Sommaire de décision réglementaire portant sur Oxlumo

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été déposé par Alnylam Netherlands B.V. afin de mettre à jour la monographie de produit (MP) d’Oxlumo (lumasiran) au moyen de nouvelles données cliniques provenant de l’étude ALN‑GO1‑005 qui a été effectuée chez des patients pédiatriques et adultes atteints d’hyperoxalurie primaire de type 1 (HP1) qui ont une maladie rénale avancée, y compris des patients sur hémodialyse, et de fournir données à jour sur l’efficacité et l’innocuité de la période de prolongation des deux études pivots ALN‑GO1‑003 et ALN‑GO1‑004.

Afin de mieux tenir compte de l’ensemble des données probantes, l’indication proposée par le promoteur pour Oxlumo a été révisée pour : « le traitement de l’hyperoxalurie primaire de type 1 (HP1) visant à réduire les niveaux d’oxalate urinaire et plasmatique chez les patients pédiatriques et adultes. »

Oxlumo (lumasiran) a été approuvé à l’origine pour le traitement de l’hyperoxalurie primaire (HP) visant à réduire le taux d’oxalate urinaire chez les patients pédiatriques et adultes ayant une fonction rénale relativement préservée. L’approbation était fondée sur les données de la période d’analyse primaire (six mois) de deux études pivots de phase 3 : l’étude ALN‑GO1‑003 (l’étude 003; ILLUMINATE‑A), effectuée chez des patients atteints de HP1 âgés de plus de six ans et l’étude ALN‑GO1‑004 (l’étude 004; ILLUMINATE B), effectuée chez les patients atteints de HP1 âgés de six ans et moins. Dans l’étude 003, le paramètre primaire était le changement en pourcentage de l’oxalate urinaire au sixième mois par rapport au niveau de référence, tandis que dans l’étude 004, le paramètre primaire était le changement en pourcentage du rapport d’oxalate urinaire:créatinine au sixième mois par rapport au niveau de référence.

Au moyen de cette présentation, l’indication du lumasiran a été modifiée pour inclure une déclaration selon laquelle il est destiné au traitement de la HP1 visant à réduire les niveaux d’oxalate urinaire et plasmatique chez les patients pédiatriques et adultes. Les données primaires proviennent de la période d’analyse primaire de l’étude pivot de phase 3, l’étude ALN‑GO1‑005 (l’étude 005; ILLUMINATE‑C), une étude multinationale, multicentrique, randomisée, à un seul groupe et non contrôlée comportant une période d’analyse primaire de six mois et une période de prolongation de 54 mois, conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’Oxlumo chez les adultes et les enfants atteints de HP1 et d’insuffisance rénale au stade ultime (IRSU), y compris les patients sur hémodialyse. Cette étude comprenait deux cohortes : la cohorte A comprenait six patients qui n’avaient pas besoin d’hémodialyse au moment de l’inscription à l’étude et la cohorte B comprenait 15 patients qui étaient sur un régime stable d’hémodialyse. Les patients ont reçu par voie sous‑cutanée le schéma posologique recommandé d’Oxlumo en fonction de leur poids corporel. L’âge médian des patients à la première dose était de 8,9 ans (intervalle de 0 à 59 ans), 57,1 % étaient des hommes et 76,2 % étaient des blancs. Pour les patients de la cohorte A, le niveau médian d’oxalate dans le plasma était de 57,94 µmol/L. Pour les patients de la cohorte B, le niveau médian d’oxalate dans le plasma était de 103,65 µmol/L au niveau de référence.

Le principal paramètre de l’étude était le changement en pourcentage de l’oxalate plasmatique du niveau de référence au sixième mois pour la cohorte A et le changement en pourcentage de l’oxalate plasmatique pré‑dialyse du niveau de référence au sixième mois pour la cohorte B. Les patients des deux cohortes avaient une réduction de l’oxalate plasmatique dès le premier mois; la réduction en pourcentage des niveaux d’oxalate plasmatique de la cohorte A du niveau de référence jusqu’au sixième mois était de -33,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -15,2, 81,8) et pour la cohorte B, il était de -42,4 % (IC à 95 % : -34,2, -50,7). Ce paramètre primaire est acceptable en tant que paramètre de substitution chez les patients atteints de HP1 et d’IRSU, car l’augmentation de la production d’oxalate par le foie ne peut être compensée par une augmentation de l’excrétion d’oxalate urinaire en raison de la présence de l’IRSU. La période d’analyse primaire de six mois était également appropriée puisqu’elle était harmonisée avec les études pivots 003 et 004. Les paramètres secondaires du changement absolu de l’oxalate plasmatique, du changement de la surface sous la courbe (SSC) d’oxalate plasmatique, des réductions de l’excrétion d’oxalate urinaire sur 24 heures corrigées pour la surface corporelle et des rapports du spot d’oxalate urinaire:créatinine pour les patients qui n’étaient pas anuriques, appuient les résultats d’efficacité primaires.

Les données sur l’efficacité des trois études pivots démontrent que les avantages du traitement au moyen du lumasiran s’étendent aux patients atteints de HP1, y compris ceux atteints d’IRSU, et aux patients sur hémodialyse. La réduction de la production d’oxalate hépatique au moyen du traitement à l’aide du lumasiran a le potentiel de réduire les niveaux d’oxalate plasmatique et urinaire dans les populations de patients atteints d’IRSU. Les résultats d’efficacité appuient l’indication du lumasiran pour le traitement de la HP1 à des niveaux d’oxalate urinaire et plasmatique plus faibles chez les patients pédiatriques et adultes. De plus, comme la voie rénale est une voie d’élimination mineure pour le lumasiran, le même schéma posologique fondé sur le poids peut être utilisé peu importe le degré d’insuffisance rénale chez les patients atteints de HP1.

Le promoteur a également fourni de l’information pour mettre à jour l’efficacité et l’innocuité du lumasiran chez les patients atteints de HP1 ayant une fonction rénale relativement préservée pendant une période maximale de 24 mois dans l’étude 003 et pendant une période maximale de 12 mois dans l’étude 004. Les données des prolongations des études 003 et 004 démontrent que les réductions dans le plasma et de l’oxalate urinaire sont maintenues au moyen d’un traitement à long terme à l’aide du lumasiran. La poursuite du traitement au moyen du lumasiran s’est accompagnée d’une augmentation du nombre de patients ayant eu une amélioration de la néphrocalcinose médullaire et d’une diminution des événements de calculs rénaux du niveau de référence au 12^e mois et au‑delà dans les études 003 et 004. Le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) moyen est demeuré stable à la suite d’un traitement à long terme au moyen du lumasiran.

Le promoteur a fourni des données sur l’innocuité provenant de 98 patients atteints de HP1, y compris 71 patients pédiatriques et 15 patients sur hémodialyse. On a signalé des événements indésirables (EI) chez 92,9 % des patients, dont la plupart étaient de gravité légère ou modérée et seulement huit personnes (8,2 %) ont signalé des EI graves. Les événements indésirables signalés par ≥ 10 % des patients comprenaient la pyrexie, la réaction au site d’injection et la diarrhée. Il n’y a pas eu de décès liés au médicament. On a signalé des EI graves chez 16 patients (16,3 %) dont aucun n’était considéré comme étant lié au médicament à l’étude. La plupart de ces cas se sont produits chez des patients de l’étude 005 qui étaient atteints d’IRSU. Trois patients (3,1 %) ont interrompu le traitement en raison d’un EI. Les réactions indésirables associées au traitement au moyen du lumasiran comprennent les réactions au site d’injection, qui se présentent sous forme d’érythème, de douleur, d’enflure, de prurit, de décoloration et d’hématome, et de douleur abdominale. La plupart des réactions indésirables de douleur abdominale étaient de faible gravité, passagères, et aucune n’a entraîné l’interruption du traitement. Les réactions au site d’injection et la douleur abdominale sont incluses dans la monographie de produit actuelle d’Oxlumo et elles peuvent être gérées. Les événements hépatiques étaient peu fréquents pendant le programme de développement clinique du lumasiran. La plupart des événements rénaux étaient de gravité légère ou modérée et n’ont pas entraîné de changements dans la posologie du médicament à l’étude.

Dans l’ensemble, les données d’innocuité mises à jour de l’expérience commune pour le lumasiran dans les études 002, 003, 004 et 005 démontrent un profil d’innocuité semblable à celui décrit précédemment, sans préoccupations supplémentaires en matière d’innocuité avec un traitement à plus long terme chez les patients adultes et pédiatriques, y compris les patients atteints de HP1 avancé, les patients atteints d’IRSU et les patients sur dialyse. Les données supplémentaires provenant des études en cours continuent d’appuyer le profil avantages‑risques favorable du lumasiran pour le traitement des patients pédiatriques et adultes atteints de HP1. Le plan de gestion des risques (PGR) version 2.0 et l’addenda canadien v2.0 présentés par le promoteur sont considérés comme étant acceptables.

L’étiquetage proposé du produit a été mis à jour pour tenir compte de l’exposition cumulative accrue au lumasiran. D’après l’ensemble des données probantes recueillies dans le cadre du programme de développement clinique, le lumasiran, selon le schéma posologique recommandé, présente un profil avantages‑risques favorable chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de HP1.