Sommaire de décision réglementaire portant sur Akeega

Décisions d'examen

Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.


Type de produit:

Médicament

Ingrédient(s) médicinal(aux) :

Tosylate de niraparib

Acétate d’abiratérone

Numéro de contrôle :

265223

Classe thérapeutique :

Traitement endocrinien

Type de présentation :

Présentation de drogue nouvelle – Avis de conformité avec conditions

Décision rendue :

Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues aux termes de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions.

Quel était l’objet de la présentation?

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Akeega, un comprimé combiné à dose fixe de niraparib et d’acétate d’abiratérone, a été déposée par Janssen Inc. afin d’obtenir une autorisation de commercialisation pour l’indication suivante :

"Akeega (niraparib/acétate d’abiratérone) est indiqué en combinaison avec la prednisone ou la prednisolone pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate qui a évolué vers un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) et qui présentent des mutations génétiques de la réparation de la recombinaison homologue (RRH) (germinale ou somatique)."

Après examen, Santé Canada a recommandé d’accorder l’approbation pour l’indication suivante en vertu du processus sur les avis de conformité avec conditions (AC‑C) :

"Akeega (niraparib et acétate d’abiratérone) est indiqué en combinaison avec la prednisone ou la prednisolone pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) et présentant une mutation délétère ou présumée délétère (germinale et/ou somatique) du gène BRCA chez des patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques pour qui une chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée. Les patients doivent avoir une confirmation d’une mutation du gène BRCA avant l’instauration du traitement par Akeega."

Un AC‑C – Avis d’admissibilité (AA) a été émis le 29 mai 2023. Le 30 mai 2023, Santé Canada a reçu la réponse à l’AC‑C AA (R‑AA) de Janssen Inc.

Pourquoi la décision atelle été rendue?

L’avantage clinique d’Akeega a été déterminé au moyen de l’étude MAGNITUDE, un essai randomisé de phase 3 à double insu, contrôlé par placebo et multicentrique conçu pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du niraparib lorsqu’il est ajouté à l’acétate d’abiratérone combiné à la prednisone (AAP) chez des adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) n’ayant jamais été traités. Les participants ont fait l’objet d’analyses prospectives pour détecter les mutations de la réparation par recombinaison homologue (mRRH) et ils ont été répartis dans les cohortes 1 et 3 (participants présentant une mRRH) ou dans la cohorte 2 (participants ne présentant pas une mRRH). La cohorte 2 répondait aux critères de futilité préétablis.

La cohorte 1 a recruté 423 participants atteints de mRRH, dont 54 % portaient des mutations dans les gènes BRCA (sous‑groupe BRCAm) et 46 % ne portaient pas de mutation des gènes BRCA (sous‑groupe mRRH non-BRCAm). Les participants des cohortes 1 et 2 ont été répartis de manière aléatoire selon un rapport 1:1 pour recevoir soit 200 mg de niraparib, soit un placebo, avec 1 000 mg d’acétate d’abiratérone sous forme de combinaison d’agents uniques jumelés à 10 mg de prednisone ou de prednisolone, une fois par jour, jusqu’à la récidive de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La cohorte 3 était une cohorte ouverte composée de 95 participants recevant le régime de traitement de la combinaison à dose fixe (CDF).

Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression radiographique (SSPr), comme il a été évalué par un examen en aveugle centralisé et indépendant (EACI). Les paramètres secondaires comprenaient le délai avant l’initiation d’une chimiothérapie cytotoxique (DICC), le délai avant la progression symptomatique (DPS) et la survie globale (SG). L’étude a été conçue pour analyser d’abord l’importance statistique dans le sous‑groupe présentant une mutation du gène BRCA, suivi de la cohorte 1 (groupe présentant une mRRH). L’état de la mRRH a été déterminé à l’aide de méthodes d’analyse de l’ADN de la tumeur circulant dans le plasma et de l’ADN des tissus tumoraux.

L’étude pivot de bioéquivalence 67652000PCR1001 a été utilisée pour démontrer que la dose régulière d’Akeega (niraparib/acétate d’abiratérone 100 mg/500 mg) était bioéquivalente aux agents uniques combinés. L’efficacité et l’innocuité des agents uniques administrés en combinaison, comme évaluées dans la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE, peuvent donc être extrapolées à Akeega.

Pour le sous‑groupe présentant une mutation du gène BRCA, le traitement au moyen du niraparib jumelé à l’AAP a entraîné une diminution statistiquement importante de 47 % du risque de SSPr (rapport de risque [RR] = 0,53 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,36, 0,79), p = 0,0014). La SSPr médiane était de 16,6 mois dans le groupe traité au moyen du niraparib jumelé à l’AAP, comparativement à 10,9 mois dans le groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’AAP pour une durée médiane de suivi de 18,6 mois. L’efficacité était similaire entre les deux méthodes d’analyse de la mRRH. Les principaux résultats de l’efficacité ont été appuyés par une tendance positive pour un DICC et un DPS en faveur du niraparib jumelé à l’AAP.

Pour le groupe présentant une mRRH (cohorte 1), l’étude a démontré une amélioration statistiquement importante de la SSPr par l’EACI (RR = 0,78 [IC à 95 % : 0,56, 0,96], p = 0,0217). Toutefois, l’effet du traitement était principalement attribuable au sous‑groupe présentant une mutation du gène BRCA. Les analyses de sous‑groupes exploratoires n’ont démontré aucun avantage clinique avec le niraparib jumelé à l’AAP dans le sous‑groupe présentant une mRRH n’ayant pas de mutation du gène BRCA (RR de la SSPr = 0,99 [IC à 95 % : 0,68, 1,45]).

À l’exception du sous‑groupe présentant une mRRH n’ayant pas de mutation du gène BRCA et pour les patients atteints de métastases viscérales, l’avantage thérapeutique était en général uniforme entre plusieurs des sous‑groupes prédéterminés de la cohorte 1.

Un nouveau signal d’innocuité pour la thromboembolie veineuse, principalement l’embolie pulmonaire a été identifié. La plupart des événements indésirables (EI) étaient de grade ≥3. Les EI de grade ≥ 3 se sont produits chez 67 % des participants du groupe traité au moyen du niraparib jumelé à l’AAP, comparativement à 46 % des participants du groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’AAP. Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 20 %) observées dans le groupe traité au moyen du niraparib jumelé à l’AAP étaient l’anémie, l’hypertension, la constipation, la fatigue, les nausées et la thrombocytopénie.

Les EI entraînant une interruption de dose se sont produits chez 46 % et 23 % des participants du groupe traité au moyen du niraparib jumelé à l’AA par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’AAP. Les réactions indésirables les plus courantes entraînant des modifications de la dose étaient l’anémie, la thrombocytopénie, la neutropénie et la fatigue. Les EI les plus courants entraînant l’interruption du médicament dans le groupe traité au moyen du niraparib jumelé à l’AAP étaient la COVID‑19 et la pneumonie causée par la COVID‑19 (3 %) ainsi que l’anémie (2 %). Un décès lié au traitement (0,5 %) dû à une pneumonie s’est produit dans le groupe traité au moyen du niraparib jumelé à l’AAP.

La majorité des réactions indésirables associées au niraparib jumelé à l’AAP étaient conformes au profil d’innocuité connu des composants individuels. Les risques ont été atténués par l’étiquetage afin de gérer les toxicités, les interactions médicamenteuses et l’utilisation dans des populations spéciales.

Les données sur la SG étaient immatures au moment l’analyse provisoire 1 avec un RR = 0,96 (IC à 95 % : 0,57, 1,63) de la SG propre au sous‑groupe présentant une mutation du gène BRCA, où la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % était supérieure à 1.

L’avantage thérapeutique du niraparib jumelé à l’AAP chez les participants présentant des métastases viscérales était incertain. Dans une analyse de sous‑groupe exploratoire prédéfinie des participants présentant une mutation du gène BRCA jumelé à des métastases viscérales (n = 48), le RR de la SSPr était de 1,02 (IC à 95 % : 0,50, 2,06) et le RR de la SG était de 2,3 (IC à 95 % : 1,06, 5,1). Le mécanisme biologique de ces résultats est inconnu, même si les analyses ont été limitées par la petite taille des échantillons. Les limites de l’effet du traitement sur les métastases viscérales ont été décrites dans la monographie de produit (MP).

La pharmacovigilance courante pour caractériser les risques de toxicités hématologiques, de troubles cardiaques, d’infections respiratoires et de manque d’efficacité fondée sur la stratification des métastases viscérales a été incluse dans le Plan de gestion des risques (PGR) et acceptée par le promoteur. Une étude d’innocuité post‑autorisation visant à caractériser le risque de syndromes myélodysplasiques (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de néoplasmes secondaires chez les patients atteints de CPRCm a été incluse dans le PGR et acceptée par le promoteur.

L’évaluation des risques, des avantages et des incertitudes d’Akeega n’était pas concluante pour les patients présentant une mRRH n’ayant pas de mutation du gène BRCA, mais elle était prometteuse pour la population présentant une mutation du gène BRCA. L’indication a donc été limitée aux patients atteints de CPRCm présentant une mutation du gène BRCA. On a précisé la nature délétère ou présumée délétère de la mutation du gène BRCA dans l’indication pour faire référence aux mutations entraînant la présence de la protéine BRCA non fonctionnelle et la sensibilité aux inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP). L’indication a également été limitée à la population asymptomatique ou légèrement symptomatique et aux participants pour lesquels la chimiothérapie n’est pas indiquée cliniquement afin de tenir compte des critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude.

Compte tenu de l’incertitude quant à l’ampleur des avantages pour la survie dans la population présentant une mutation du gène BRCA, un AC‑C AA a été recommandé. Les données de confirmation énumérées dans l’AA devaient vérifier et décrire les résultats finaux de la SG dans le sous‑groupe présentant une mutation du gène BRCA de la cohorte 1 de l’étude MAGNITUDE.

Dans la présente réponse à l’AA, une lettre d’engagement a été soumise dans laquelle le promoteur a accepté tous les engagements énumérés dans l’AA. L’échéancier prévu pour la présentation du rapport d’efficacité final de l’étude MAGNITUDE est le premier trimestre de 2024.

Date de décision :

2023‑06‑12

Fabricant / Promoteur :

Janssen Inc.

Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émis(es) :

02538555

02538563

Statut de vente sur ordonnance :

Disponible sur ordonnance seulement.

Date de présentation :

2022‑06‑15