Sommaire de décision réglementaire pour Bylvay
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux) :
odévixibat
Numéro de contrôle :
273741
Classe thérapeutique :
Traitement hépatique et biliaire
Type de présentation :
Présentation de drogue nouvelle – Examen prioritaire
Décision rendue :
Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues
Quel était l’objet de la présentation?
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée pour obtenir l’autorisation de mise en marché de Bylvay (odévixibat) pour le traitement du prurit dans les cas de cholestase intrahépatique familiale progressive (CIFP) chez les patients âgés de six mois ou plus. La présentation a été déposée en vertu de la Politique sur l’examen prioritaire.
La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Bylvay était fondée sur une évaluation critique de la trousse de données présentée à Santé Canada. La principale source de données probantes qui a appuyé l’efficacité et l’innocuité de Bylvay a été un essai randomisé de phase 3 effectué chez des patients atteints de CIFP1 et de CIFP2. Les examens effectués à l’étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis et par l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont servi de références supplémentaires.
Pourquoi la décision a‑t‑elle été rendue?
La cholestase intrahépatique familiale progressive (CIFP) décrit un groupe de maladies hépatiques pédiatriques rares, graves, autosomales et récessives associées à un prurit débilitant et à une lésion hépatique progressive qui nécessite une greffe du foie à un âge médian de 50 mois. Les options de traitement actuelles sont toutes utilisées hors indication avec un succès limité pour traiter les manifestations de la CIFP, ce qui met en évidence des besoins médicaux non satisfaits.
Bylvay (odévixibat) est un médicament administré par voie orale qui agit localement dans la lumière iléale pour inhiber de manière apicale le transporteur d’acide biliaire dépendant du sodium. On a évalué l’efficacité et l’innocuité de Bylvay pour le traitement de la CIFP principalement dans le cadre de l’essai pivot contrôlé et randomisé (ECR) de phase 3 : l’étude A4250‑005. On a évalué l’innocuité et l’efficacité secondaire au cours d’une étude de suivi ouverte de 72 semaines (étude A4250‑008). L’étude pivot de phase 3 était une étude de 24 semaines multicentrique, randomisée, à répartition au hasard dissimulée, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles comportant 62 patients visant à comparer un placebo (n = 20), Bylvay à une dose de 40 μg/kg/jour (n = 23) et Bylvay à une dose de 120 μg/kg/jour (n = 19). Les participants étaient admissibles s’ils étaient âgés de six mois à 17 ans, s’ils étaient atteints de CIFP1 ou de CIFP2 génétiquement confirmée, s’ils présentaient un prurit important et avaient un niveau élevé d’acides biliaires sériques. La moitié des participants étaient des femmes, ils avaient un âge moyen de 3,2 ans (intervalle de 0,5 à 15,9 ans) et 89 % prenaient de l’acide ursodésoxycholique ou de la rifampicine au moment d’entrer dans l’étude.
Le résultat principal pour « l’Europe et le reste du monde » était la proportion de patients présentant une réduction du niveau d’acides biliaires sériques de ≥ 70 % par rapport au niveau de référence ou à un niveau après le traitement de ≤ 70 µM. La Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a utilisé le résultat principal de la proportion d’évaluations positives du prurit, défini comme étant la proportion de scores de prurit (évalués deux fois par jour) qui étaient de ≤ 1, ou qui avaient diminué de ≥ 1, par rapport au niveau de référence, sur la nouvelle échelle à 5 points pour les résultats rapportés utilisée par les aidants naturels pour mesurer la gravité du prurit.
Ces deux résultats étaient statistiquement importants pour la comparaison de Bylvay au placebo. La proportion à la fin de l’étude des « répondants » pour l’acide biliaire sérique (≥ 70 % de réduction du niveau d’acide biliaire sérique ou un niveau d’acide biliaire sérique après le traitement de ≤ 70 µM) était de :
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0 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo;
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43,5 % dans le groupe traité au moyen de la dose de 40 µg/kg/jour (p = 0,0015 par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo);
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21,1 % dans le groupe traité au moyen de la dose de 120 µg/kg/jour (p = 0,017 par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo);
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33 % pour l’ensemble des patients traités au moyen de Bylvay (p = 0,0015 par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo).
Voici la « proportion d’évaluations positives du prurit » à la fin de l’étude :
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28,7 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo;
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58,3 % dans le groupe traité au moyen de la dose de 40 µg/kg/jour (p = 0,0019 par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo);
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47,7 % dans le groupe traité au moyen de la dose de 120 µg/kg/jour (p = 0,016 par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo);
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53,5 % pour l’ensemble des patients traités au moyen de Bylvay (p = 0,0019 par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo).
Les biostatistiques ont permis d’évaluer la validité des résultats rapportés par un observateur concernant le prurit et on les a jugées fiables et valides dans le contexte de la présente présentation.
L’étude de suivi ouverte de 72 semaines (étude A4250‑008) a utilisé une dose de 120 µg/kg/jour. Elle comprenait 56 patients qui ont effectué l’étude 4250‑005 (« cohorte 1 ») et 56 patients qui ont un type quelconque de CIFP (« cohorte 2 »), y compris la CIFP1 (n = 35), la CIFP2 (n = 66), la CIFP3 (n = 7), la CIFP4 (n = 2), la CIFP6 (n = 2), mais pas la CIFP5 (n = 0). L’interprétation des données sur l’efficacité de Bylvay a été limitée par l’absence d’un contrôle simultané et l’autorisation d’ajuster les médicaments administrés simultanément. Cependant, elle a fourni des données probantes à l’appui de l’efficacité de Bylvay dans les cas de CIFP3, de CIFP4 et de CIFP6.
Chez les patients atteints de CIFP3 (n = 7), la proportion moyenne des évaluations positives du prurit (diminution de ≥ 1 ou score de prurit de ≤ 1) pour les semaines 0 à 72 était de 92,4 %. Chez les patients atteints de CIFP4 (n = 2), les scores pour le grattage ont diminué, passant de 4 et 2,8 au niveau de référence à 2,8 et 1,4 aux semaines 13 à 16 et aux semaines 1 à 4 (selon les dernières évaluations présentées). Chez les patients atteints de CIFP6 (n = 2), les scores pour le grattage ont diminué, passant de 3 et 2,1 au niveau de référence à 0 et < 1 aux semaines 71 et 72. L’acceptation de l’indication de Bylvay pour tous les sous‑types de CIFP a été appuyée par ces données et par des aspects partagés de la pathophysiologie de la CIFP parmi tous les sous‑types de CIFP, dans le contexte de la rareté de cette maladie et des besoins médicaux non satisfaits.
L’analyse de l’innocuité a porté sur un total de 117 patients atteints de CIFP traités au moyen de Bylvay au cours des deux essais cliniques de phase 3 susmentionnés. La durée de l’essai contrôlé et randomisé (ECR) était de 24 semaines. La durée médiane de l’exposition à l’odévixibat à une dose de 120 µg/kg/jour au cours de l’étude de suivi à long terme A4250‑008 était de 78,6 semaines.
Les symptômes (incidence ≥ 10 %) des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) très courants étaient gastro‑intestinaux. On a observé de la diarrhée chez 31 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 5 % des patients traités à l’aide d’un placebo. On a observé des vomissements chez 17 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 0 % des patients traités à l’aide d’un placebo. On a observé des douleurs abdominales chez 14 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 0 % des patients traités à l’aide d’un placebo.
Des fractures aux membres inférieurs se sont produites chez un patient traité au moyen de Bylvay (2,4 %) et chez aucun patient traité à l’aide d’un placebo. Même si la causalité est incertaine, le risque potentiel de fracture justifiait l’étiquetage.
Il n’y a eu aucun décès au cours des études et aucun EIT sérieux ou grave n’est clairement attribuable au traitement au moyen de Bylvay.
Le taux d’alanine aminotransférase (ALT) a augmenté chez 14 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 5 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Le taux de bilirubine a augmenté chez 12 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 10 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Le taux d’aspartate aminotransférase (AST) a augmenté de 7 % chez les patients traités au moyen de Bylvay et chez 5 % chez les patients à l’aide d’un placebo.
Bylvay pourrait présenter de légers effets hépatotoxiques et protecteurs. On ne savait pas si la variation observée dans la biochimie du foie et sa causalité étaient liées à Bylvay ou non. Pour pallier au risque d’hépatoxicité, la monographie de produit indique qu’on peut s’attendre à ce que le traitement au moyen de Bylvay entraîne une augmentation de l’ALT, de l’AST et de la bilirubine comme résultats anormaux de laboratoire. D’autres résultats anormaux de laboratoire comprenaient des carences en vitamine A et en vitamine E, qui se sont produites chez un patient traité au moyen de Bylvay (2 %) : aucune n’a été réfractaire à la supplémentation.
Bylvay devrait être pris avec de la nourriture. D’après les données pharmacologiques cliniques, l’apport alimentaire peut être associé à un effet pharmacodynamique plus important et à une toxicité moins systémique que si le médicament est pris à jeun.
La monographie de produit proposée suggérait que l’indication de traitement devrait être pour la CIFP. L’indication de traitement a été modifiée pour le traitement du prurit causé par la CIFP afin de tenir compte de la nature des participants à l’étude qui devaient avoir des antécédents de prurit important et pour prendre en compte le résultat qui définissait cliniquement l’avantage pertinent du traitement au moyen de Bylvay concernait le prurit : une caractéristique cardinale, souvent débilitante de la CIFP qui est la principale raison du traitement chirurgical invasif des enfants atteints de CIFP.
En raison de la rareté de la CIFP, en particulier de la CIFP préchirurgicale à un âge plus avancé et de la pathophysiologie commune de la CIFP chez les enfants, les adolescents et les adultes, l’extrapolation des données de la plupart des enfants préadolescents à adolescents et des adultes a été jugée acceptable.
Medison Pharma a présenté un plan de gestion des risques (PGR) pour Bylvay (odévixibat) à Santé Canada. Le PGR est conçu de manière à décrire les enjeux connus et potentiels en matière d’innocuité, à présenter le schéma de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le promoteur sera invité à présenter des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) et des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR) aux fins d’examen après deux ans et après quatre ans de commercialisation au Canada, afin de permettre une caractérisation plus poussée du profil d’innocuité associé à l’utilisation du médicament dans la population ciblée dans le monde réel. En outre, le promoteur sera invité à présenter les résultats provisoires et finaux découlant des études en cours, des études prévues et des études de postcommercialisation (y compris l’étude permanente de prolongation ouverte A4250‑008 et les études de postcommercialisation demandées par la FDA et par l’EMA) aux fins d’examen par Santé Canada.
Dans l’ensemble, il y a eu des données probantes substantielles démontrant une réduction du prurit chez les patients atteints de CIFP traités au moyen de Bylvay. En fonction des renseignements examinés, Bylvay a présenté un profil d’innocuité acceptable et gérable en tenant compte de la population visée. D’après le profil avantages‑risques‑incertitude du produit, on a recommandé d’accorder l’autorisation de Bylvay (odévixibat).
Pour plus de détails sur Bylvay, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Date de décision :
2023‑10‑23
Fabricant / Promoteur :
Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émis(es) :
02542641
02542676
02542684
02542692
Statut de vente sur ordonnance :
Disponible sur ordonnance seulement
Date de présentation :
2023‑04‑05
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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BYLVAY | 02542684 | MEDISON PHARMA CANADA INC. | Odévixibat 600 MCG |
BYLVAY | 02542641 | MEDISON PHARMA CANADA INC. | Odévixibat 200 MCG |
BYLVAY | 02542692 | MEDISON PHARMA CANADA INC. | Odévixibat 1200 MCG |
BYLVAY | 02542676 | MEDISON PHARMA CANADA INC. | Odévixibat 400 MCG |