Sommaire des motifs de décision portant sur Afinitor

Le carcinome rénal est un adénocarcinome du rein qui apparaît dans le cortex rénal et qui représente 85 % à 90 % de toutes les tumeurs rénales. Comme la chimiothérapie et la radiothérapie sont peu efficaces pour traiter la maladie au stade avancé, le taux de survie à cinq ans est faible, soit entre 5 % et 10 %.

Différents facteurs environnementaux contribuent à l'apparition du CR, et, dans certains cas, il existe des prédispositions génétiques (formes familiales). Le facteur environnemental le plus important demeure le tabagisme. La forme familiale la plus fréquente de la maladie est attribuable à la perte de l'activité du produit du gène suppresseur de tumeur Von Hippel Lindau (VHL). La présence d'une expression accrue de VEGF chez les patients atteints du syndrome de VHL a permis de formuler l'hypothèse selon laquelle l'angiogenèse serait un facteur clé dans le développement du CR. Cette démarche a donné lieu au développement puis à la commercialisation des agents antinéoplasiques sorafenib et sunitinib, qui bloquent l'angiogenèse en inhibant l'activité du récepteur du VEGF (RVEGF).

En dépit des récents progrès réalisés dans le traitement du CR, la plupart des patients voient leur état s'améliorer jusqu'à un certain point après avoir été traités avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF sorafenib et sunitinib. L'évérolimus est un inhibiteur de la transduction des signaux ciblant mTOR ou, plus précisément, mTORC1, une sérine/thréonine kinase clé qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la croissance, la prolifération et la survie cellulaires. Compte tenu du rôle central que joue mTORC1 dans la régulation de ces phénomènes, l'inhibition de mTORC1 par l'évérolimus a ralenti la prolifération cellulaire, la glycolyse et l'angiogenèse dans les tumeurs solides in vivo, par une activité antitumorale directe ainsi que par une inhibition du compartiment stromal de la tumeur.

3.3.1 Pharmacologie humaine

L'utilisation de l'évérolimus en tant que médicament immunosuppresseur a été approuvé dans le cadre de transplantations dans de nombreux pays d'Europe et ailleurs dans le monde (mais pas au Canada ou aux États-Unis) et le produit est vendu sous le nom Certican^MD.

L'évaluation d'Afinitor^* a été réalisée au moyen d'études cliniques étayant l'utilisation du médicament pour traiter le cancer; cependant, des études qui appuient l'utilisation de l'évérolimus pour traiter les personnes greffées ont également été examinées.

3.3.2 Pharmacodynamique

La dose proposée de 10 mg pour le traitement de patients atteints d'un CR a été établie en partie à l'aide d'études de modélisation précliniques, de rapports pharmacologiques cliniques et de résultats publiés dans la littérature scientifique. La dose maximale tolérée (DMT) a été déterminée auprès de patients greffés du rein recevant une dose de 5 mg/jour en association avec Neoral^MD (cyclosporine A). Comme la présence de la cyclosporine A accroît de deux à trois fois l'exposition à l'évérolimus, il a été proposé qu'une dose de 10 à 15 mg administrée pour traiter le cancer soit considérée comme équivalente à cette dose (en l'absence d'un inhibiteur de la CYP3A4). Le facteur limitant la dose pour des raisons de toxicité dans cette étude était la thrombocytopénie (trois des sept patients ayant reçu 10 mg d'évérolimus en association avec Neoral^MD). Les résultats des études de phase I laissent croire qu'une dose quotidienne d'évérolimus d'au moins 10 mg est nécessaire pour obtenir une inhibition de la phosphorylation de S6K1, de 4E-BP1 et d'eIF-4G chez la majorité des patients.

Dans les cellules quiescentes, l'activité de mTOR est plus faible, et le facteur eucaryote eIF-4G est lié à la protéine 4E-BP1 (dans sa forme non phosphorylée). Dans les cellules cancéreuses, une activation de la voie de signalisation mettant en jeu mTOR induit la phosphorylation de 4E-BP1, ce qui conduit à la libération du facteur eIF-4G, puis à l'amorce d'une traduction dépendante de la coiffe qui aboutit à la synthèse protéique. Outre son rôle classique dans la phosphorylation de la S6-kinase, mTOR intervient également dans la phosphorylation directe du facteur eIF-4G.

Une étude a été réalisée chez des patients adultes présentant un cancer solide réfractaire à un stade avancé ou un cancer solide ne pouvant être traité de façon classique. Les patients ayant participé à l'étude devaient subir une biopsie des tumeurs à des fins de comparaison. L'un des principaux objectifs de l'étude était de mesurer la variation des marqueurs moléculaires situés à l'intérieur des tumeurs et connus pour être le plus directement influençés par mTOR. L'analyse de ces marqueurs a servi de moyen pour déterminer la capacité d'Afinitor^* à inhiber mTOR et ses effecteurs situés en aval. Les résultats de cette étude indiquent une modification de l'état de phosphorylation de S6, d'eIF-4G, de 4E-BP1 et d'AKT dans les échantillons de tumeur et de peau prélevés par biopsie avant et après un traitement par Afinitor^* avec les doses indiquées et suivant les conditions d'administration du médicament. En outre, l'efficacité de la dose de 10 mg pour ce qui concerne l'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4G dans la tumeur n'était que légèrement meilleure; cependant, la dose de 5 mg était presque aussi efficace que la dose de 10 mg, alors l'administration d'une dose réduite pourrait toujours s'avérer bénéfique.

3.3.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez les patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé, les concentrations maximales (C_max) d'évérolimus dans le plasma ont été atteintes 1 à 2 heures après l'administration par voie orale d'une dose de 5 à 70 mg à jeun ou après une collation sans matières grasses. La C_max était proportionnelle à la dose lorsque le médicament était administré à raison de 5 ou de 10 mg par jour ou par semaine. À des doses supérieures ou égales à 20 mg/semaine, l'augmentation de la C_max n'était plus tout à fait proportionnelle à la dose; cependant, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration était proportionnelle à la dose entre 5 et 70 mg.

La biodisponibilité de l'évérolimus, la quantité résiduelle de radioactivité à la C_max après l'administration d'évérolimus radiomarqué, a été estimée à 11 %. L'état d'équilibre a été atteint au cours des deux premières semaines avec le schéma posologique quotidien. Il existait une corrélation significative entre l'ASC_0-τ (aire sous la courbe dans l'intervalle des doses) et la concentration minimale préalable à l'administration de la dose, à l'état d'équilibre, dans le cadre du schéma quotidien.

Chez les sujets en bonne santé prenant 1 mg d'évérolimus sous forme de comprimés, les repas riches en matières grasses ont diminué la C_max et l'ASC de 60 % et 16 %, respectivement. Aucune donnée n'était disponible sur l'administration de comprimés de 5 et de 10 mg d'Afinitor^*, dont la formulation quantitative est différente de celle des comprimés d'évérolimus de 1 mg utilisés au cours de cette étude.

Distribution

Le rapport entre les concentrations sanguine et plasmatique d'évérolimus, qui est dépendant de la concentration dans l'intervalle entre 5 et 5000 ng/mL, était de 17 % à 73 %. La quantité d'évérolimus confiné dans le plasma était d'environ 20 % aux concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux qui ont reçu 10 mg d'Afinitor^* par jour. Le taux de liaison de la substance aux protéines plasmatiques s'élevait à environ 74 %, à la fois chez les sujets en bonne santé et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée.

Métabolisme

L'évérolimus est métabolisé dans le foie; il s'agit d'un substrat de la CYP3A4 et de la glycoproteine p (PgP). Les principaux métabolites de l'évérolimus trouvés dans le sang sont des dérivés hydroxylés, à l'exception d'un métabolite qui a été modifié par l'ajout d'un groupe phosphatidylcholine. Tous les métabolites décelés étaient plus de 100 fois moins puissants que l'évérolimus dans une réaction lymphocytaire mixte, ce qui laisse penser que le composé mère est le principal composé biologiquement actif.

Excrétion

À la suite de l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec de la cyclosporine, on a détecté seulement 5 % de la radioactivité totale dans l'urine par rapport à 80 % dans les excréments sur une période de plus de 10 jours. Les résultats confirment les données non cliniques et semblent indiquer que la principale voie d'excrétion est la voie hépatique. Aucun composé mère n'a pu être décelé dans les excréments ou les urines.

Populations particulières

Les évaluations PK de l'évérolimus chez des sujets en bonne santé par rapport aux sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) indiquent une fois de plus le rôle important joué par le foie dans la clairance du médicament. La clairance apparente de l'évérolimus a été réduite de moitié chez les individus ayant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets en bonne santé ayant des caractéristiques démographiques similaires. Une réduction de la dose à 5 mg dans cette population pourrait être nécessaire. Aucune étude avec des patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) n'a été menée. Le traitement de cette population devrait être évité tant que cette étude n'est pas réalisée.

3.3.4 Efficacité clinique

L'efficacité d'Afinitor^* a été principalement évaluée au cours de l'étude pivotale RECORD-1, une étude de phase III, prospective, randomisée, à double insu, multicentrique, contrôlée avec placebo et avec à groupes parallèles. RECORD-1 a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Afinitor^* chez des patients atteints d'un CR métastatique (CRm) dont le traitement initial par sunitinib et/ou sorafenib, des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) du récepteur du VEGF (rVEGF) a échoué. Afinitor^* comble un besoin chez ces patients puisqu'aucun autre traitement n'a démontré son efficacité dans cette population. RECORD-1 est la seule étude de phase III qui a permis d'examiner l'efficacité d'Afinitor^* chez les patients atteints d'un CRm.

Les patients qui répondaient aux critères de l'étude ont été répartis au hasard dans une proportion de 2:1 pour recevoir 10 mg/jour d'Afinitor^* (n = 277) ou un placebo (n = 139). Avant la randomisation, les patients avaient subi une stratification en fonction de leur score pronostique (bon, intermédiaire ou mauvais) du Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), et de leur traitement par l'un ou deux des ITK du rVEGF.

Le principal objectif de l'étude était de comparer la survie sans progression (SSP) chez les patients ayant reçu Afinitor^* en association avec les meilleurs soins de soutien (MSS) et chez les patients ayant reçu le placebo en association avec les meilleurs soins de soutien. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation des bienfaits du médicament sur la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TOR) et les paramètres communiqués par le patient (symptômes liés à la maladie et la qualité de vie [QV]).

Le plan de l'étude permettait que les patients du groupe placebo reçoivent immédiatement le traitement une fois la progression de la maladie établie par le chercheur (l'insu étant alors levé). La principale analyse de l'examen radiologique, menée à l'insu, était fondée sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) et a été réalisée par un comité (central) d'examinateurs indépendants. Les critères RECIST servent à mesurer la réponse de la tumeur par radiographie, tomographie par ordinateur et imagerie par résonance magnétique (IRM).

Les résultats tirés de l'analyse des principales données sur la SSP étaient probants. Les analyses les plus récentes fournies par le promoteur indiquent que la SSP médiane chez les patients qui ont reçu Afinitor^* était de 4,9 mois contre seulement 1,9 mois chez ceux ayant reçu le placebo (rapport de risques [RR] : 0,33, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,25 à 0,43, p < 0,0001].

Un comité indépendant de surveillance des données a recommandé de mettre fin à l'étude au moment de la deuxième analyse provisoire, car le paramètre préétabli de la SSP avait été atteint. Malgré les résultats sur la SSP, aucun avantage associé à la SG n'a été démontré. Ce résultat s'explique peut-être en partie par le fait que le protocole de l'étude permettait aux patients du groupe placebo ayant une maladie en progression de recevoir immédiatement le traitement; ce passage combiné à une progression très précoce constitue peut-être un facteur confusionnel ayant des effets sur la SG. À la date butoir du 15 octobre 2007, 79 patients sur 98 du groupe placebo dont la maladie était en progression ont accepté d'être traités par Afinitor^*. Sur ces 79 patients, 60 ont vu leur maladie progresser dans les huit semaines suivant la randomisation.

La Division de l'oncologie de Santé Canada était d'avis que le passage immédiat au traitement chez les patients ayant une maladie en progression n'était peut-être pas nécessaire, malgré les considérations éthiques et les questions de faisabilité. En effet, on a mené cette étude dans le but d'évaluer un traitement de deuxième ou de troisième intention à défaut de l'existence d'un autre traitement. Par conséquent, le groupe placebo n'était pas nécessairement désavantagé, car l'efficacité d'Afinitor^* n'avait pas été établie au moment du recrutement des patients dans le cadre de cette seule et unique étude de phase III.

On n'a observé aucune différence statistiquement significative entre le groupe Afinitor^* et le groupe placebo en ce qui concerne les paramètres d'efficacité secondaire préétablis. Seuls, cinq patients (1,8 %) du groupe Afinitor^* avaient partiellement répondu au traitement sur la base des critères RECIST. Par ailleurs, la qualité de vie des patients ayant reçu Afinitor^* n'était pas améliorée par rapport à celles des patients ayant reçu le placebo.

La supériorité d'Afinitor^* par rapport au placebo a été démontrée à l'aide du délai avant détérioration définitive de l'état du malade selon l'échelle de Karnofsky. L'échelle de Karnofsky classe les patients en fonction de leur impotence fonctionnelle. Le délai avant la détérioration des fonctions du patient a été prolongé chez les patients ayant reçu le traitement par Afinitor^* (RR : 0,66, IC à 95 % : 0,49 à 0,90); or, le promoteur n'avait pas prévu utiliser ce délai mesuré par l'échelle de Karnofsky comme paramètre d'efficacité secondaire. En outre, ces résultats risquent d'être biaisés, car l'étude a été plus ou moins réalisée à l'insu du chercheur étant donné la plus grande fréquence d'éruptions cutanées et d'autres événements indésirables (EI) dans le groupe Afinitor^*. Ce phénomène a peut-être influencé l'objectivité de l'évaluation. En dépit de ces biais possibles, il ressort une modeste amélioration des fonctions des patients du groupe Afinitor^*.

Dans l'ensemble, les résultats de l'étude pivotale indiquent une meilleure SSP chez les patients ayant reçu Afinitor^* comparativement au placebo. On a relevé aucune différence statistiquement significative dans le taux de réponse ou la qualité de vie entre le groupe Afinitor^* et le groupe placebo. Le passage au traitement par Afinitor^* sans insu à la suite de la progression de la maladie chez les patients recevant le placebo peut avoir eu des répercussions sur la capacité à déceler les différences de survie globale liées au traitement. Même si on n'a pas réussi à montrer une amélioration statistiquement significative de la SG, Afinitor^* semble être avantageux sur plan clinique pour les patients dont la maladie a progressé depuis le traitement initial par sunitinib et/ou sorafenib. Un gain de 3 mois de la SSP combiné à un rapport de risques favorable (0,33) pourrait probablement entraîner un prolongement de la SG chez ces patients atteints d'un CRm.

3.3.5 Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Afinitor^* a été principalement évaluée au cours de l'étude pivotale RECORD-1, décrite à la section 3.3.4 Efficacité clinique.

L'information la plus récente fournie par le promoteur (dans le rapport périodique de pharmacovigilance soumis après 90 jours) indique que 13,9 % des patients du groupe Afinitor^* ont cessé le traitement en raison d'un EI.

La mucosite (y compris la stomatite et la stomatite aphtheuse) était l'EI le plus fréquent associé au traitement par Afinitor^*. En général, ces cas pouvaient être pris en charge avec un traitement minimal; parfois, il convenait d'interrompre temporairement les doses d'Afinitor^*. Il était rare que le patient ait eu à cesser le traitement par le médicament à l'étude.

Parmi les autres EI d'importance apparus plus fréquemment chez les patients traités par Afinitor^* figurent les affections cardiovasculaires (tachycardie et insuffisance cardiaque congestive, > 1 % des patients), les troubles respiratoires (épanchement pleural, 7 % des patients) et les affections gastro-intestinales (douleur abdominale, sécheresse buccale et hémorroïdes). Les éruptions cutanées et autres événements semblables étaient très fréquents et sont survenus chez 35 % des patients; cependant, on n'a noté aucun abandon de l'étude en raison de ces EI.

Pneumopathie et infections

La pneumopathie non infectieuse et les infections constituaient les EI apparus avec le traitement les plus pertinents sur le plan clinique, bien qu'ils n'étaient pas les plus fréquents. On a soupçonné que deux décès résultant d'infections sous-jacentes étaient liés à Afinitor^*. À la date butoir du 15 octobre 2007, une mortalité liée au traitement par Afinitor^* était attribuable à une septicémie foudroyante à Candida, compliquée par une insuffisance respiratoire d'évolution rapide. Un deuxième décès causé par une septicémie (au 112^e jour) a été signalé à la date butoir du 25 février 2008. Un troisième patient est décédé à la suite d'un événement attribuable à un cancer rénal sous-jacent; toutefois, l'individu présentait également une pneumopathie non infectieuse de grade 3 qui semblait être causée par Afinitor^*. Cet événement pourrait avoir contribué au décès.

Les cas de pneumopathie non infectieuse et d'infection doivent être étroitement surveillées au cours du traitement par Afinitor^*. On a ajouté un encadré sur les mises en garde et les précautions dans la monographie de produit pour souligner que la pneumopathie non infectieuse et les infections constituent des effets indésirables potentiellement graves du traitement.

Thrombocytopénie et anémie

Afinitor^* a d'abord été développé comme un médicament immunosuppresseur à utiliser dans le cadre d'une transplantation. Pendant le développement, il a été établi qu'une dose quotidienne de 5 mg d'Afinitor^* prise en association avec la cyclosporine A aboutit à la même exposition systémique au médicament qu'une dose quotidienne de 10 mg d'Afinitor^* seul; cependant, la dose de 10 mg administrée en association avec la cyclosporine A était associée à trois cas graves de thrombocytopénie chez sept patients (toxicité limitant la dose).

Selon la PDN, la thrombocytopénie est survenue plus fréquemment chez les patients recevant Afinitor^*, autant dans l'étude pivotale que dans les études justificatives. À la lumière de toutes les données, la dose de 10 mg représente une dose proche de la dose maximale tolérée, et la thrombocytopénie est un effet des médicaments de la catégorie des inhibiteurs de mTOR. Comme la thrombocytopénie est un EI important associé à Afinitor^*, la numération plaquettaire doit être surveillée de près durant le traitement.

Les cas d'anémie étaient fréquents au cours de l'étude pivotale et des études justificatives; dans l'étude pivotale, on soupçonnait qu'au moins les deux tiers des cas étaient directement liés au traitement par Afinitor^*. La concentration de l'hémoglobine devrait être mesurée systématiquement, et un sous-groupe de la population de patients aura besoin de transfusions sanguines.

Hyperlipidémie et hyperglycémie

Il a été établi qu'Afinitor^* augmentait à la fois les taux de lipides en circulation dans le sang (cholestérol et triglycérides) et la glycémie. Les valeurs devraient être mesurées au début de l'étude, car l'hyperlipidémie et l'hyperglycémie sont souvent exacerbées par le traitement. Des nouveaux cas de diabète de type 2 sont apparus avec l'utilisation d'Afinitor^*, quoiqu'ils étaient rares. L'hyperlipidémie peut être traitée par l'alimentation et la prise de statines et de fibrates, au besoin. Une modification de l'alimentation peut généralement réduire l'hyperglycémie avec ou sans autre traitement, par exemple la metformine et peut-être l'insuline.

Fonction rénale

L'insuffisance rénale était rare, mais sa fréquence s'est accrue dans le groupe Afinitor^*, comme l'indique le rapport de pharmacovigilance soumis après 90 jours, ce qui signifie qu'elle pourrait devenir plus fréquente avec une utilisation à long terme du médicament. Chez 10 % des patients du groupe Afinitor^*, on a relevé une augmentation notable de la créatinine sérique (habituellement de grade 1 ou 2). Aucune hausse n'a été signalée dans le groupe placebo. La concentration de la créatinine sérique devrait être surveillée tout au long du traitement.

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Cependant, comme le médicament est principalement métabolisé par le foie, il n'est fait aucune mention d'une quelconque exclusion de cette population.

Fonction hépatique

Afinitor^* est surtout métabolisé dans le foie essentiellement par la CYP3A4. Comme aucune étude n'a été effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), le traitement n'est pas recommandé pour cette population de patients. En outre, on ne devrait pas prendre d'inhibiteurs puissants de la CYP3A4 en concomitance avec ce médicament. Une réduction de la dose à 5 mg/jour ou la prise d'une dose tous les deux jours est recommandée chez les patients qui doivent prendre de façon concomitante des inhibiteurs modérés de la CYP3A4. En revanche, bien qu'une baisse de l'exposition systémique à l'Afinitor^* soit attendue avec les inducteurs de la CYP3A4, aucune recommandation n'a été faite à propos d'une augmentation de la dose d'Afinitor^* puisqu'aucune étude officielle n'a été réalisée sur ce sujet.

Résumé

D'une manière générale, l'innocuité d'Afinitor^* semble acceptable pour la population indiquée. Afinitor^* pose d'importants problèmes d'innocuité, qui font en sorte que ce médicament oral doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié bénéficiant d'une solide expérience dans les traitements antinéoplasiques. Les deux principaux effets cliniques indésirables signalés sont les pneumopathies non infectieuses (y compris les pneumopathies interstitielles) et les infections. Des décès causés par ces EI sont survenus durant l'étude pivotale menée sur ce médicament.

Une surveillance étroite des symptômes mentionnés ci-dessus, l'utilisation adéquate des médicaments à administrer en concomitance et l'interruption ou la réduction de la dose au besoin devraient rendre les EI acceptables pour la majorité des patients prenant ce médicament. Les EI graves pourraient entraîner un abandon de l'étude; toutefois, les effets sont habituellement réversibles. Lors des études cliniques, on a observé quelques décès attribuables au médicament.

3.3.6 Questions additionnelles

Un plan de gestion du risque a été soumis avec la PDN. L'analyse portait principalement sur les sujets exclus de l'étude pivotale et les risques possibles encourus par ces patients s'ils recevaient le traitement par Afinitor^*. Une réactivation de l'hépatite B a été observée lors du traitement par Afinitor^* dans l'étude clinique. Les patients ayant une hépatite évolutive ont été exclus de l'étude pivotale, car ils risquaient davantage d'être atteints d'une maladie grave en prenant Afinitor^*.

Par ailleurs, deux ans après la randomisation du dernier patient, le promoteur devra fournir à Santé Canada l'analyse finale de la SG effectuée conformément au protocole de l'étude RECORD-1 en tant qu'engagement postcommercialisation.