Sommaire de décision réglementaire portant sur Wakix

Le présent supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) visait l’obtention d’une autorisation de mise en marché pour une indication pédiatrique de Wakix (pitolisant).

Après examen, l’ajout de l’indication pédiatrique chez les enfants de 6 ans et plus pesant au moins 30 kilogrammes a été autorisé.

La demande d’approbation de l’indication pédiatrique était fondée sur une étude d’innocuité et d’efficacité de 8 semaines (étude P11-06) et une étude de pharmacocinétique pédiatrique à dose unique (étude P11‑11), toutes les deux menées chez des patients âgés de 6 à 17 ans (la première étude n’a jamais été soumise auparavant, tandis que la seconde a été soumise dans la présentation de drogue nouvelle [PDN] initiale), ainsi que sur une analyse pharmacocinétique de population (la version soumise est une version révisée de l’analyse présentée dans la PDN initiale) et deux études toxicologiques chez des rats juvéniles.

L’étude P11-06 est une étude d’innocuité et d’efficacité randomisée, à double insu, contre placebo, d’une durée de 8 semaines menée chez des enfants atteints de narcolepsie (n = 90 avec cataplexie; n = 20 sans cataplexie); les participants de l’étude ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit le médicament, soit le placebo.

Le schéma posologique prévoyait une augmentation progressive de la dose de Wakix, selon la tolérance, au cours des 4 premières semaines du traitement de 8 semaines; les patients recevaient une dose de départ de 5 milligrammes par jour (mg/jour) (ce qui correspond à 50 % de la dose de départ chez l’adulte), laquelle était ensuite augmentée jusqu’à la dose maximale chez l’adulte (soit 40 mg/jour) si le patient pesait au moins 40 kilogrammes (kg), autrement la dose maximale était de 20 mg/jour.

Une différence statistiquement et cliniquement significative a été observée entre le médicament et le placebo pour le critère d’évaluation primaire de l’efficacité (variation du score total à l’échelle Ullanlinna Narcolepsy Scale [UNS] par rapport au début de l’étude; l’échelle UNS est un outil validé qui permet d’évaluer la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez l’enfant). Il en va de même pour les deux premiers critères d’évaluation secondaires clés (évalués selon une procédure de test à séquence fixe afin de contrôler le taux d’erreur de type 1), à savoir le score à l’échelle Pediatric Daytime Sleepiness Scale (PDSS) et le sous-score à l’échelle UNS évaluant la cataplexie. Le troisième critère d’évaluation secondaire, soit le taux hebdomadaire de cataplexie, était associé à une différence numérique mais non significative. Diverses analyses de sensibilité corroboraient les résultats.

En ce qui concerne l’innocuité, environ 30 % des patients de chaque groupe ont présenté au moins un événement indésirable survenu pendant le traitement. Il n’y a pas eu de décès ni d’événement indésirable grave. Les événements indésirables le plus souvent signalés chez les patients étaient les suivants : maux de tête (14 [19 %] contre 3 [8 %] dans le groupe traité par placebo), insomnie (5 [7 %] contre 1 [3 %] dans le groupe traité par placebo) et hypertension (9 [3 %] contre 0). Selon l’analyse des données sur les événements indésirables survenus dans le cadre de l’essai, rien n’indique que le profil d’innocuité du médicament est moins favorable chez l’enfant que chez l’adulte, à l’exception de cas d’insomnie qui ont perduré jusqu’à l’arrêt du traitement. Aucun signal relatif à l’innocuité n’a été relevé dans les valeurs de laboratoire, les signes vitaux (hormis deux cas d’hypertension légère spontanément résolutive) ou la mesure de la dépression/suicidalité. Des symptômes de sevrage ont été signalés au jour 7 de la période de sevrage du médicament à simple insu (une fois la période à double insu de l’étude terminée), à une fréquence plus élevée que dans le groupe traité par placebo. Ces résultats ont été ajoutés à la monographie de produit.

En outre, aux fins de clarification de la posologie à respecter chez les sous-populations pédiatriques qui présentent un risque d’exposition plus élevée (à savoir les métaboliseurs lents et les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique), les mises en garde figurant déjà dans la monographie de produit ont été révisées et précisent désormais que la dose quotidienne ne doit pas dépasser 50 % de la dose maximale recommandée en fonction de l’âge et du poids du patient. La monographie de produit a également été mise à jour de façon à indiquer que l’on ne dispose pas de données sur les effets à long terme de Wakix. Un essai de prolongation ouvert visant à évaluer les effets à long terme du médicament est en cours; les résultats seront communiqués à Santé Canada une fois l’essai terminé.

L’étude P11-11 visait principalement à déterminer les paramètres pharmacocinétiques de Wakix chez des enfants narcoleptiques (12 dans le sous-groupe des 6 à 12 ans, et 12 dans le sous-groupe des 13 à 17 ans) après administration par voie orale d’une dose unique de 20 mg, des échantillons ayant été prélevés à 6 moments différents sur une période commençant avant l’administration de la dose et se terminant 10 heures après l’administration de la dose. Les données disponibles, y compris les données issues de la modélisation pharmacocinétique de population, ont montré une corrélation nette entre le poids et l’exposition observée (aire sous la courbe de 0 à 10 heures, représentant l’étendue de l’exposition [ASC_0-10]) chez les patients pesant 50 kg ou moins. Toutefois, Santé Canada a jugé que le modèle pharmacocinétique de population ne permettait pas de simuler l’exposition de manière adéquate dans le sous-ensemble de patients de ce poids. Ainsi, pour gérer le risque de surexposition chez les enfants de poids inférieur, les recommandations posologiques figurant dans la monographie de produit ont été modifiées en fonction d’une dose de départ de 5 mg/jour, et les conditions suivantes ont été ajoutées: dose maximale de 20 mg/jour pour les patients pesant 50 kg ou moins (plutôt que 40 kg) et poids minimal de 30 kg pour initier le traitement.

La toxicité induite par l’administration chronique (par voie orale et intrapéritonéale) de pitolisant a été étudiée chez de jeunes rats (âgés de 7 à 70 jours). Les deux études n’ont pas révélé d’effet particulier du traitement par le pitolisant sur les systèmes organiques en développement ou sur la croissance, mais, comme on l’a observé avec les données toxicologiques chez l’adulte, les marges de sécurité (qui sont fondées sur l’étendue de l’exposition, laquelle est définie par l’aire sous la courbe [ASC]) étaient très faibles. Étant donné qu’il s’agit là d’un facteur qui contribue au risque de surexposition chez les enfants, l’information a été ajoutée à la monographie de produit.

Santé Canada a examiné le plan de gestion des risques pour Wakix qui a été mis à jour et l’a jugé acceptable.

Le profil avantages-méfaits-incertitudes de Wakix a été jugé acceptable pour le traitement de la somnolence diurne excessive et de la cataplexie chez les enfants atteints de narcolepsie lorsque Wakix est utilisé dans les conditions décrites dans la monographie de produit approuvée. Un avis de conformité a donc été recommandé.

Pour de plus amples renseignements sur Wakix, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et accessible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.