Sommaire de décision réglementaire portant sur Vyalev

Décisions d'examen

Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.


Type de produit:

Médicament

Ingrédient(s) médicinal(aux) :

Foslévodopa, foscarbidopa

Numéro de contrôle :

263826

Classe thérapeutique :

Agent antiparkinsonien

Type de présentation :

Présentation de drogue nouvelle

Décision rendue :

Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues

Quel était l’objet de la présentation?

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée afin d’obtenir l’autorisation de mise en marché de Vyalev (foslévodopa/foscarbidopa) pour le traitement des fluctuations motrices chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé. Après examen, Vyalev a été recommandé pour le traitement des fluctuations motrices chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé répondant à la lévodopa, qui n’obtiennent pas une maîtrise satisfaisante des fluctuations motrices et des hyperkinésies/dyskinésies invalidantes et graves, malgré un traitement optimisé par des associations d’antiparkinsoniens offertes sur le marché.

Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?

Pour étayer la présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a présenté une étude pivot et trois études ouvertes à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité du traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé (MPa). Le plan de l’étude pivot a été jugé adéquat, l’étude utilisant des critères d’évaluation bien connus et validés ainsi que des analyses statistiques appropriées.

L’efficacité était principalement étayée par un essai clinique multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, à double insu, à double placébo et à comparateur actif. L’objectif principal était de démontrer la supériorité de Vyalev par rapport à la lévodopa (LD) par voie orale pour le traitement des fluctuations motrices chez les sujets atteints de MPa après 12 semaines de traitement. L’étude portait sur 141 sujets : 74 sujets ont été assignés aléatoirement pour recevoir une perfusion sous-cutanée continue de Vyalev en plus de capsules de placébo par voie orale, et 67 sujets ont été assignés aléatoirement pour recevoir une perfusion sous-cutanée continue d’une solution de placébo en plus d’un traitement de LD par voie orale. Le groupe recevant Vyalev a présenté une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la durée des périodes fonctionnelles sans dyskinésie incommodante (critère d’évaluation principal de l’efficacité) par rapport au groupe traité par LD par voie orale (différence de moyenne des moindres carrés [MMC] de +1,75 heure [h]). De même, le groupe recevant Vyalev a présenté une réduction statistiquement significative et cliniquement importante de la durée des périodes non fonctionnelles (premier critère d’évaluation secondaire clé) par rapport au groupe traité par LD par voie orale (différence de MMC de -1,79 h). Les sujets traités par Vyalev ont également présenté une réduction de l’akinésie matinale (troisième critère d’évaluation secondaire clé) par rapport au traitement par voie orale, 79 % des sujets ayant signalé une akinésie matinale au départ contre 17 % à la semaine 12. Toutefois, ce troisième critère secondaire clé n’a pas pu être considéré comme statistiquement significatif en raison de l’échec du deuxième critère secondaire clé (aspects moteurs de l’échelle d’évaluation unifiée pour la maladie de Parkinson révisée par la Movement Disorder Society [MDS-UPDRS]) et de l’analyse statistique hiérarchique établie afin de contrôler l’erreur de type I.

L’efficacité a également été corroborée par une étude ouverte de phase III à groupe unique en cours qui, en date de la présentation, comprenait 244 sujets atteints de MPa. Les critères d’évaluation principaux étaient tous liés à l’innocuité, alors que les critères d’évaluation secondaires comprenaient plusieurs évaluations de l’efficacité. Des différences statistiquement significatives par rapport à la valeur moyenne au départ et des améliorations cliniquement significatives ont été observées dans la durée des périodes fonctionnelles (+3,58 h) et des périodes non fonctionnelles (-3,39 h) à la semaine 52. En outre, deux études de prolongation ouvertes d’une durée de 96 semaines ont été menées pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité à long terme de Vyalev. Dans ces deux études, des périodes fonctionnelles et non fonctionnelles stables ont été observées. Malgré les données limitées recueillies en date de la présentation dans les études de prolongation, les données ont montré une efficacité soutenue de Vyalev dans l’amélioration des fluctuations motrices chez les patients atteints de MPa.

Les profils d’innocuité de la LD et de la carbidopa (CD) ont été décrits en détail au cours de plus de 50 années d’utilisation pour le traitement des symptômes moteurs associés à la maladie de Parkinson. Les promédicaments présents dans Vyalev étant rapidement convertis en LD et en CD, la plupart des risques connus sur le plan de l’innocuité associés à ces substances s’appliquent à Vyalev et ont été observés dans le cadre des essais cliniques. Les principales différences avec Vyalev se situent dans la voie d’administration sous-cutanée ainsi que dans la dose quotidienne plus élevée de LD en raison de l’administration pendant 24 h.

Comme le nombre de patients exposés à Vyalev au cours du développement clinique est limité, il est préoccupant de constater que les données incluses dans la présentation (146 sujets exposés à Vyalev pendant 6 mois) ne correspondent pas à la ligne directrice E1 du Conseil international d’harmonisation (300 à 600 sujets pendant 6 mois). Le taux d’événements indésirables (EI) était semblable entre les essais ouverts combinés (87 %) et l’essai pivot (85,1 % dans le groupe recevant ABBV-951), mais légèrement plus faible dans le groupe de l’essai pivot recevant le traitement par voie orale (67,2 %). Des EI graves ont été signalés plus fréquemment dans les essais ouverts, mais cela a été attribué à la durée plus longue des essais ouverts (essais de 52 et de 96 semaines comparativement à l’essai de 12 semaines). Les réactions au site de perfusion et les infections ont été les réactions indésirables les plus fréquemment signalées dans les quatre essais cliniques. Des réactions au site de perfusion ont été signalées chez 68 % de tous les sujets inclus dans un essai ouvert, ainsi que chez 62,2 % des sujets exposés à Vyalev et chez 7,5 % des sujets exposés au traitement par voie orale (ainsi qu’à une perfusion sous-cutanée de placébo) dans l’essai pivot. De même, les taux d’infection étaient élevés : une infection a été signalée chez 32,3 % des sujets inclus dans l’analyse groupée des trois essais ouverts, ainsi que chez 28,4 % et 3 % des sujets exposés à Vyalev ou au traitement par voie orale dans l’essai pivot. La plupart des réactions ont été jugées légères ou modérées, mais dans trois cas, l’infection a entraîné une septicémie ou une encéphalopathie métabolique qui a nécessité une hospitalisation. La cause de ces réactions au site de perfusion et de ces infections était probablement multifactorielle, mais ne se limitait pas à la technique d’insertion puisque les patients inclus dans le groupe de traitement par voie orale, qui utilisaient également la pompe pour la perfusion de la solution placébo, ont présenté beaucoup moins d’infections et de réactions au site de perfusion. Bien que les risques d’hallucinations et de psychose soient des risques bien connus associés à la LD et aux agonistes de la dopamine, le taux d’hallucinations était élevé chez les sujets exposés à Vyalev dans toutes les études de phase III. Dans l’analyse groupée des essais ouverts, 20,7 % des sujets ont signalé des hallucinations ou une psychose, alors que dans l’essai pivot, ce taux était de 14,9 % dans le groupe recevant ABBV-951 et de 3 % dans le groupe recevant le traitement par voie orale. Une polyneuropathie, autre risque important sur le plan de l’innocuité associé à un traitement continu par LD, a été signalée chez 8,2 % des sujets dans l’ensemble des quatre essais cliniques de phase III. Les EI de polyneuropathie consistaient généralement en une neuropathie périphérique, une diminution de la sensibilité vibratoire, une névralgie, une perturbation sensorielle ou une perte sensorielle.

Bien qu’ils ne soient pas essentiels pour l’autorisation de mise en marché, étant donné la conversion rapide de la fosLD et de la fosCD en LD et en CD, les renseignements sur l’innocuité inclus dans les produits de LD ont été inclus dans la monographie de produit de Vyalev, de sorte qu’elle contienne des renseignements connus qui peuvent être pertinents pour l’utilisation optimale, sûre et efficace de Vyalev. Les renseignements inclus comprenaient une indication renforcée, l’ajout de plusieurs contre-indications (glaucome à angle fermé, maladies non compensées, mélanome, etc.), un encadré sur les mises en garde et précautions importantes (accès de sommeil soudains) et plusieurs avertissements (présence d’hydrazine, polyneuropathie, hallucinations, etc.). Compte tenu de la possibilité de complications potentiellement mortelles associées aux réactions au site de perfusion et aux infections, des renseignements sur l’innocuité détaillant ces risques et les stratégies d’atténuation ont été ajoutés dans l’encadré sur les mises en garde et précautions importantes. En outre, un guide à l’intention des patients décrivant en détail les risques d’infections et de réactions au site de perfusion et la façon d’atténuer ces risques a été demandé au promoteur et sera mis en œuvre au moment de la finalisation de la monographie de produit.

Le profil des avantages, des risques et des incertitudes de Vyalev a été jugé acceptable pour le traitement des fluctuations motrices chez les patients atteints de la MPa répondant à la LD lorsque Vyalev est utilisé dans les conditions décrites dans la MP approuvée.

Pour plus de détails sur Vyalev, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Date de décision :

2023-05-03

Fabricant / Promoteur :

Corporation AbbVie

Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émise(s) :

02537702

Statut de vente sur ordonnance :

Disponible sur ordonnance seulement

Date de présentation :

2022-04-29