Sommaire de décision réglementaire portant sur Rinvoq

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été déposé pour obtenir l’autorisation de commercialisation d’une nouvelle indication pour Rinvoq (upadacitinib), un inhibiteur des Janus kinase (JAK), pour le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui ont cessé de répondre ou qui présentent une intolérance à au moins un traitement classique ou un médicament biologique (c’est-à-dire des antagonistes du facteur de nécrose tumorale alpha [TNF alpha], un antagoniste des récepteurs de l’intégrine ou un inhibiteur des interleukines 12/23 [IL‑12/23]). Après examen, on a approuvé une indication pour le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui ont connu un échec thérapeutique antérieur, c’est-à-dire qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui ont cessé de répondre ou qui présentent une intolérance à au moins un traitement classique et (ou) un médicament biologique. En outre, à l’appui de cette nouvelle indication, ce SPDN comprend des renseignements sur la composition chimique et la fabrication d’un nouveau comprimé à libération prolongée de 45 mg de Rinvoq.

Ce SPDN a été déposé pour obtenir l’autorisation de commercialisation d’une nouvelle indication pour Rinvoq pour le traitement des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui ont cessé de répondre ou qui présentent une intolérance à au moins un traitement classique ou un médicament biologique (c’est-à-dire des antagonistes du facteur de nécrose tumorale alpha [TNF alpha], un antagoniste des récepteurs de l’intégrine ou un inhibiteur des interleukines 12/23 [IL‑12/23]). En outre, à l’appui de cette nouvelle indication, ce SPDN comprend des renseignements sur la composition chimique et la fabrication d’un nouveau comprimé à libération prolongée de 45 mg de Rinvoq.

L’indication proposée a été appuyée par les résultats de deux études d’induction pivots de phase 3 (la sous‑étude 2 [SS2] de l’étude M14‑234 et l’étude M14‑675) et d’une étude d’entretien pivot de phase 3 (la SS3 de l’étude M14‑234). D’autres études ont également été incluses à l’appui de l’indication, notamment une étude de détermination de l’intervalle de dose de phase 2b (la SS1 de l’étude M14‑234) et une étude de prolongation à long terme de phase 3 (l’étude M14‑533).

On a effectué les deux études d’induction pivots chez 988 patients âgés de 18 à 75 ans atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui ont démontré un échec antérieur au traitement (c’est‑à‑dire, une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel ou biologique). La SS2 des études M14‑234 et M14‑675 comprenait respectivement 473 et 515 patients qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit une dose de 45 mg chaque jour (QD) de Rinvoq, soit un placebo pendant huit semaines. Le principal paramètre d’efficacité était l’induction de la rémission clinique à la huitième semaine. La rémission clinique a été définie par un score Mayo modifié (SMm; défini comme étant un sous‑score de fréquence des selles de ≤ 1 et sans être supérieur au niveau de référence, un sous‑score de rectorragie de 0 et un sous‑score endoscopique de ≤ 1). Le score Mayo modifié est fondé sur le système de notation Mayo pour l’activité de la maladie, la colite ulcéreuse, à l’exclusion de l’évaluation globale du médecin, et fournit une évaluation de la gravité de la maladie. Les paramètres secondaires contrôlés par la multiplicité comprenaient la réponse clinique, les paramètres endoscopiques et histologiques et l’évaluation de la qualité de vie. En outre, on a évalué deux nouveaux paramètres proposés de douleur abdominale et d’incontinence fécale impérieuse. Dans chaque étude d’induction, il y a 26,1 % et 33,5 % des patients traités au moyen d’une dose de 45 mg QD de Rinvoq et 4,8 % et 4,1 % des patients traités à l’aide d’un placebo qui ont obtenu une rémission clinique au cours de la huitième semaine. Les différences comparées au placebo étaient statistiquement importantes (p < 0,001) et cliniquement significatives. En outre, tous les paramètres secondaires étaient en faveur de Rinvoq (p < 0,001). Les résultats obtenus dans les sous‑groupes, y compris chez les patients qui n’ont pas répondu adéquatement à un traitement biologique et les patients n’ayant jamais reçu de traitement biologique, étaient cohérents avec les résultats globaux.

L’étude d’entretien, la SS3 M14‑234, a été effectuée chez les 451 premiers patients répartis aléatoirement dans les études d’induction qui ont obtenu une réponse clinique à la huitième semaine (définie comme étant une diminution de ≥ 2 points et de ≥ 30 % par rapport au niveau de référence et une diminution du sous‑score de rectorragie de ≥ 1 par rapport au niveau de référence ou à un sous‑score de rectorragie absolu de ≤ 1). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir chaque jour 15 mg de Rinvoq, 30 mg de Rinvoq ou un placebo conformément au protocole pendant le traitement de 52 semaines. Le paramètre principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 52^e semaine, selon les mêmes critères de définition que dans les études d’induction. À la 52^e semaine, on a observé pour le paramètre primaire et tous les principaux paramètres secondaires une différence de traitement statistiquement importante et cliniquement significative entre les doses de 15 mg et de 30 mg QD de Rinvoq et un placebo. La rémission clinique a été obtenue chez 42 %, 52 % et 12 % des patients traités au moyen de la dose de 15 mg de Rinvoq, de la dose de 30 mg de Rinvoq et d’un placebo, respectivement. Les différences comparées au placebo étaient statistiquement importantes (p < 0,001) et cliniquement significatives. En outre, les résultats des principaux paramètres secondaires étaient favorables aux groupes de traitement.

On a caractérisé l’innocuité des doses de 15 mg et de 30 mg de Rinvoq au cours d’études antérieures effectuées pour d’autres indications approuvées. Cependant, les données sur l’innocuité de la dose d’induction de 45 mg sont plus limitées puisqu’elle n’est actuellement approuvée pour aucune indication et les données sont limitées aux 719 patients traités au cours des études d’induction portant sur la colite ulcéreuse. Dans le cadre des études sur la colite ulcéreuse de phase 2b et de phase 3, 1 304 participants ont reçu au moins une dose de Rinvoq. De ce nombre, 987 patients ont reçu au moins une dose d’induction de 45 mg de Rinvoq. Sur les 576 patients qui ont reçu un traitement d’entretien au moyen de la dose de 15 mg de Rinvoq ou de la dose de 30 mg de Rinvoq, 242 et 237 patients ont été exposés pendant au moins 26 semaines à une dose de 15 mg ou de 30 mg de Rinvoq, respectivement, et 131 et 137 patients ont été exposés pendant au moins 52 semaines à une dose de 15 mg ou de 30 mg de Rinvoq, respectivement.

Les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus souvent signalées avec la dose d’induction de 45 mg QD de Rinvoq étaient l’infection des voies respiratoires supérieures, l’acné, l’élévation du taux sanguin de la créatine phosphokinase (CPK), la neutropénie, l’éruption cutanée, la lymphopénie, la pyrexie, la folliculite et l’infection à herpès simplex. Au moyen des doses d’entretien de 15 mg ou de 30 mg de Rinvoq, les RIM les plus couramment signalées étaient l’infection des voies respiratoires supérieures, l’élévation du taux sanguin de la CPK, la neutropénie, l’éruption cutanée, le zona, l’hypercholestérolémie, l’élévation du taux d’aspartate transaminase (AST), la folliculite, la grippe, l’infection à herpès simplex, l’élévation du taux d’alanine transaminase (ALT) et l’hyperlipidémie. Les RIM graves les plus courantes étaient les infections graves. Le profil d’innocuité de Rinvoq pendant l’étude de prolongation à long terme était habituellement conforme au profil d’innocuité observé pendant les périodes contrôlées par placebo. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé chez les patients atteints de colite ulcéreuse était conforme aux profils d’innocuité d’autres indications, à l’exception des éruptions cutanées et de la lymphopénie qui sont considérées comme étant de nouvelles RIM. Il y a eu deux décès au cours du programme de développement clinique, tous deux survenus au cours de l’étude de prolongation à long terme et ils n’ont pas été considérés comme étant liés au médicament à l’étude.

On a cerné et évalué des événements indésirables présentant un intérêt particulier pour Rinvoq en fonction des préoccupations d’innocuité signalées pour d’autres inhibiteurs de JAK, ainsi que des données provenant d’études précliniques et cliniques. Les événements indésirables présentant un intérêt particulier étaient les infections graves, les infections opportunistes (à l’exception de la tuberculose et du zona), le zona, la tuberculose active, l’anémie, la neutropénie, la lymphopénie, l’élévation du taux de CPK, l’insuffisance rénale, les perforations gastro‑intestinales importantes et les événements cardio‑vasculaires indésirables majeurs (ECIM) importants.

Les risques pour l’innocuité ont été atténués au moyen de l’étiquetage dans la monographie de produit (MP) et des révisions du plan de gestion des risques (PGR).

Dans l’ensemble, le schéma posologique proposé de 45 mg de Rinvoq QD pendant huit semaines pour le traitement par induction, suivi d’un traitement d’entretien au moyen de 15 mg de Rinvoq est approprié. Pour certains patients, comme ceux atteints d’une maladie réfractaire, grave ou étendue, une dose d’entretien de 30 mg QD peut être appropriée. Il est recommandé d’utiliser la dose efficace la plus faible nécessaire pour maintenir la réponse et d’interrompre le traitement si l’on ne peut maintenir la réponse au moyen de la dose de 30 mg. Pour les patients âgés de ≥ 65 ans, la seule dose d’entretien recommandée est celle de 15 mg une fois par jour. Chez les patients qui ont répondu au traitement au moyen de Rinvoq, on peut réduire ou arrêter la prise de corticostéroïdes.

Les avantages prévus de Rinvoq devraient l’emporter sur ses risques dans les conditions d’utilisation recommandées dans la MP de Rinvoq à ce moment‑là. Du point de vue clinique, on recommande un avis de conformité pour cette présentation.

Pour plus de détails sur Rinvoq, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.