Sommaire de décision réglementaire portant sur Livmarli

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée en vue d’obtenir l’autorisation de mise en marché pour l’utilisation de Livmarli (maralixibat) dans le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille. Cette présentation a été déposée en vertu de la Politique sur l’examen prioritaire.

Le syndrome d’Alagille est un trouble multisystémique rare, génétique et complexe, caractérisé par une cholestase causée par une paucité des canaux biliaires intrahépatiques. L’incidence est estimée à 1 sur 70 000. Le maralixibat est un inhibiteur sélectif du transporteur iléal des acides biliaires (TIAB), lequel est un important médiateur dans l’absorption des acides biliaires conjugués. L’absorption du maralixibat est minime, réduisant ainsi son exposition systémique. En inhibant la réabsorption intestinale des acides biliaires, le maralixibat interrompt la circulation entérohépatique, ce qui augmente la quantité d’acides biliaires éliminés dans les selles et réduit les taux d’acides biliaires sériques (ABs).

L’innocuité et l’efficacité du maralixibat pour traiter le prurit chez les patients âgés de 12 mois et plus atteints du syndrome d’Alagille ont été évaluées dans une étude pivot menée auprès de 31 patients, avec une exposition médiane au maralixibat de 714 jours. Cette étude comportait une phase de traitement de 18 semaines en mode ouvert, suivie d’une phase de sevrage de 4 semaines à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo. La phase de sevrage était suivie d’une période de traitement de 26 semaines en mode ouvert, puis d’une phase de prolongation ouverte. La dose quotidienne recommandée était de 400 µg/kg (380 µg/kg en équivalent de base libre) et la dose quotidienne maximale était de 28,5 mg.

Le paramètre principal d’efficacité évalué était le changement des taux d’ABs observé au cours de la phase de sevrage de 4 semaines (semaines 18 à 22) chez les patients considérés avoir répondu au traitement (c.-à-d. ayant obtenu une diminution ≥ 50 % des taux d’ABs par rapport aux mesures obtenues aux semaines 12 ou 18). Cette évaluation s’effectuait chez 5 patients du groupe maralixibat et 10 patients du groupe placebo, tous assignés aléatoirement. Ce paramètre principal a été atteint avec une valeur de p de 0,046. Plusieurs paramètres secondaires liés au prurit ont été évalués à plusieurs moments pour tous les patients, notamment à l’aide de l’échelle Itch Reported Outcome (Itchro[Obs]), de l’échelle Itch Report Outcome-Patient (ItchRO[Pt]) et de l’indice Clinician Scratch Score (CSS). Le protocole et les plans d’analyses statistiques n’ont pas préspécifié de paramètre principal lié au prurit ni précisé de méthode pour protéger l’étude contre les erreurs de type I. C’est pourquoi les données statistiques et les valeurs de p associées aux paramètres secondaires, comme les analyses du prurit, ont été considérées nominales, mais cliniquement pertinentes. Les résultats d’analyse du prurit et des taux d’ABs ont été favorables au maralixibat, et ce, pour tous les patients et dans toutes les phases. Le maralixibat est approuvé pour le traitement des adultes, même si aucun adulte n’a participé à l’étude pivot. D’abord, la maladie est rare chez les adultes, car environ 25 % des patients survivent jusqu’à l’âge adulte avec leur foie d’origine. De plus, on s’attend à ce que la pathophysiologie et le mécanisme d’action du maralixibat soient les mêmes chez les adultes que chez les enfants qui ont participé à l’étude. Ainsi, il pourrait être avantageux que les patients adultes atteints du syndrome d’Alagille aient aussi accès au traitement, notamment ceux qui présentent nouvellement du prurit dans le cadre de leur maladie et ceux qui sont devenus majeurs (18 ans et plus) et qui ont déjà répondu au traitement durant l’enfance. Les effets à long terme du médicament demeurent néanmoins inconnus.

Un résumé du rapport provisoire de l’étude en cours, désignée MRX-801, a été inclus dans la présentation visant à appuyer l’inclusion des patients âgés de 2 à 12 mois. Cette étude comprend deux cohortes : les patients atteints du syndrome d’Alagille et les patients atteints d’une autre maladie cholestatique pédiatrique. Le rapport porte sur seulement 6 patients atteints du syndrome d’Alagille, qui ont reçu le maralixibat pendant plus de 13 semaines, et ne fournit qu’une quantification limitée des effets du médicament. On n’y présente aucun résultat pour les patients atteints de l’autre maladie cholestatique. Les données n’étaient pas suffisantes pour établir l’innocuité et l’efficacité chez les 2-12 mois, mais elles n’ont pas non plus permis d’identifier des problèmes d’innocuité autres que ceux qui avaient été indiqués dans l’étude pivot. De plus, on s’attend à ce que la pathophysiologie et le mécanisme d’action du médicament soient les mêmes chez cette population pédiatrique (âgée de 2 à 12 mois) que chez celle plus âgée (12 mois et plus). Les patients présentant un prurit réfractaire pourraient aussi profiter du traitement en bas âge étant donné que le prurit réfractaire est une indication en soi à la transplantation du foie. Tout compte fait, étant donné la nécessité médicale non satisfaite de traiter efficacement le prurit chez les jeunes patients atteints du syndrome d’Alagille, la rareté de cette maladie et les avantages démontrés du maralixibat chez les patients âgés de 12 mois et plus atteints de cette maladie, l’indication dans la monographie de produit – sans tranche d’âge, mais avec des qualificatifs dans la section des indications chez les enfants – a été jugée acceptable. Le promoteur s’est également engagé à présenter le rapport complet de l’étude MRX-801 à Santé Canada lorsqu’il sera disponible.

L’innocuité du traitement par le maralixibat a été jugée acceptable, étant donné l’incidence élevée d’événements indésirables rapportés qui étaient attribuables à la maladie sous-jacente. Les événements gastro-intestinaux indésirables, notamment la diarrhée et les douleurs abdominales, ont été les événements indésirables les plus fréquents dans l’étude pivot. Ils étaient généralement spontanément résolutifs et de gravité légère à modérée. Des augmentations et quelques baisses des niveaux des transaminases du foie ont été observées; comme les niveaux de ces biomarqueurs sont universellement élevés chez ces patients, en raison de leur maladie hépatique, la probabilité de la survenue d’une hépatotoxicité liée au traitement par le maralixibat est incertaine. Les maux de tête étaient un événement indésirable rapporté avec une incidence de > 10 %, tant dans les phases initiales en mode ouvert que dans les phases post-sevrage à répartition aléatoire en mode ouvert. De plus, des carences en vitamines liposolubles ont été notées chez des patients traités par le maralixibat, mais il demeure incertain si c’est le traitement ou la maladie qui prédispose à cette carence. Les événements indésirables graves incluaient les événements gastro-intestinaux, avec une incidence de 9,3 % (y compris 5,8 % liés à la diarrhée, des douleurs abdominales ou des vomissements), et les saignements gastro-intestinaux, avec une incidence de 3,5 %. Tous ces risques sont indiqués dans la monographie de produit de Livmarli.

En résumé, le profil avantages-risques-incertitudes du maralixibat a été jugé favorable pour le prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.