Sommaire de décision réglementaire portant sur Trikafta

Décisions d'examen

Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.


Type de produit:

Médicament

Ingrédient(s) médicinal(aux) :

Éléxacaftor, ivacaftor, tézacaftor

Numéro de contrôle :

282009

Classe thérapeutique :

Autres médicaments de l’appareil respiratoire

Type de présentation :

Supplément à une présentation de drogue nouvelle - Évaluation prioritaire

Décision rendue :

Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues

Quel était l'objet de la présentation?

L’objet de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle était d’élargir l’indication de Trikafta au traitement de la fibrose kystique chez les patients de 2 ans ou plus qui présentent au moins une mutation F508del du gène CFTR (régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique), ou une autre mutation du gène CFTR sensible à Trikafta d’après des données cliniques et/ou des données in vitro. La présentation a été déposée dans le cadre de la Politique sur l’évaluation prioritaire. Le promoteur a consenti à l’échange de renseignements entre Santé Canada et les organismes chargés de l’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?

Trikafta (éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor; ETI) est une association médicamenteuse à dose fixe qui cible les variantes mutantes de la protéine CFTR (régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique), dont le dysfonctionnement entraîne la fibrose kystique (FK). L’ivacaftor sert à potentialiser le transport d’anions par la protéine CFTR, tandis que l’éléxacaftor et le tézacaftor servent principalement à corriger les défauts de repliement et de modification des variantes de la protéine CFTR. Bien que des essais contrôlés à répartition aléatoire aient montré l’innocuité et l’efficacité de l’association médicamenteuse ETI pour le traitement des patients atteints de la FK présentant la mutation la plus courante du gène CFTR, soit F508del, il convient de préciser que la FK peut être causée par plus de 700 mutations différentes de ce gène. Chacune de ces mutations est rare, ce qui limite les possibilités d’étudier l’efficacité de l’ETI à corriger les défauts causés par les différentes mutations du gène CFTR. Pour évaluer l’efficacité potentielle du médicament chez les patients portant l’une de 200 mutations du gène CFTR sélectionnées, le promoteur a mené des essais fonctionnels in vitro avec des lignées cellulaires conçues pour exprimer différentes variantes de la protéine CFTR. Ces données in vitro, ainsi que les données des essais cliniques et les données du monde réel démontrant l’efficacité du médicament à l’égard de sous-ensembles de mutations du gène CFTR, ont été fournies pour étayer l’utilisation de Trikafta chez les patients portant l’une de 183 mutations différentes du gène CFTR.

L’unique essai contrôlé à répartition aléatoire fourni dans le cadre de la présente demande portait sur des patients atteints de FK qui présentaient l’une des 15 variantes non F508del de la protéine CFTR jugées sensibles à l’ETI in vitro, et sur des patients portant l’une des 3 mutations du gène CFTR qui entraînent des mutations d’épissage non canoniques (c’est-à-dire qui entraînent une diminution du nombre de transcrits de CFTR). Les paramètres primaires et secondaires étaient semblables à ceux utilisés dans les études cliniques de phase 3 présentées avec la demande d’autorisation initiale du médicament. L’analyse primaire concernait l’écart par rapport à la valeur de référence du pourcentage du volume expiratoire maximal par seconde prédit, un indicateur de la fonction pulmonaire. Cette analyse a révélé une augmentation moyenne (9,2 points de pourcentage après 24 semaines de traitement par rapport au placebo) comparable à celle observée dans des études antérieures menées chez des patients présentant la mutation F508del (au moins 10 points de pourcentage). Les améliorations moyennes des paramètres secondaires étaient toutes statistiquement significatives, ce qui corrobore l’existence d’un avantage cliniquement significatif, en moyenne. Les résultats de cette étude appuient l’idée selon laquelle un traitement par ETI serait cliniquement bénéfique chez les patients portant une mutation du gène CFTR dont la sensibilité est prédite à partir de données in vitro. Toutefois, lorsqu’elles sont examinées en fonction de chaque mutation, les données ne révèlent une efficacité substantielle qu’à l’égard de quelques mutations du gène CFTR (signalées dans la version révisée de la monographie de produit comme étant étayées par des données cliniques).

Une autre étude présentée s’appuie sur l’analyse de données figurant dans le registre des patients atteints de FK aux États-Unis et est de nature provisoire. Il a été jugé qu’elle était d’une utilité limitée en ce qui concerne l’évaluation de l’efficacité du médicament, et elle n’a pas été utilisée au moment d’évaluer l’élargissement de l’indication proposé.

Trois études menées par des chercheurs présentées par le promoteur concernaient l’efficacité de l’ETI dans le traitement des patients portant la mutation N1303K. Cette mutation relativement plus courante s’est avérée non sensible à l’ETI dans l’essai fonctionnel in vitro du promoteur. Cependant, selon certaines données publiées, l’ETI pourrait améliorer le fonctionnement de la variante N1303K. Les données individuelles à l’égard de la sensibilité étaient cohérentes dans les trois études et révélaient une augmentation substantielle du pourcentage du volume expiratoire maximal par seconde prédit avec le traitement par ETI. Cependant, une telle cohérence n’a pas été observée à l’égard d’un autre paramètre clinique clé reflétant l’amélioration du fonctionnement de CFTR, soit la diminution des concentrations de chlorure dans la sueur. Des données in vitro limitées obtenues dans deux des études menées avec des cellules dérivées de patients ont confirmé l’efficacité de l’ETI à l’égard de la mutation N1303K. Malgré les facteurs uniques influant sur la sensibilité de la mutation N1303K, les données cliniques et in vitro appuient dans l’ensemble l’efficacité de l’ETI en ce qui concerne l’amélioration de la fonction pulmonaire chez les patients portant cette mutation.

L’efficacité de l’ETI en ce qui concerne le traitement des anomalies causées par toutes les autres mutations du gène CFTR indiquées comme étant sensibles au médicament dans la monographie de produit reposait principalement sur l’essai in vitro sur le transport du chlorure mené par le promoteur. Cet essai a notamment montré que l’ETI pouvait corriger les défauts causés par 177 mutations du gène CFTR. Au total, l’ajout de 152 mutations du gène CFTR à la monographie de produit a été autorisé, principalement pour des raisons de plausibilité biologique, et en raison des données cliniques à l’appui de certaines de ces mutations. Les mutations du gène CFTR qui ont été exclues étaient des mutations qui : 1) ne provoquent pas la FK, 2) conservent une fonction résiduelle élevée et ont une conséquence clinique inconnue, 3) sont associées à des données indiquant qu’aucune protéine CFTR de pleine longueur n’est susceptible d’être produite, et 4) ne sont pas associées à des données in vitro ou cliniques étayant une efficacité.

Les données pharmacocinétiques de l’essai clinique pivot ont montré que les expositions aux ingrédients pharmaceutiques actifs étaient indépendantes du génotype : les valeurs d’exposition étaient cohérentes à l’égard de tous les analytes chez l’ensemble des patients adultes atteints de FK, sans égard au génotype.

À la lumière des données des études cliniques, aucune préoccupation particulière sur le plan de l’innocuité n’a été soulevée chez les patients présentant un génotype non F508del du gène CFTR. L’innocuité à long terme, qui n’a pas été démontrée par les données provisoires de l’étude de prolongation du promoteur dans la demande actuelle, peut être extrapolée à partir des données des demandes précédemment reçues qui concernaient des patients présentant la mutation F508del. De même, l’innocuité pour les enfants de 2 à 5 ans, qui n’est pas abordée dans la demande actuelle, a été démontrée chez des enfants portant la mutation F508del dans une demande antérieure. Aucune modification substantielle n’a été apportée aux données sur l’innocuité de Trikafta.

Les données cliniques et in vitro fournies dans la présente demande appuient généralement l’efficacité de Trikafta dans le traitement des patients atteints de FK ayant une mutation non F508del, dans les cas où les données fonctionnelles in vitro indiquent que ce médicament peut augmenter l’activité de transport du chlorure. Toutefois, cela n’est présumé vrai que lorsque la mutation ciblée cause la fibrose kystique et qu’elle entraîne la production d’une variante de la protéine CFTR pouvant être corrigée par le médicament. Dans ces cas, les avantages l’emportent sur les risques pour les patients.

Pour plus de détails sur Trikafta, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Date de décision :

2024-07-12

Fabricant / Promoteur :

Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated

Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émis(es) :

S. O.

Statut de vente sur ordonnance :

Disponible sur ordonnance seulement

Date de présentation :

2023-12-13