Sommaire de l’annulation portant sur sabizabuline (*Sabizabulin Capsule)
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient médicinal(aux) :
Sabizabuline
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Présentation de drogue nouvelle (nouvelle substance active) (COVID‑19)
Numéro de contrôle :
Décision rendue :
L’entreprise a annulé sa présentation avant qu’une décision finale ne soit rendue.
Date de l’annulation :
2023‑06‑08
Quel était l’objet de la présentation?
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée en tant que PDN avec des flexibilités pour un médicament désigné contre la COVID‑19 (PDN‑CV). L’objectif de cette PDN‑CV était de demander une autorisation de commercialisation pour la sabizabuline pour le traitement de l’infection au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS‑CoV‑2) chez les patients hospitalisés en raison d’une infection à la COVID‑19 modérée à grave et qui présentent un risque élevé de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
Quels documents l’entreprise a-t-elle fournis pour appuyer sa présentation?
L’indication proposée pour la sabizabuline était fondée principalement sur des données d’efficacité et d’innocuité d’un essai pivot de phase 3 (étude 902). L’étude 902 était une étude à groupes parallèles internationale, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 60 jours visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la sabizabuline chez les patients adultes hospitalisés atteints d’une infection par la COVID‑19 décrits comme présentant un risque élevé de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Les participants admissibles étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient une cote de catégorie 6 (ventilation mécanique), de catégorie 5 (ventilation non invasive ou oxygène à haut débit) ou de catégorie 4 (oxygène par masque ou pinces nasales) sur l’échelle ordinale de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les patients comprenaient ceux qui étaient atteints d’asthme, de maladies pulmonaires chroniques, de diabète, d’hypertension, d’obésité grave (IMC [indice de masse corporelle] ≥ 40), avaient 65 ans ou plus, résidaient principalement dans une maison de soins infirmiers ou un établissement de soins de longue durée ou ceux qui étaient immunodéprimés. On a réparti aléatoirement 204 patients selon un rapport de 2:1, 134 ont reçu des capsules par voie orale de 9 mg de sabizabuline par la bouche ou par sonde nasogastrique (NG) quotidiennement pendant une période allant jusqu’à 21 jours et 70 patients ont reçu un placebo.
Quel était l’état de la présentation lorsqu’elle a été annulée? Quelle a été l’évaluation de Santé Canada de la présentation au moment de l’annulation?
Un avis d’insuffisance (ADI) a été émis le 14 avril 2023. Le promoteur a demandé une prolongation de trois ans pour répondre à l’ADI qui a été refusée en raison de la durée demandée. Le 8 juin 2023, le promoteur a choisi de retirer la présentation provenant de l’examen. Le retrait volontaire d’une présentation n’empêche pas un promoteur de présenter une nouvelle demande à une date ultérieure en fonction de nouveaux éléments de preuve.
L’étude 902 a atteint son principal paramètre de mortalité due à toutes les causes au 60e jour (78,4 % des membres du groupe traité au moyen de la sabizabuline sont demeurés en vie comparativement à 58,6 % des membres du groupe traité à l’aide d’un placebo [différence de risque : 19,0 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 5,8 %, 32,2 %], ratio de cotes : 2,77, IC à 95 % [1,37, 5,58]).
Malgré le respect du paramètre principal, plusieurs préoccupations ont généré de l’incertitude à l’égard des données fournies. Il est à noter que le taux de mortalité dans le groupe traité à l’aide d’un placebo était beaucoup plus élevé que celui signalé dans la documentation actuelle, avec un taux de mortalité global de 38,6 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo et plus précisément, 56,5 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo en Amérique du Nord. Les raisons de cette constatation peuvent être multifactorielles. Le nombre de patients inclus dans l’étude 902 était faible, particulièrement lorsqu’on le compare à d’autres études chez les patients hospitalisés atteints de COVID‑19. Notamment, 6,7 % des patients du groupe traité au moyen de la sabizabuline avaient reçu des médicaments recommandés selon la norme de soins pour la COVID‑19 pendant plus de 14 jours avant la répartition aléatoire comparativement à 0 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo. De même, 4,5 % des patients du groupe traité au moyen de la sabizabuline avaient été admis à l’hôpital pendant plus de 14 jours avant la répartition aléatoire, comparativement à 0 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo, et le temps moyen entre l’admission à l’hôpital et la répartition aléatoire était numériquement plus élevé dans le groupe traité au moyen de la sabizabuline comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo. Le temps entre l’admission et la répartition aléatoire variait parmi les groupes avec 4,2 jours d’un traitement au moyen de la sabizabuline et 3,8 jours d’un traitement à l’aide d’un placebo. On ne connaît pas clairement quelle était la trajectoire de l’évolution clinique au moment de l’inclusion dans l’étude et si les patients qui avaient reçu des médicaments recommandés selon la norme de soins et qui avaient été hospitalisés plus longtemps avaient déjà connu une amélioration comparativement à ceux qui ont été répartis aléatoirement au cours de l’étude peu après leur admission à l’hôpital (comme ceux du groupe traité à l’aide d’un placebo).
De plus, on a soulevé des préoccupations au sujet de l’apparence de la poudre de sabizabuline par rapport au mélange de poudre et d’eau pour l’administration par sonde nasogastrique. L’apparence du placebo et de la sabizabuline différait, ce qui a suscité des préoccupations quant à la possibilité d’évènements de levée de l’insu qui auraient pu introduire un biais de rendement potentiel ou une incidence sur les objectifs de soins.
Fait important, même si la plupart des patients ont reçu des corticostéroïdes (80,6 % dans le groupe traité au moyen de la sabizabuline, 77,1 % dans le groupe à l’aide d’un placebo), très peu de patients ont reçu d’autres médicaments recommandés selon la norme de soins : le remdésivir, le tocilizumab ou le baricitinib. On ne connaît pas exactement la façon dont cela a eu une incidence sur les résultats concernant la mortalité. Toutefois, cela peut être responsable des taux de mortalité plus élevés que prévu dans le groupe traité à l’aide d’un placebo comparativement aux taux de mortalité déclarés dans la documentation. Par conséquent, le rôle et l’efficacité de la sabizabuline au Canada chez les patients qui recevaient des médicaments recommandés selon la norme de soins comme suggérés étaient incertains.
La plupart des patients de l’étude 902 ont effectué moins de 10 jours du traitement médicamenteux à l’étude et les données sur la disposition suggèrent que 81,3 % des patients du groupe traité au moyen de la sabizabuline ont interrompu le traitement avant le 21e jour, avec un temps médian pour l’arrêt du médicament à l’étude de 9,1 jours. Il y avait une incertitude fondée sur le mécanisme d’action proposé et les données cliniques disponibles provenant d’études antérieures concernant la durée minimale du traitement qui devrait fournir un avantage en matière d’efficacité.
L’évaluation des sous‑groupes a révélé que, même si l’on a observé une réduction numérique de la mortalité, l’importance n’a pas été atteinte dans plusieurs groupes prédéterminés, y compris chez les patientes, les patients vaccinés (les patients vaccinés ont été définis comme ayant reçu au moins une dose de vaccin : 83,3 % des Canadiens ont reçu une dose et 80,5 % ont reçu leur série primaire) et leur emplacement géographique (p. ex., Amérique du Nord ou Europe). L’étude n’a pas été en mesure de démontrer une importance statistique dans chacun de ces sous‑groupes. De plus, les normes de soins et les soins probablement fournis par les unités de soins intensifs (USI) étaient différents d’un pays à l’autre, ce qui soulève la préoccupation que la sabizabuline puisse être d’une utilité limitée dans ces circonstances.
La justification du mécanisme d’action du promoteur pour la sabizabuline pour le traitement de la COVID‑19 repose sur l’activité antivirale indirecte et l’hypothèse d’actions anti‑inflammatoires en aval ainsi que l’efficacité potentielle de la sabizabuline contre la COVID‑19 n’étaient pas claires.
Les données sur l’innocuité de la sabizabuline étaient composées de données recueillies auprès de 130 patients exposés à la sabizabuline au cours de l’étude 902 avec des données complémentaires provenant de 19 patients recevant de la sabizabuline au cours de l’étude de phase 2 V0211901. Dans le cadre de l’étude 902, on a signalé des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) considérés comme étant liés au médicament à l’étude chez l’ensemble des 21 patients (10,6 %), y compris 13 patients (10,0 %) du groupe traité au moyen de la dose de 9 mg de sabizabuline et huit patients (11,6 %) du groupe traité à l’aide d’un placebo. Les EIT les plus courants considérés comme étant liés au médicament à l’étude étaient l’augmentation des transaminases (2,3 % des patients), la dyspepsie (1,5 % des patients) et la diarrhée (1,5 % des patients). La plupart des EIT étaient de grade 1 ou 2. Les données sur les événements indésirables (EI) suggèrent un signal d’innocuité potentiel pour les infections des voies urinaires à la suite de l’utilisation de la sabizabuline comparativement au placebo.
Dans l’ensemble, la petite taille de l’échantillon et le court suivi de l’étude 902 limitent sa capacité de permettre la détection d’événements rares avec une certitude quelconque, particulièrement les événements indésirables importants (EII) d’intérêt.
En résumé, on n’a détecté aucun signal d’innocuité important ou ingérable. Toutefois, malgré cela, il existe une incertitude importante quant au profil d’innocuité global de la sabizabuline, car une petite taille d’échantillon a des limites quant à la caractérisation adéquate du profil d’innocuité, surtout lorsqu’on tient compte des événements rares. De plus, le profil d’innocuité était limité par la courte durée de traitement qui était de 9,1 jours et une durée totale de suivi de l’innocuité de 60 jours. Il est reconnu que les soins cliniques des patients hospitalisés atteints de COVID‑19 sont caractérisés par un traitement et une surveillance à court terme tout au long des soins actifs des patients hospitalisés en établissement.
Dans l’ensemble, malgré l’atteinte de son paramètre d’efficacité primaire de la mortalité due à toutes les causes au 60e jour, une incertitude importante demeure quant à la population appropriée pour l’utilisation, à la durée appropriée du traitement pour atteindre l’efficacité et à l’incertitude importante quant à la substantialité des données d’efficacité présentées, particulièrement en ce qui concerne la petite population de patients étudiée. De plus, les données sur l’innocuité étaient limitées pour caractériser adéquatement le profil d’innocuité de la sabizabuline. Dans l’ensemble, le profil avantages‑risques‑incertitudes global de la sabizabuline pour l’indication proposée n’a pas pu être établi à partir des données actuelles fournies. Santé Canada reconnaît l’importance et la pertinence clinique d’une réduction de la mortalité due à toutes les causes au 60e jour. Toutefois, on a conclu qu’une étude de confirmation plus approfondie serait nécessaire pour appuyer l’indication demandée.
Quelles sont les conséquences de cette annulation pour les patients qui utilisent ce médicament dans le cadre du Programme d'accès spécial (PAS) ou d'essais cliniques?
Il n’y a pas d’impact prévu pour les patients dans les essais cliniques. On n’a pas accès à la sabizabuline au moyen du PAS.
*Nom de la marque proposée :
Sabizabulin Capsule
Fabricant :
Veru Inc.
Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émis(es) :
S.O.
Date de présentation :
2022-11-24