de dépôt :
2021-08-20