Sommaire de décision réglementaire portant sur Forxiga

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle visait à élargir l’indication de Forxiga au traitement de l’insuffisance cardiaque chez les patients dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche est supérieure à 40 %, c’est-à-dire les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée, et de mettre à jour la monographie du produit en y ajoutant de nouveaux renseignements sur l’interaction entre le médicament et le lithium.

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle se fondait sur une étude pivot unique intitulée « Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) », dont l’objectif était d’évaluer la capacité de la dapagliflozine à améliorer la vie des patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée. DELIVER est une étude internationale et multicentrique de phase III à répartition aléatoire et à double insu, contrôlée par placebo et axée sur les événements, qui a été menée en groupes parallèles. Elle a été conçue pour évaluer l’effet de doses de 10 milligrammes (mg) de dapagliflozine par rapport au placebo, administrées une fois par jour, sur la réduction du temps écoulé avant la survenue d’un résultat composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire (CV), l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC) et la visite urgente pour insuffisance cardiaque (ces deux derniers résultats étant aussi désignés collectivement par le terme « événement d’IC ») chez des patients adultes présentant une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (ICFEP) dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) était supérieure à 40 %.

Au total, 6 263 patients répartis aléatoirement ont reçu une dose de 10 mg de Forxiga (nombre de patients [n] = 3 131) ou un placebo (n = 3 132) une fois par jour, en plus du traitement standard, et ont été suivis pendant une période médiane de 28 mois. Au début de l’étude, 97,8 % des patients recevaient un diurétique, 82,7 %, un bêta-bloquant, 77,2 %, un médicament modificateur du système rénine-angiotensine et 42,6 %, un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes.

Le traitement à la dapagliflozine, par rapport au placebo, a entraîné une réduction statistiquement significative de l’incidence du critère d’évaluation principal composé, à savoir le temps écoulé avant un décès d’origine cardiovasculaire ou d’un événement lié à une IC (rapport de risque : 0,82 intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,73-0,92; valeur p = 0,0008). L’effet du traitement était principalement attribuable à une réduction des HIC (p = 0,0004). D’après l’analyse des données relatives au temps écoulé avant l’événement, la fréquence des décès d’origine cardiovasculaire (3,3 % pour la dapagliflozine et 3,8 % pour le placebo, p = 0,1678) et des consultations urgentes liées à l’insuffisance cardiaque (0,9 % pour la dapagliflozine et 1,1 % pour le placebo, p = 0,1159) était semblable d’un groupe à l’autre, les différences n’étant pas statistiquement significatives. L’effet de Forxiga sur le critère d’évaluation principal composé était généralement uniforme dans les différents sous-groupes de patients prédéterminés. Une analyse des données regroupées provenant de l’étude DELIVER et d’une étude précédente (DAPA-HF) menée auprès de patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite (ICFER) a démontré que Forxiga avait un effet bénéfique statistiquement significatif sur le temps écoulé avant les décès d’origine cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Cette analyse a également confirmé la présence d’un effet bénéfique sur le critère d’évaluation principal composé pour l’ensemble des valeurs de FEVG étudiées.

L’étude DELIVER a exclu les patients ayant des antécédents de cardiomyopathie restrictive (amylose cardiaque, par exemple) et les patients chez qui la valeur du fragment N-terminal du propeptide natriurétique de type B (NT-proBNP), un biomarqueur de l’IC, était inférieure à 300 picogrammes par millilitre (pg/ml) au début de l’étude. Par conséquent, l’efficacité de Forxiga dans ces sous-groupes de patients demeure inconnue.

Le profil d’innocuité observé dans le cadre de l’étude DELIVER était généralement comparable au profil d’innocuité établi pour Forxiga chez les patients atteints de diabète de type 2, de néphropathie chronique et d’ICFER. Le traitement à la dapagliflozine était généralement bien toléré. Les taux d’événements indésirables graves (46,5 % pour la dapagliflozine et 48,2 % pour le placebo) et d’événements indésirables ayant causé la mort (16,2 % pour la dapagliflozine et 16,9 % de placebo) étaient équilibrés d’un groupe à l’autre. Les taux d’effets indésirables rénaux graves et d’effets indésirables rénaux ayant entraîné une interruption du traitement, tout comme les taux d’épisodes majeurs d’hypoglycémie et d’amputation, étaient également équilibrés d’un groupe à l’autre. Deux cas d’acidocétose diabétique, un risque connu associé à la dapagliflozine, ont été signalés chez des patients présentant un diabète de type 2 qui appartenaient au groupe ayant reçu la dapagliflozine. La fréquence globale des événements indésirables ayant entraîné une interruption du traitement était de 5,8 % dans chaque groupe, mais il y avait une tendance numérique à l’augmentation de ces événements indésirables, qui suggérait une déplétion volumique, en lien avec le produit expérimental dans le groupe recevant la dapagliflozine (8 patients sous dapagliflozine, 1 patient sous placebo). Dans l’ensemble, aucun nouveau signal relatif à l’innocuité n’a été identifié.

Pour étudier la possibilité d’une interaction médicament-médicament entre la dapagliflozine et le lithium, le promoteur a créé et validé un modèle de simulation pharmacocinétique qui a démontré que l’administration concomitante de la dapagliflozine et du lithium entraînait une augmentation (de 13 % à 38 %) de la proportion de patients virtuels ayant des concentrations sériques de lithium inférieures au niveau thérapeutique au creux de la courbe. À la lumière de ces constatations, le promoteur a ajouté des renseignements sur une éventuelle interaction médicament-médicament avec le lithium dans la section sur les interactions médicamenteuses de la monographie de produit.

Un plan de gestion des risques mis à jour et accompagné d’un addenda canadien a également été soumis par le promoteur pour Forxiga. Le plan de gestion des risques a été examiné par la Direction des produits de santé commercialisés et jugé acceptable.

Après l’examen et les révisions demandées, l’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, l’évaluation des avantages et des risques de Forxiga a été jugée favorable au traitement de l’ICFEP chez l’adulte. Un avis de conformité a été émis.

En plus de l’indication précédemment approuvée à l’égard de l’ICFER, Forxiga peut être recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque, et ce, quelle que soit la FEVG.

Pour plus de détails sur Forxiga, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada, et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.