Sommaire de décision réglementaire portant sur Livtencity
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux) :
maribavir
Numéro de contrôle :
259676
Classe thérapeutique :
Agent antiviral
Type de présentation :
Supplément à une présentation d’une drogue nouvelle
Décision rendue :
Autorisé ; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues
Quel était l’objet de cette présentation?
Cette demande de présentation de drogue nouvelle (PDN) visait à obtenir une autorisation de mise en marché de Livtencity (maribavir) pour le traitement de patients atteints d’une infection/maladie par cytomégalovirus (CMV) post-transplantation qui sont réfractaires ou résistants à un ou plusieurs traitements antiviraux antérieurs. Après examen, Livtencity a été approuvé pour l’indication du traitement des adultes atteints d’une infection/maladie par cytomégalovirus (CMV) post-transplantation qui sont réfractaires (avec ou sans résistance génotypique) à un ou plusieurs traitements antiviraux antérieurs. Cette présentation visait une nouvelle indication et a été déposée et approuvée conformément à la Politique sur le traitement prioritaire des présentations de drogues.
La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Livtencity était fondée sur une évaluation critique de la trousse de données soumise à Santé Canada. L’examen à l’étranger effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
Le cytomégalovirus humain (CMVH) fait partie de la sous-famille des virus betaherpesvirinea enveloppés d’acide désoxyribonucléique (ADN) double brin. Comme les autres virus de l’herpès, le CMV établit la latence après l’infection primaire et persiste pendant la vie de l’individu. L’infection par le CMV est courante et les personnes infectées en santé sont généralement asymptomatiques. On estime que de 40 à 90 % de la population mondiale a été infectée par le CMV. L’infection au Cytomégalovirus est une cause importante de complications après la transplantation chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou de greffes d’organes solides (SOT) et est souvent associée à une morbidité et à une mortalité accrues. Une charge virale élevée de CMV est associée à une maladie d’organe cible, y compris la gastroentérite, la pneumonie, l’hépatite, la rétinite et l’encéphalite. La gestion de l’infection ou de la maladie causées par le CMV après la transplantation implique l'utilisation hors indication d'agents anti-CMV. L’utilisation de ces antiviraux est limitée par leur toxicité. Le développement de la résistance est également un problème avec les agents anti-CMV actuellement disponibles. Ganciclovir, valganciclovir, foscarnet et cidofovir ciblent tous la polymérase d’ADN viral UL54, ce qui les rend vulnérables au développement d’une résistance croisée. Aucune thérapie approuvée n’était disponible pour le traitement des adultes atteints d’une infection ou d’une maladie par cytomégalovirus après la transplantation qui étaient réfractaires (avec ou sans résistance génotypique) à une ou plusieurs thérapies antivirales antérieures, ce qui met en évidence un besoin médical non comblé pour cette population. Livtencity (maribavir) était considéré comme un médicament de première classe. Il s’agit d’un antiviral au benzimidazole riboside, biodisponible oralement avec un mécanisme d’action contre le CMVH.
Livtencity a été évaluée dans le cadre d’une étude pivot de supériorité de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, à contrôle actif et contrôlée (étude 303) afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du traitement avec Livtencity par rapport au traitement assigné par le chercheur chez 352 receveurs de GCSH et de SOT atteints d’infections par le CMV qui étaient réfractaires au traitement de ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir, notamment les infections par le CMV avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV. Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou SOT) et de la charge virale de dépistage, puis randomisés selon un ratio de répartition 2:1 pour recevoir 400 mg de Livtencity deux fois par jour (n = 117) ou le traitement assigné par le chercheur (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) (n = 235) pendant une période de traitement de 8 semaines et une phase de suivi de 12 semaines. Le paramètre principal était la disparition confirmée de la virémie du CMV (concentration plasmatique d'ADN de CMV inférieure à la limite inférieure de quantification <LLOQ ; c'est-à-dire <137 UI/ml) à la semaine 8. Le principal paramètre secondaire était la disparition de la virémie du CMV et le contrôle des symptômes de l'infection du CMV à la fin de la semaine 8 de l'étude, avec maintien de l'effet du traitement jusqu'à la semaine 16 de l'étude.
L’essai pivot (étude 303) a atteint son paramètre principal et a montré que Livtencity était supérieure au traitement assigné par le chercheur (56 % contre 24 %, respectivement, p < 0,001). Le principal paramètre secondaire, un paramètre combiné de maintien de niveaux d’ADN de CMV indétectables pendant la semaine 16 et de contrôle des symptômes de CMV (chez ceux qui étaient symptomatiques de la maladie du CMV), a montré une supériorité statistique de Livtencity par rapport au traitement assigné par le chercheur (19 % contre 10 % ont atteint la suppression de la virémie du CMV et le contrôle des symptômes de l’infection du CMV dans le groupe Livtencity et le groupe du traitement assigné par le chercheur, respectivement [p = 0,013]). Compte tenu de la nature latente du virus CMV, il faut s’attendre à ce que les taux de réponse globaux soient plus faibles pour le paramètre secondaire. L’effet du traitement était uniforme dans les sous-groupes clés (c.‑à‑d. type de greffe, charge virale de l’ADN de base du CMV, résistance génotypique à d’autres agents anti-CMV, syndrome/maladie du CMV au niveau de référence et âge), ce qui a mis en évidence la généralisabilité des résultats de l’étude. La seule exception concernait le sous-groupe des greffes rénales, qui comptait un très petit nombre de patients ; par conséquent, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Environ 50 % (65/131) des patients du groupe Livtencity et 39 % (11/28) des patients du groupe du traitement assigné par le chercheur qui ont atteint le niveau d’ADN CMV < LLOQ ont connu une récidive virologique pendant la période de suivi. La plupart des récidives, soit 89 % (58/65) chez le groupe Livtencity et 100 % (11/11) (chez le groupe du traitement assigné par le chercheur) se sont produites dans les 4 semaines suivant l’interruption de la prise du médicament à l’étude ; et le temps médian avant la réapparition après le niveau d’ADN CMV < LLOQ était de 15 jours dans le groupe Livtencity (fourchette 7, 71) et le groupe du traitement assigné par le chercheur (plage 7, 29). L’évolution clinique pour les patients qui développent une récidive virale après le traitement avec Livtencity demeure incertaine.
L’analyse de l’innocuité de l’essai pivot (étude 303) a porté sur 350 patients qui ont été affectés par randomisation et traités avec Livtencity (n = 234) ou au traitement assigné par le chercheur consistant en une monothérapie ou en une double thérapie avec ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir (n = 116) pour une phase de traitement de 8 semaines suivant un diagnostic de CMV avec des patients réfractaires ou résistants. Les événements indésirables ont été recueillis au cours de la phase de traitement et de la phase de suivi au cours de la semaine d’étude 20. Les expositions moyennes (EM) pour Livtencity et le traitement assigné par le chercheur étaient de 48,6 (13,82) et 31,2 (16,91) jours, respectivement. Les patients traités avec Livtencity ont reçu un traitement pour un maximum de 60 jours.
Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez au moins 1 % des patients du groupe Livtencity étaient les suivants : changements au goût (44,8 %), nausées (8,5 %), vomissements (7,7 %), augmentation de la concentration de médicaments immunosuppresseurs (6,4 %), diarrhée (3,8 %), douleurs abdominales (2,1 %), neutropénie (1,7 %)., lésion rénale aiguë (1,7 %), anémie (1,3 %) et perte d’appétit (1,3 %). Les réactions indésirables graves les plus fréquemment signalées étaient une lésion rénale aiguë (1,3 %) et des nausées, de la fatigue, une augmentation de la concentration du médicament immunosuppresseur et de la pyrexie, un échec au traitement, une insuffisance hépatique, une gastroentérite, une augmentation des enzymes hépatiques, des vomissements survenant à < 1 %.
Les réactions indésirables graves étaient moins fréquentes dans le groupe Livtencity que dans le groupe de traitement assigné par le chercheur (5,1 % et 14,7 %, respectivement). Aucun patient du groupe Livtencity n’a subi de neutropénie ou de neutropénie fébrile graves liées au médicament. En revanche, 7,1 % des patients traités avec ganciclovir ou valganciclovir présentaient une neutropénie fébrile connexe grave. De plus, 1 % des patients du groupe Livtencity et 11 % du groupe foscarnet souffraient de troubles rénaux connexes graves (lésion rénale aiguë et insuffisance rénale). Les effets indésirables ont entraîné l’arrêt de l’étude dans 1,7 % du groupe du traitement assigné par le chercheur, comparativement à 1,3 % dans le groupe Livtencity.
L’échec virologique dû à la résistance s’est produit pendant et après le traitement avec Livtencity. La récurrence virologique au cours de la période suivant le traitement survient habituellement dans les 4 à 8 semaines suivant l’interruption du traitement. Certaines substitutions associées à la résistance de maribavir pUL97 confèrent une résistance croisée à ganciclovir et valganciclovir. Il est recommandé de surveiller les niveaux d’ADN CMV et de vérifier la résistance avec Livtencity si le patient ne réagit pas au traitement ou s’il a une récidive.
Livtencity est éliminé principalement par excrétion biliaire chez les rats et les singes, avec quelques signes de recirculation entéro-hépatique. Les études pharmacodynamiques et le profil pharmacocinétique de maribavir tel qu’évalué chez les souris, les rats et les singes semblent appuyer l’utilisation orale de maribavir.
Les études de toxicologie non clinique étaient adéquates en ce qui concerne l’utilisation thérapeutique de maribavir et les lignes directrices réglementaires applicables. Les principales toxicités étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Livtencity n’a eu aucun effet sur la fertilité ou le rendement reproductif des mâles ou des femelles chez les rats et n’a eu aucun effet tératogène chez les rates gestantes. Une réduction de la survie embryonnaire et une augmentation des pertes avant et après l'implantation ont été observées chez les rats. Compte tenu de ces données probantes, la monographie de produit indique que Livtencity n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas la contraception.
Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients qui ont une insuffisance rénale légère, modérée ou grave et une déficience hépatique légère ou modérée. La coadministration avec des inducteurs CYP3A4 puissants n’est pas recommandée. Livtencity augmente l’exposition aux médicaments qui dépendent de la BCRP pour leur élimination. Livtencity augmente l’exposition à des médicaments qui sont le substrat de la P-gp. Livtencity a le potentiel d’augmenter les concentrations de médicaments immunosuppresseurs qui sont des substrats CYP3A4 et/ou de la P-glycoprotéine (P-gp) où des changements de concentration minimes peuvent entraîner des événements indésirables graves. Il est recommandé de surveiller fréquemment les niveaux de médicaments immunosuppresseurs tout au long du traitement avec Livtencity. La coadministration de Livtencity avec ganciclovir ou valganciclovir est contre-indiquée. Livtencity peut antagoniser l’effet antiviral de ganciclovir et de valganciclovir en inhibant la sérine/thréonine kinase humaine du CMV UL97, qui est nécessaire pour l’activation/phosphorylation de ganciclovir et de valganciclovir.
L’administration par voie orale d’une dose unique de 400 mg d’une formulation développementale de maribavir avec un repas à teneur modérée en gras a réduit l’AUC0-t et la Cmax de la maribavir de 14 % et de 28 %, respectivement, chez les patients en santé. Il n’y avait pas suffisamment de données pour justifier l’administration de comprimés écrasés dans l’eau par sonde nasogastrique ou orogastrique; par conséquent, ces méthodes ont été retirées de l’étiquette.
Takeda Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) pour Livtencity. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR vise à décrire les problèmes de sécurité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.
Dans l’ensemble, Livtencity a présenté des preuves substantielles à l’appui d’un avantage clinique comparativement au traitement assigné par le chercheur dans le traitement des patients transplantés qui ont une infection au CMV et qui sont résistants ou réfractaires aux traitements. L’efficacité peut être déterminée en grande partie par une tolérance accrue, mais étant donné les toxicités connues des agents actuels, un agent plus tolérable et efficace offre plus d’options aux patients. Sur la base de l’information examinée, Livtencity présente un profil de sécurité acceptable et gérable compte tenu de la population visée. Compte tenu du profil avantages-effets nocifs-incertitudes du produit, on recommande l’autorisation de Livtencity.
La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Livtencity était fondée sur une évaluation critique de la trousse de données soumise à Santé Canada. L’examen à l’étranger effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur Livtencity, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Date de la décision :
2023-05-08
Fabricant/Promoteur :
Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émis(es) :
02530740
Statut de vente sur ordonnance :
Disponible sur ordonnance seulement
Date de présentation :
2022-03-03
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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LIVTENCITY | 02530740 | TAKEDA CANADA INC | Maribavir 200 MG |