Sommaire de décision réglementaire portant sur Imcivree
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux) :
Setmélanotide
Numéro de contrôle :
268412
Classe thérapeutique :
Préparations antiobésité, à l’exclusion des produits diététiques
Type de présentation :
Présentation de drogue nouvelle – Examen prioritaire
Décision rendue :
Autorisé; un avis de conformité a été délivré aux termes du Règlement sur les aliments et drogues
Quel était l'objet de la présentation?
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée pour obtenir l’autorisation de commercialisation pour Imcivree (setmélanotide) pour le traitement de patients adultes et pédiatriques âgés de six ans et plus atteints de troubles du récepteur de mélanocortine 4 (MC4R) en raison de maladies génétiques, pour l’indication proposée du traitement de l’obésité et du contrôle de la faim pour les personnes atteints du syndrome de Bardet‑Biedl (SBB), d’un déficit de la fonction biallélique de la proopiomélanocortine (POMC), d’un déficit en proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1) ou d’un déficit en récepteur de la leptine (RLEP). L’examen a été déposé en vertu de la Politique sur l’examen prioritaire.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
La setmélanotide est un agoniste du récepteur de mélanocortine 4 (MC4). Les récepteurs de MC4 dans le cerveau sont impliqués dans la régulation de la faim, de la satiété et des dépenses énergétiques. Les formes génétiques d’obésité sont liées à la voie leptine‑mélanocortine qui est associée à une activation insuffisante du récepteur de MC4. Ces maladies génétiques rares comprennent le déficit de la fonction biallélique de la proopiomélanocortine (POMC), le déficit en proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1), le déficit en récepteur de la leptine (RLEP) et le syndrome de Bardet‑Biedl (SBB), tous associés à une obésité grave et à une hyperphagie se manifestant à un jeune âge. On croit que la setmélanotide rétablirait l’activité de cette voie et favoriserait la perte de poids par une diminution de l’apport calorique et une augmentation des dépenses énergétiques.
Les simulations provenant des analyses pharmacocinétiques de la population (Pop‑PK) suggèrent que les surfaces sous la courbe (SSC) et la concentration maximale (Cmax) sont plus élevées de 100 % et 92 % chez les patients âgés de six à 11 ans, et plus élevées de 44 % et 37 % chez les patients âgés de 12 à 16 ans, comparativement aux patients âgés de ≥ 17 ans.
D’après les données d’exposition des patients âgés de moins de 18 ans provenant de toutes les études combinées de patients (y compris l’analyse de la Pop‑PK), on soupçonne une accumulation de setmelanotide dans le plasma à des doses supérieures à 2 mg injectées par voie sous‑cutanée (SC) dans ce groupe d’âge. On ignore les effets de l’exposition chronique au setmelanotide (> 52 semaines) sur la fonction rénale humaine.
Il est nécessaire d’effectuer un ajustement de dose pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave, mais non pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée.
On a évalué l’efficacité et l’innocuité chez les patients âgés ≥ 6 ans atteints d’obésité en raison d’un déficit en POMC, en PCSK1 ou en RLEP confirmé génétiquement, avec des variantes considérées comme étant pathogènes, probablement pathogènes ou d’une importance incertaine au cours de deux études ouvertes de 52 semaines conçues de façon identique (étude RM‑493‑012 et étude RM‑493‑015). Dans les deux études, une période d’ajustement posologique a été suivie d’une période de 10 semaines à la dose thérapeutique. Les patients qui ont subi une perte de poids d’au moins 5 kg à la fin de la période de traitement ouverte (ou une perte de poids d’au moins 5 % si le poids corporel de base était inférieur à 100 kg) ont continué à effectuer une période de sevrage à double insu consistant en quatre semaines d’administration de la setmélanotide, suivie de quatre semaines d’administration d’un placebo, puis de 32 semaines de traitement continu au moyen de la setmélanotide. Les critères d’inclusion comprenaient un indice de masse corporelle (IMC) de ≥ 30 kg/m2 pour les adultes et ≥ 95e centile pour les patients pédiatriques.
Chaque étude a recruté 15 patients. Dans l’étude RM‑493‑012, l’IMC moyen de base était de 40 kg/m2 et dans l’étude RM‑493‑015, il était de 48 kg/m2. Au total, 21 des 30 patients participants aux deux études ont été considérés comme pivots et inclus dans l’analyse d’efficacité; de ce nombre, 12 patients étaient des adultes, sept patients étaient âgés de ≥ 12 ans à moins de 18 ans et deux patients étaient âgés de sept à 11 ans. Les neuf autres patients ont été considérés comme étant supplémentaires puisqu’ils ont participé plus tard aux études.
On a évalué l’efficacité et l’innocuité chez les patients de ≥ 6 ans atteints d’obésité et du syndrome de Bardet‑Biedl (SBB) dans le cadre d’une seule étude pivot (étude RM‑493‑023) comprenant une période de traitement de 14 semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, suivie d’une période ouverte de 52 semaines de traitement. Les critères d’inclusion comprenaient un IMC de ≥ 30 kg/m2 pour les patients âgés de ≥ 16 ans et du ≥ 97e centile pour l’âge et le sexe chez les patients âgés de six à 15 ans. Cette étude a permis d’enrôler 52 patients atteints de deux maladies différentes, y compris 44 patients atteints du SBB. De ce nombre, un total de 43 patients ont été traités, dont 21 qui étaient des adultes, 14 qui étaient âgés de 12 ans à moins de 18 ans et huit qui étaient âgés de six à 11 ans. L’IMC moyen de base était de 41,5 kg/m2. Sur les 28 patients pivots inclus dans l’analyse d’efficacité, 15 étaient des adultes et 13 étaient âgés de 12 à 17 ans.
Le principal paramètre d’efficacité dans toutes les études était le nombre de patients pivots qui ont perdu ≥ 10 % du poids de référence après 52 semaines de traitement au moyen d’une injection sous‑cutanée de setmélanotide une fois par jour, avec des données de soutien provenant de patients supplémentaires, qui ont participé plus tard.
En raison de la conception d’essai des études pivots et du petit nombre de patients sur une vaste gamme d’âge, la dose optimale est difficile à évaluer. Dans l’étude RM‑493‑012, on a administré une dose thérapeutique quotidienne de 1,5 mg à la plupart des patients pivots (six patients sur 10) et à deux patients supplémentaires sur cinq, une dose de 2,0 mg à un patient pivot et deux patients supplémentaires, une dose de 2,5 mg à trois patients pivots et une dose de 3,0 mg à seulement un patient supplémentaire. Dans l’étude RM‑493‑015, on a administré une dose thérapeutique quotidienne de 1,5 mg à un patient pivot et à un patient supplémentaire, une dose de 2,0 mg à deux patients pivots et un patient supplémentaire, une dose de 2,5 mg à six patients pivots et une dose de 3,0 mg à seulement un patient supplémentaire. Au total, 76 % des patients pivots ont donc reçu des doses en dehors de la dose recommandée initialement proposée par le promoteur. Dans l’étude RM‑493‑023, tous les patients ont été traités au moyen d’une dose quotidienne de 3 mg, ce qui empêche l’évaluation de l’efficacité à des doses plus faibles. Le promoteur a convenu que la dose thérapeutique variait de 1,5 à 2,5 mg chez la plupart des patients.
La posologie a donc été révisée pour tenir compte des doses thérapeutiques utilisées au cours des essais cliniques et des résultats d’exposition des données pharmacocinétiques.
Le paramètre d’efficacité primaire a été atteint avec une importance statistique par huit des 10 patients pivots (80 %) de l’étude RM‑493‑012 et cinq des 11 patients (45,5 %) de l’étude RM‑493‑015.
Lorsque le traitement au moyen de la setmélanotide a été arrêté chez les patients qui ont perdu du poids au cours de la période de 10 semaines ouverte, les patients ont habituellement pris du poids et les scores moyens de la faim ont augmenté au cours des quatre semaines de traitement à l’aide d’un placebo.
L’analyse d’efficacité primaire de l’étude RM‑493‑023 comprenait deux populations différentes de patients ≥ 12 ans. On a effectué une analyse ponctuelle des sous‑groupes chez les 28 patients pivots atteints du SBB. Dix des 28 patients (35,7 %) atteints du SBB ont atteint le paramètre primaire. Cette analyse n’était pas suffisamment alimentée, mais elle tenait compte des résultats des patients pivots ≥ 12 ans dans l’ensemble d’analyse complet. Le traitement au moyen de la setmélanotide pendant 52 semaines a également entraîné des réductions du score Z de l’IMC chez les patients de moins de 12 ans qui n’ont pas été inclus dans l’analyse primaire, ce qui est conforme aux résultats des patients âgés de 12 à 17 ans.
Dans toutes les études, on a évalué la faim au cours des 24 heures précédentes comme étant un paramètre secondaire chez les patients de ≥ 12 ans. Même si les scores de faim maximaux moyens hebdomadaires de certains patients ont diminué, le degré de changement était très variable chez les patients. Le promoteur a reconnu que les changements au niveau de la faim et du poids n’étaient pas fortement corrélés et que la mesure de la faim n’est pas sans erreur. De plus, cette mesure n’a pas pu être évaluée chez les patients de moins de 12 ans.
On a évalué l’innocuité de la setmélanotide chez 30 patients atteints d’un déficit en POMC, en PCSK1 ou en RLEP. Les réactions indésirables au médicament les plus courantes sont les réactions au site d’injection (90 %), l’hyperpigmentation (57 %), les nausées (53 %), les maux de tête (50 %), l’érection spontanée du pénis (40 % des hommes), la diarrhée (40 %), les douleurs abdominales (33 %), les vomissements (30 %), les nævus mélanocytaires (30 %), les douleurs au dos (30 %), la fatigue (27 %), la dépression (23 %), l’asthénie (23 %), les étourdissements (17 %) et la sécheresse buccale (13 %).
On a évalué l’innocuité chez 43 patients atteints du SBB. Au cours de la période de 14 semaines contrôlée par placebo, les RIM les plus couramment signalées chez les patients traités au moyen de la setmélanotide comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo étaient les troubles de l’hyperpigmentation (67 % par rapport à 0 %, respectivement) et les vomissements (11 % par rapport à 0 %, respectivement). Pendant la période de traitement actif de 52 semaines, les RIM les plus courantes étaient l’hyperpigmentation (63 %), les réactions au site d’injection (51 %), les nausées (26 %), l’érection spontanée du pénis (25 % des hommes), les vomissements (19 %), les nævus mélanocytaires (14 %), la diarrhée (14 %) et les maux de tête (7 %).
Dans l’ensemble, les préoccupations les plus courantes en matière de tolérabilité, comme les réactions au site d’injection, la diarrhée, les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales, étaient sans gravités et étaient habituellement résolues rapidement. Parmi les événements indésirables graves, il y a les idées suicidaires et la dépression. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé est uniforme dans les populations pédiatrique et adulte, même si les données sur l’innocuité ont été très limitées, surtout chez les patients âgés de six à 11 ans.
La gestion des risques comprend des mises en garde dans la monographie de produit d’effectuer un examen complet de la peau sur tous les patients avant et pendant le traitement, pour surveiller les augmentations de la pigmentation de la peau et les changements des nævus préexistants. De plus, comme l’effet à long terme de l’utilisation de la setmélanotide est inconnu, les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de mélanome ou de lésions prémélanocytaires ne devraient pas être traités au moyen d’Imcivree. D’autres mises en garde comprennent le fait que le risque d’érections péniennes prolongées (plus de quatre heures) n’est pas pleinement caractérisé et que les patients devraient être surveillés pour détecter la dépression et les pensées ou comportements suicidaires, qui peuvent être graves et sont d’importants risques potentiels associés à l’activité d’Imcivree. Étant donné que la setmélanotide contient l’alcool benzylique comme agent de conservation, une substance qui est associée à des réactions indésirables graves et mortelles, y compris le « syndrome de suffocation » chez les nouveau‑nés et les nourrissons de faible poids à la naissance, une déclaration met en garde contre l’utilisation dans ce groupe d’âge, même si cela ne fait pas partie des indications approuvées.
Rhythm Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Imcivree. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le cadre de pharmacovigilance et, le cas échéant, à faire état des mesures qui seront mises en place pour atténuer autant que possible les risques liés au produit.
Les données sur l’efficacité et l’innocuité sont limitées, surtout chez les patients plus jeunes, principalement en raison de la rareté de ces maladies, ce qui rend peu probable la détection de réactions indésirables rares. Il faut disposer de données à plus long terme pour détecter les réactions indésirables associées à une exposition prolongée. Toutefois, la perte de poids représente un avantage important et les risques d’innocuité sont habituellement gérables, au moyen de l’atténuation des risques par l’étiquetage et la surveillance après la commercialisation. Dans l’ensemble, le profil avantages‑risques est considéré comme étant favorable pour les patients atteints d’obésité en raison d’un déficit en POMC, en PCSK1 ou en RLEP et du SBB.
Date de décision :
2023-05-05
Fabricant / Promoteur :
Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émis(es) :
02537745
Statut de vente sur ordonnance :
Disponible sur ordonnance seulement
Date de présentation :
2022-10-04
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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IMCIVREE | 02537745 | RHYTHM PHARMACEUTICALS, INC. | Setmélanotide (Acétate de Setmélanotide) 10 MG / ML |