Sommaire des motifs de décision portant sur Afinitor

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Afinitor

Évérolimus, 5 mg et 10 mg, Comprimé, Orale

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 125809

Émis le : 2010-06-07

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Afinitor

Fabricant/promoteur :

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Évérolimus

Dénomination commune internationale :

Évérolimus

Concentration :

5 mg et 10 mg

Forme posologique :

Comprimé

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02339501 et 02339528

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Antinéoplasique (inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères [kinase mTOR])

Ingrédients non médicinaux :

Hydroxytoluène butylé (E321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, crospovidone et lactose anhydre.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 125809

Date de la présentation :

2008-10-31

Date de l'autorisation :

2009-12-14
AFINITOR* est une marque déposée.
2 Avis de décision

Le 14 décembre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Afinitor*.

Afinitor* contient l'ingrédient médicinal évérolimus, un agent antinéoplasique.

Afinitor* est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un carcinome rénal métastatique à cellules claires à la suite de l'échec d'un traitement initial par l'un des deux inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFr-TKI), soit le sunitinib ou le sorafénib.

Le carcinome rénal est un adénocarcinome du rein qui représente de 85 % à 90 % de toutes les tumeurs du rein. Afinitor* est un inhibiteur de la transduction du signal qui vise la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR). Il a été établi qu'Afinitor* réduit la prolifération  cellulaire, la glycolyse et l'angiogénie des tumeurs solides in vivo.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. La seule étude pivotale sur l'efficacité et l'innocuité d'Afinitor* dans le traitement d'un carcinome rénal était une étude de phase III, multicentrique, prospective, randomisée, à double insu, contrôlée avec placebo et à groupes parallèles. Les patients recrutés dans l'étude étaient atteints d'un carcinome rénal métastatique qui avait évolué pendant ou après un traitement par le sunitinib ou le sorafénib. Au total, 277 patients ont été placés aléatoirement dans le groupe recevant Afinitor* et 139, dans le groupe recevant le placebo. L'étude avait pour principal objectif de comparer la survie sans progression (SSP) dans les deux groupes de traitement. Selon les dernières analyses, la période médiane de SSP était de 4,9 mois chez les patients traités par Afinitor*, comparativement à 1,9 mois chez les patients du groupe placebo. L'autorisation d'Afinitor* est fondée sur la prolongation de la SSP. On ne sait pas si Afinitor* prolonge la survie générale ni s'il améliore la qualité de vie des patients atteints d'un carcinome rénal métastatique.

Afinitor* pose des problèmes d'innocuité importants, qui font en sorte que ce médicament oral doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié bénéficiant d'une solide expérience dans les traitements antinéoplasiques. Les deux principaux effets cliniques indésirables signalés sont les pneumopathies non infectieuses (y compris les pneumopathies interstitielles) et les infections.

Afinitor* (5 mg et 10 mg, évérolimus) est offert sous forme de comprimé et devrait être administré par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure (de préférence le matin). Au moment de l'administration, le patient doit être à jeun ou avoir seulement pris un repas léger sans matières grasses. Le traitement devrait se poursuivre aussi longtemps que durent les avantages cliniques ou jusqu'à ce que des effets toxiques inacceptables soient observés. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Afinitor* est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament, à d'autres dérivés de la rapamycine ou à un des excipients de la préparation. Afinitor* devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Afinitor* sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Afinitor* est favorable à l'indication ci-dessus.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

La présentation de drogue nouvelle (PDN) concernant Afinitor* fournit des renseignements sur l'utilisation des comprimés d'évérolimus de 5 mg et de 10 mg à libération immédiate comme antinéoplasique pour le traitement du carcinome rénal (CR) métastatique.

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux

L'évérolimus (un dérivé hydroxyéthylé de la rapamycine) est l'ingrédient médicinal d'Afinitor*. Il s'agit d'un antinéoplasique qui inhibe la transduction du signal médiée par un complexe formé d'une sérine/thréonine kinase constitué de plusieurs domaines appelé mTORC1 (complexe 1 de la cible de la rapamycine chez les mammifères). Le mTORC1 joue un rôle essentiel dans la régulation de la croissance, la prolifération et la survie de la cellule en induisant des événements de signalisation en aval.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse est préparée selon un procédé semi-synthétique à l'aide de rapamycine comme produit de départ. La rapamycine est obtenue par un procédé de fermentation. Comme il est très sensible à la dégradation oxydative, l'évérolimus est soumis à une autre réaction avec l'antioxydant butylhydroxytoluène pour produire une substance médicamenteuse stable.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes. 

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'évérolimus présente systématiquement la structure caractéristique désirée. La structure de l'évérolimus a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont satisfaisantes.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament et au procédé. Les valeurs limites quant aux impuretés sont les mêmes que celles qui ont été autorisées dans les présentations de drogue nouvelle soumises antérieurement.

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'évérolimus ont été jugées acceptables. Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur l'évérolimus.

Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots étaient tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits. 

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes. 

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

Les comprimés d'Afinitor* sont de couleur blanche ou légèrement jaunâtre, de forme oblongue, avec un bord biseauté et non sécables. Les comprimés de 5 mg portent l'inscription « NVR » sur une face et « 5 » sur l'autre face. Les comprimés de 10 mg portent l'inscription « NVR » sur une face et « UHE » sur l'autre face.

Les comprimés d'Afinitor* sont conditionnés dans des plaquettes alvéolées constituées de deux pellicules d'aluminium. Les plaquettes sont contenues dans une boîte de carton.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la substance médicamenteuse avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur le choix du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le produit pharmaceutique a été formulé pour contenir des ingrédients qui entrent habituellement dans la composition des comprimés à libération immédiate non enrobés. Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques et comprend deux étapes, soit la granulation par voie humide et le mélange à sec.

Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Afinitor* a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, l'activité, la dissolution, le poids, la dureté, la désintégration, la friabilité, la teneur en humidité, la concentration des produits de dégradation et les impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables. 

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel, de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée pour Afinitor* à une température de 15 à 30 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité, est jugée acceptable.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'Afinitor* sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. 

Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Le stéarate de magnésium utilisé dans la formulation du produit pharmaceutique est d'origine végétale, et le lactose anhydre provient d'un lait propre à la consommation humaine. Les autres excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Afinitor* montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

mTORC1 fait partie de la voie de signalisation faisant intervenir la phospho-inositide 3-kinase (PI3K), AKT et mTOR. La suractivation de cette voie chez les patients cancéreux est souvent associée à un mauvais pronostic, car les néoplasmes sont plus agressifs en raison de leur résistance accrue au traitement, et la progression tumorale est plus rapide.

En tant que sérine/thréonine kinase transduisant un signal, mTORC1 exerce des effets sur la synthèse des protéines en jouant un rôle dans la survie, la croissance et la prolifération cellulaires. Il a été établi qu'une suractivation de la voie mTOR favorise la croissance cellulaire et tissulaire. L'activité de la voie mTOR est régulée en amont, par des hormones et des facteurs de croissance, et de manière directe, par des acides aminés.

À l'instar de la rapamycine, l'évérolimus inhibe l'activité de mTORC1 en se liant à l'immunophiline FKBP-12. Ce complexe se fixe alors au domaine FBR de mTORC1 et entrave les événements de signalisation en aval, notamment le passage de la phase G1 à la phase S dans le cycle cellulaire. En outre, on a montré que l'inhibition de la synthèse protéique induite par l'évérolimus ralentit la synthèse de molécules jouant un rôle dans la formation des nouveaux vaisseaux sanguins (soit le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire ou VEGF). Cette inhibition explique en partie les effets antiangiogéniques proposés du médicament.

Les propriétés pharmacodynamiques primaires de l'évérolimus exposées dans les études de pharmacodynamique étayent les effets antitumoraux et le mode d'action proposés (effets antiangiogéniques et antiprolifératifs) de la substance.

In vitro, l'évérolimus se lie avec une forte affinité à l'immunophiline FKBP-12, ce qui inhibe mTORC1. À son tour, le complexe évérolimus-immunophiline inhibe des événements en aval comme l'activité de S6K et de 4EBP ainsi que le cycle cellulaire (arrêt du passage de la phase G1 à la phase S). Les effets sur mTOR et S6K semblaient spécifiques; jusqu'à la concentration de 10 µM, l'évérolimus n'a eu aucun effet sur l'activité de dix tyrosine et sérine/thréonine kinases différentes testées in vitro.

L'évérolimus inhibait in vitro un large spectre de lignées cellulaires tumorales provenant de différents types de tissus, certaines lignées étant très sensibles aux effets antiprolifératifs (concentration inhibitrice 50 % [CI50] inférieure à 1 nM et d'autres y étant insensibles (CI50 supérieure à 1 µM)]. Un panel de seize lignées cellulaires de carcinome rénal (CR) humain ont été testées in vitro pour examiner l'activité antiproliférative de l'évérolimus après le traitement. Quatorze lignées se sont avérées sensibles au traitement par l'évérolimus (CI50 faible/subnanomolaire), et deux lignées cellulaires de CR y étaient insensibles (CI50 >2500 nM).

L'activité antitumorale de l'évérolimus a été évaluée in vitro à l'aide de tests clonogéniques. On a réalisé des xénogreffes de tumeur humaine en injectant par voie sous-cutanée des cellules tumorales à des souris nude. Après la formation des tumeurs, on a extrait les tumeurs et isolé de nouveau les cellules tumorales pour réaliser les tests clonogéniques. Les résultats de ces tests ont indiqué que l'évérolimus inhibait la formation de colonies (tumeurs) de manière dépendante de la concentration. On a constaté qu'une gamme de tumeurs étaient sensibles à l'évérolimus.

In vivo, on a observé un effet antiangiogénique de l'évérolimus contribuant à son activité antitumorale. Les lignées cellulaires insensibles à l'évérolimus in vitro ont réagi au médicament après avoir formé des tumeurs chez la souris. Une diminution du volume tumoral a été notée, ce qui indique une activité antivasculaire/antiangiogénique importante de l'évérolimus concordant avec la capacité de ce médicament à faire baisser la concentration du facteur induit par l'hypoxie -1 (HIF-1) et du VEGF dans les tumeurs in vivo. Par conséquent, on s'attend à ce que l'évérolimus inhibe la croissance des cellules cancéreuses par des mécanismes dirigés contre les cellules tumorales et le milieu extracellulaire. On a aussi testé deux des lignées cellulaires humaines de CR pour mesurer leur sensibilité à l'évérolimus in vivo; les cellules ont été injectées par voie sous-cutanée à des souris nude athymiques pour qu'on y examine leur prolifération. Dans la lignée cellulaire la plus sensible à l'évérolimus, la subtance a inhibé de façon dose-dépendante la croissance tumorale et a entraîné une régression tumorale.

Les effets antiangiogènes de l'évérolimus semblaient plus prononcés lorsque l'angiogenèse était induite par le VEGF, la substance ayant inhibé la formation du tissu vasculaire induite par le VEGF autour d'un greffon imbibé de facteur de croissance chez le rat, mais n'ayant pas eu d'effets sur l'angiogenèse induite par le facteur de croissance basique des fibroblastes bFGF. Il importe de noter que l'évérolimus n'a pas eu d'effets importants sur les valeurs de départ de la réponse associée au greffon, ce qui indique que la substance n'entrave pas la guérison des lésions.

À des doses bien tolérées, l'efficacité de l'évérolimus administré en monothérapie chez des modèles rat et souris est généralement attribuable à une inhibition de la croissance tumorale plutôt qu'à une régression tumorale.

Études pharmacologiques sur l'innocuité

Les études pharmacologiques sur l'innocuité n'ont révélé aucun effet pertinent de l'évérolimus sur les fonctions vitales du système cardiovasculaire, de l'appareil respiratoire ou du système nerveux. L'évérolimus n'a pas eu d'effets sur l'allongement de l'intervalle QT dans les modèles animaux comme l'indique la surveillance par électrocardiogramme (ECG) classique chez le cochon nain et le singe.

Bien que l'évérolimus traverse la barrière hématoencéphalique, il n'y avait aucun signe d'un changement de comportement pertinent chez les rongeurs, même à des doses fortes.

À la lumière de ces résultats, le risque que l'évérolimus ait un effet sur les fonctions vitales chez l'humain est jugé faible.

3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption

L'absorption de l'évérolimus administré par voie orale était faible chez la souris (12 %) et chez le singe (18 %) et elle était moyenne chez le rat (39 % à 43 %). Le métabolisme de premier passage a abaissé la biodisponibilité orale à 5 % chez la souris, à 14 % à 26 % chez le rat et à 6 % chez le singe. L'évérolimus était éliminé lentement chez toutes les espèces, et la demi-vie d'élimination étayait une administration uniquotidienne.

Distribution

Dans le plasma, la fraction libre de l'évérolimus était indépendante de la concentration et représentait environ 7,6 % chez le rat, 16 % chez le singe et seulement 0,1 % chez la souris. Sauf chez la souris, la distribution sanguine de l'évérolimus était dépendante de la concentration. À la concentration de 5 ng/mL, la distribution s'élevait à 66 % et à 79 % chez le rat et le singe, respectivement. Chez la souris, la majeure partie de l'évérolimus (~ 98 %) se trouvait dans le plasma. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) variait selon l'espèce; il était élevé chez le rat (44 à 52 L/kg et très faible chez la souris (0,37 L/kg).

La distribution tissulaire de l'évérolimus a été caractérisée chez le rat par radiomarquage. La distribution de la radioactivité était essentiellement extravasculaire, les concentrations les plus élevées ayant été mesurées dans le coeur, les poumons, le foie, les reins, la rate, la glande thyroïde et les glandes surrénales. L'évérolimus sous forme inchangée était le principal composé trouvé dans les échantillons de tissu après l'administration d'une dose unique par voie orale ou intraveineuse (IV). Il a été établi que le passage à travers la barrière hématoencéphalique de l'évérolimus ou de ses métabolites dépendait de la dose. L'évérolimus radiomarqué a franchi le placenta de rates gestantes à un degré limité et est rapidement passé dans le lait des rates.

Métabolisme

L'évérolimus était largement métabolisé chez la souris, le rat et le singe. Chez toutes les espèces, l'évérolimus s'est transformé en un grand nombre de métabolites. La substance était essentiellement métabolisée par des réactions d'oxydation induites par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP) dans le foie et, à un certain degré, dans la paroi intestinale. Par conséquent, les médicaments administrés en concomitance qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent ralentir le métabolisme de l'évérolimus in vivo. En revanche, l'évérolimus a inhibé de manière compétitive la métabolisation de la cyclosporine, un substrat de la CYP3A4, et était aussi un inhibiteur mixte du métabolisme du substrat de la CYP2D6 in vitro.

Excrétion

L'évérolimus était principalement éliminé par voie biliaire et voie fécale chez toutes les espèces animales. L'excrétion était essentiellement complète chez toutes les espèces. L'excrétion rénale jouait un rôle mineur (0,7 % à 7 %). Aucun médicament sous forme inchangée n'a été décelé dans l'urine ou les excréments.

3.2.3 Toxicologie

Le programme toxicologique comprenait des études menées chez des rongeurs, des singes et des cochons nains. Il était adéquat d'utiliser des rongeurs et des non-rongeurs puisque la cible pharmacologique, mTOR, est fortement conservée chez toutes les espèces.

Toxicité à dose unique

L'évérolimus était bien toléré chez le rat et la souris lorsque les animaux recevaient des doses uniques de 2000 mg/kg administrées par voie orale. La seule observation d'importance clinique était une légère dyspnée (essoufflement) chez la souris femelle.

Après avoir administré des doses uniques de la substance par voie IV, on a noté que les doses de 10 et de 40 mg/kg étaient létales, mais tous les animaux avaient survécu à la dose de 2,5 mg/kg. La dose estimée causant la mort de 50 % de la population étudiée (DL50) était de 6,3 mg/kg. Parmi les signes cliniques de toxicité figuraient la sédation, la dyspnée, le décubitus ventral ou latéral et les convulsions chez tous les animaux.

Toxicité à doses multiples

Des études de toxicité à doses multiples ont été menées chez la souris pendant plus de 13 semaines, chez le rat pendant une période pouvant atteindre 26 semaines, chez le cochon nain pendant une période pouvant aller jusqu'à 4 semaines et chez le singe pendant une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines. Le profil toxicologique de l'évérolimus était généralement similaire à celui de la rapamycine. Les principaux organes touchés par les effets toxiques étaient ceux de l'appareil reproducteur chez le mâle et la femelle (dégénérescence des tubules testiculaires, oligospermie dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris, et les yeux (opacité des fibres antérieures du cristallin) chez le rat uniquement. On a observé des atteintes rénales mineures chez le rat (exacerbation liée à l'âge de la lipofuscine dans les cellules épithéliales des tubules rénaux et augmentation de l'hydronéphrose) et chez la souris (exacerbation des lésions préexistantes).

L'évérolimus a spontanément exacerbé des affections préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et du coeur par le virus coxsackie chez le singe, infestation du tube digestif par des coccidies chez le cochon nain et lésions cutanées chez la souris et le singe). En général, ces effets ont été observés à une exposition systémique équivalente ou supérieure à l'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat, qui se sont produits à une exposition plus faible en raison de la distribution tissulaire importante.

Génotoxicité et cancérogénicité

Les études portant sur des paramètres pertinents liés à la génotoxicité n'ont révélé aucun signe d'effet clastogène ou mutagène. Après avoir administré l'évérolimus à des souris et à des rats pendant une période pouvant atteindre 2 ans, on n'a constaté aucun pouvoir oncogène aux doses les plus élevées, soit, respectivement, à 4,3 et à 0,2 fois l'exposition clinique estimée chez l'humain après administration d'une dose de 10 mg/jour.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Chez les rats mâles, l'évérolimus a induit des effets indésirables dans les organes de la reproduction à des doses aussi faibles que 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre des spermatozoïdes ainsi que la concentration de la testostérone plasmatique avaient diminué à la dose de 5 mg/kg, laquelle se situe dans l'intervalle de l'exposition thérapeutique. Ces effets ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles; cependant, on a constaté que celle-ci était réversible. La fertilité des femelles n'a pas été touchée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire. À des doses aussi faibles que 0,1 mg/kg (inférieures à l'exposition thérapeutique), une toxicité embryofoetale, qui s'est manifestée par des décès et une réduction du poids des foetus, était évidente. La fréquence des modifications et des malformations du squelette était plus élevée aux doses de 0,3 et de 0,9 mg/kg.

On a observé une toxicité maternelle et embryofoetale, mais aucune tératogénicité, chez le lapin à des doses de 0,2 et de 0,8 mg/kg, respectivement.

Dans une étude sur le développement prénatal et le développement postnatal réalisée avec des rats, les doses de 0,1 et de 0,3 mg/kg d'évérolimus n'ont pas entraîné de toxicité chez la mère, mais étaient associées à une survie plus courte et un poids plus faible des petits; toutefois, on n'a noté aucun effet sur les paramètres liés à la fertilité et l'appareil reproducteur de la première génération filiale (F1). L'exposition chez le rat et le lapin à toutes les doses était très inférieure à l'exposition thérapeutique maximale chez l'humain.

Tolérance locale

L'évérolimus n'a pas causé d'hypersensibilité de contact chez le cobaye ou d'irritation veineuse ou cutanée immédiate chez le lapin. La substance n'était pas antigénique chez le cobaye, la souris ou le rat. La valeur des résultats négatifs obtenus dans les études visant à prédire ou à exclure le pouvoir allergène de l'évérolimus est douteuse, car les tests utilisés pour mesurer l'état d'anaphylaxie active générale et l'état d'anaphylaxie cutanée passive induits par des médicaments ayant un faible poids moléculaire sont peu sensibles.

3.2.4 Conclusion

L'évérolimus exerce son effet thérapeutique en formant un complexe avec FKBP-12 et inhibe la signalisation en aval induite par mTORC1. Les résultats des études pharmacodynamiques non cliniques étayent les effets antitumoraux et le mode d'action (effets antiangiogéniques et antiprolifératifs) proposés de l'évérolimus. Les résultats de l'étude pharmacologique sur l'innocuité laissent penser que l'évérolimus risque peu d'altérer les fonctions des organes vitaux chez l'humain.

Le profil pharmacocinétique (PK) de l'évérolimus a été bien caractérisé à l'aide d'études non cliniques. Après sa métabolisation, la substance est principalement éliminée par voie fécale. Les métabolites formés semblent être pharmacologiquement inactifs.

Le profil de toxicité de l'évérolimus a été caractérisé en détail. Les résultats indiquent que la substance est toxique pour les tissus du système immunitaire, les organes de la reproduction chez les mâles et les femelles, de même que plusieurs autres tissus et organes. Bon nombre de ces résultats sont probablement liés à une exacerbation d'affections sous-jacentes causée par une immunosuppression induite par l'évérolimus ou sont considérés comme étant propres à l'espèce.

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques non cliniques et les données toxicologiques présentées appuient l'utilisation d'Afinitor* (évérolimus) pour l'indication proposée. La surveillance clinique permettra de clarifier le profil d'innocuité d'Afinitor* en milieu clinique.

3.3 Motifs cliniques de la décision

Le carcinome rénal est un adénocarcinome du rein qui apparaît dans le cortex rénal et qui représente 85 % à 90 % de toutes les tumeurs rénales. Comme la chimiothérapie et la radiothérapie sont peu efficaces pour traiter la maladie au stade avancé, le taux de survie à cinq ans est faible, soit entre 5 % et 10 %.

Différents facteurs environnementaux contribuent à l'apparition du CR, et, dans certains cas, il existe des prédispositions génétiques (formes familiales). Le facteur environnemental le plus important demeure le tabagisme. La forme familiale la plus fréquente de la maladie est attribuable à la perte de l'activité du produit du gène suppresseur de tumeur Von Hippel Lindau (VHL). La présence d'une expression accrue de VEGF chez les patients atteints du syndrome de VHL a permis de formuler l'hypothèse selon laquelle l'angiogenèse serait un facteur clé dans le développement du CR. Cette démarche a donné lieu au développement puis à la commercialisation des agents antinéoplasiques sorafenib et sunitinib, qui bloquent l'angiogenèse en inhibant l'activité du récepteur du VEGF (RVEGF).

En dépit des récents progrès réalisés dans le traitement du CR, la plupart des patients voient leur état s'améliorer jusqu'à un certain point après avoir été traités avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF sorafenib et sunitinib. L'évérolimus est un inhibiteur de la transduction des signaux ciblant mTOR ou, plus précisément, mTORC1, une sérine/thréonine kinase clé qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la croissance, la prolifération et la survie cellulaires. Compte tenu du rôle central que joue mTORC1 dans la régulation de ces phénomènes, l'inhibition de mTORC1 par l'évérolimus a ralenti la prolifération cellulaire, la glycolyse et l'angiogenèse dans les tumeurs solides in vivo, par une activité antitumorale directe ainsi que par une inhibition du compartiment stromal de la tumeur.

3.3.1 Pharmacologie humaine

L'utilisation de l'évérolimus en tant que médicament immunosuppresseur a été approuvé dans le cadre de transplantations dans de nombreux pays d'Europe et ailleurs dans le monde (mais pas au Canada ou aux États-Unis) et le produit est vendu sous le nom CerticanMD.

L'évaluation d'Afinitor* a été réalisée au moyen d'études cliniques étayant l'utilisation du médicament pour traiter le cancer; cependant, des études qui appuient l'utilisation de l'évérolimus pour traiter les personnes greffées ont également été examinées.

3.3.2 Pharmacodynamique

La dose proposée de 10 mg pour le traitement de patients atteints d'un CR a été établie en partie à l'aide d'études de modélisation précliniques, de rapports pharmacologiques cliniques et de résultats publiés dans la littérature scientifique. La dose maximale tolérée (DMT) a été déterminée auprès de patients greffés du rein recevant une dose de 5 mg/jour en association avec NeoralMD (cyclosporine A). Comme la présence de la cyclosporine A accroît de deux à trois fois l'exposition à l'évérolimus, il a été proposé qu'une dose de 10 à 15 mg administrée pour traiter le cancer soit considérée comme équivalente à cette dose (en l'absence d'un inhibiteur de la CYP3A4). Le facteur limitant la dose pour des raisons de toxicité dans cette étude était la thrombocytopénie (trois des sept patients ayant reçu 10 mg d'évérolimus en association avec NeoralMD). Les résultats des études de phase I laissent croire qu'une dose quotidienne d'évérolimus d'au moins 10 mg est nécessaire pour obtenir une inhibition de la phosphorylation de S6K1, de 4E-BP1 et d'eIF-4G chez la majorité des patients.

Dans les cellules quiescentes, l'activité de mTOR est plus faible, et le facteur eucaryote eIF-4G est lié à la protéine 4E-BP1 (dans sa forme non phosphorylée). Dans les cellules cancéreuses, une activation de la voie de signalisation mettant en jeu mTOR induit la phosphorylation de 4E-BP1, ce qui conduit à la libération du facteur eIF-4G, puis à l'amorce d'une traduction dépendante de la coiffe qui aboutit à la synthèse protéique. Outre son rôle classique dans la phosphorylation de la S6-kinase, mTOR intervient également dans la phosphorylation directe du facteur eIF-4G.

Une étude a été réalisée chez des patients adultes présentant un cancer solide réfractaire à un stade avancé ou un cancer solide ne pouvant être traité de façon classique. Les patients ayant participé à l'étude devaient subir une biopsie des tumeurs à des fins de comparaison. L'un des principaux objectifs de l'étude était de mesurer la variation des marqueurs moléculaires situés à l'intérieur des tumeurs et connus pour être le plus directement influençés par mTOR. L'analyse de ces marqueurs a servi de moyen pour déterminer la capacité d'Afinitor* à inhiber mTOR et ses effecteurs situés en aval. Les résultats de cette étude indiquent une modification de l'état de phosphorylation de S6, d'eIF-4G, de 4E-BP1 et d'AKT dans les échantillons de tumeur et de peau prélevés par biopsie avant et après un traitement par Afinitor* avec les doses indiquées et suivant les conditions d'administration du médicament. En outre, l'efficacité de la dose de 10 mg pour ce qui concerne l'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4G dans la tumeur n'était que légèrement meilleure; cependant, la dose de 5 mg était presque aussi efficace que la dose de 10 mg, alors l'administration d'une dose réduite pourrait toujours s'avérer bénéfique.

3.3.3 Pharmacocinétique
Absorption

Chez les patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus dans le plasma ont été atteintes 1 à 2 heures après l'administration par voie orale d'une dose de 5 à 70 mg à jeun ou après une collation sans matières grasses. La Cmax était proportionnelle à la dose lorsque le médicament était administré à raison de 5 ou de 10 mg par jour ou par semaine. À des doses supérieures ou égales à 20 mg/semaine, l'augmentation de la Cmax n'était plus tout à fait proportionnelle à la dose; cependant, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration était proportionnelle à la dose entre 5 et 70 mg.

La biodisponibilité de l'évérolimus, la quantité résiduelle de radioactivité à la Cmax après l'administration d'évérolimus radiomarqué, a été estimée à 11 %. L'état d'équilibre a été atteint au cours des deux premières semaines avec le schéma posologique quotidien. Il existait une corrélation significative entre l'ASC0-τ (aire sous la courbe dans l'intervalle des doses) et la concentration minimale préalable à l'administration de la dose, à l'état d'équilibre, dans le cadre du schéma quotidien.

Chez les sujets en bonne santé prenant 1 mg d'évérolimus sous forme de comprimés, les repas riches en matières grasses ont diminué la Cmax et l'ASC de 60 % et 16 %, respectivement. Aucune donnée n'était disponible sur l'administration de comprimés de 5 et de 10 mg d'Afinitor*, dont la formulation quantitative est différente de celle des comprimés d'évérolimus de 1 mg utilisés au cours de cette étude.

Distribution

Le rapport entre les concentrations sanguine et plasmatique d'évérolimus, qui est dépendant de la concentration dans l'intervalle entre 5 et 5000 ng/mL, était de 17 % à 73 %. La quantité d'évérolimus confiné dans le plasma était d'environ 20 % aux concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux qui ont reçu 10 mg d'Afinitor* par jour. Le taux de liaison de la substance aux protéines plasmatiques s'élevait à environ 74 %, à la fois chez les sujets en bonne santé et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée.

Métabolisme

L'évérolimus est métabolisé dans le foie; il s'agit d'un substrat de la CYP3A4 et de la glycoproteine p (PgP). Les principaux métabolites de l'évérolimus trouvés dans le sang sont des dérivés hydroxylés, à l'exception d'un métabolite qui a été modifié par l'ajout d'un groupe phosphatidylcholine. Tous les métabolites décelés étaient plus de 100 fois moins puissants que l'évérolimus dans une réaction lymphocytaire mixte, ce qui laisse penser que le composé mère est le principal composé biologiquement actif.

Excrétion

À la suite de l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec de la cyclosporine, on a détecté seulement 5 % de la radioactivité totale dans l'urine par rapport à 80 % dans les excréments sur une période de plus de 10 jours. Les résultats confirment les données non cliniques et semblent indiquer que la principale voie d'excrétion est la voie hépatique. Aucun composé mère n'a pu être décelé dans les excréments ou les urines.

Populations particulières

Les évaluations PK de l'évérolimus chez des sujets en bonne santé par rapport aux sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) indiquent une fois de plus le rôle important joué par le foie dans la clairance du médicament. La clairance apparente de l'évérolimus a été réduite de moitié chez les individus ayant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets en bonne santé ayant des caractéristiques démographiques similaires. Une réduction de la dose à 5 mg dans cette population pourrait être nécessaire. Aucune étude avec des patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) n'a été menée. Le traitement de cette population devrait être évité tant que cette étude n'est pas réalisée.

3.3.4 Efficacité clinique

L'efficacité d'Afinitor* a été principalement évaluée au cours de l'étude pivotale RECORD-1, une étude de phase III, prospective, randomisée, à double insu, multicentrique, contrôlée avec placebo et avec à groupes parallèles. RECORD-1 a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Afinitor* chez des patients atteints d'un CR métastatique (CRm) dont le traitement initial par sunitinib et/ou sorafenib, des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) du récepteur du VEGF (rVEGF) a échoué. Afinitor* comble un besoin chez ces patients puisqu'aucun autre traitement n'a démontré son efficacité dans cette population. RECORD-1 est la seule étude de phase III qui a permis d'examiner l'efficacité d'Afinitor* chez les patients atteints d'un CRm.

Les patients qui répondaient aux critères de l'étude ont été répartis au hasard dans une proportion de 2:1 pour recevoir 10 mg/jour d'Afinitor* (n = 277) ou un placebo (n = 139). Avant la randomisation, les patients avaient subi une stratification en fonction de leur score pronostique (bon, intermédiaire ou mauvais) du Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), et de leur traitement par l'un ou deux des ITK du rVEGF.

Le principal objectif de l'étude était de comparer la survie sans progression (SSP) chez les patients ayant reçu Afinitor* en association avec les meilleurs soins de soutien (MSS) et chez les patients ayant reçu le placebo en association avec les meilleurs soins de soutien. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation des bienfaits du médicament sur la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TOR) et les paramètres communiqués par le patient (symptômes liés à la maladie et la qualité de vie [QV]).

Le plan de l'étude permettait que les patients du groupe placebo reçoivent immédiatement le traitement une fois la progression de la maladie établie par le chercheur (l'insu étant alors levé). La principale analyse de l'examen radiologique, menée à l'insu, était fondée sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) et a été réalisée par un comité (central) d'examinateurs indépendants. Les critères RECIST servent à mesurer la réponse de la tumeur par radiographie, tomographie par ordinateur et imagerie par résonance magnétique (IRM).

Les résultats tirés de l'analyse des principales données sur la SSP étaient probants. Les analyses les plus récentes fournies par le promoteur indiquent que la SSP médiane chez les patients qui ont reçu Afinitor* était de 4,9 mois contre seulement 1,9 mois chez ceux ayant reçu le placebo (rapport de risques [RR] : 0,33, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,25 à 0,43, p < 0,0001].

Un comité indépendant de surveillance des données a recommandé de mettre fin à l'étude au moment de la deuxième analyse provisoire, car le paramètre préétabli de la SSP avait été atteint. Malgré les résultats sur la SSP, aucun avantage associé à la SG n'a été démontré. Ce résultat s'explique peut-être en partie par le fait que le protocole de l'étude permettait aux patients du groupe placebo ayant une maladie en progression de recevoir immédiatement le traitement; ce passage combiné à une progression très précoce constitue peut-être un facteur confusionnel ayant des effets sur la SG. À la date butoir du 15 octobre 2007, 79 patients sur 98 du groupe placebo dont la maladie était en progression ont accepté d'être traités par Afinitor*. Sur ces 79 patients, 60 ont vu leur maladie progresser dans les huit semaines suivant la randomisation.

La Division de l'oncologie de Santé Canada était d'avis que le passage immédiat au traitement chez les patients ayant une maladie en progression n'était peut-être pas nécessaire, malgré les considérations éthiques et les questions de faisabilité. En effet, on a mené cette étude dans le but d'évaluer un traitement de deuxième ou de troisième intention à défaut de l'existence d'un autre traitement. Par conséquent, le groupe placebo n'était pas nécessairement désavantagé, car l'efficacité d'Afinitor* n'avait pas été établie au moment du recrutement des patients dans le cadre de cette seule et unique étude de phase III.

On n'a observé aucune différence statistiquement significative entre le groupe Afinitor* et le groupe placebo en ce qui concerne les paramètres d'efficacité secondaire préétablis. Seuls, cinq patients (1,8 %) du groupe Afinitor* avaient partiellement répondu au traitement sur la base des critères RECIST. Par ailleurs, la qualité de vie des patients ayant reçu Afinitor* n'était pas améliorée par rapport à celles des patients ayant reçu le placebo.

La supériorité d'Afinitor* par rapport au placebo a été démontrée à l'aide du délai avant détérioration définitive de l'état du malade selon l'échelle de Karnofsky. L'échelle de Karnofsky classe les patients en fonction de leur impotence fonctionnelle. Le délai avant la détérioration des fonctions du patient a été prolongé chez les patients ayant reçu le traitement par Afinitor* (RR : 0,66, IC à 95 % : 0,49 à 0,90); or, le promoteur n'avait pas prévu utiliser ce délai mesuré par l'échelle de Karnofsky comme paramètre d'efficacité secondaire. En outre, ces résultats risquent d'être biaisés, car l'étude a été plus ou moins réalisée à l'insu du chercheur étant donné la plus grande fréquence d'éruptions cutanées et d'autres événements indésirables (EI) dans le groupe Afinitor*. Ce phénomène a peut-être influencé l'objectivité de l'évaluation. En dépit de ces biais possibles, il ressort une modeste amélioration des fonctions des patients du groupe Afinitor*.

Dans l'ensemble, les résultats de l'étude pivotale indiquent une meilleure SSP chez les patients ayant reçu Afinitor* comparativement au placebo. On a relevé aucune différence statistiquement significative dans le taux de réponse ou la qualité de vie entre le groupe Afinitor* et le groupe placebo. Le passage au traitement par Afinitor* sans insu à la suite de la progression de la maladie chez les patients recevant le placebo peut avoir eu des répercussions sur la capacité à déceler les différences de survie globale liées au traitement. Même si on n'a pas réussi à montrer une amélioration statistiquement significative de la SG, Afinitor* semble être avantageux sur plan clinique pour les patients dont la maladie a progressé depuis le traitement initial par sunitinib et/ou sorafenib. Un gain de 3 mois de la SSP combiné à un rapport de risques favorable (0,33) pourrait probablement entraîner un prolongement de la SG chez ces patients atteints d'un CRm.

3.3.5 Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Afinitor* a été principalement évaluée au cours de l'étude pivotale RECORD-1, décrite à la section 3.3.4 Efficacité clinique.

L'information la plus récente fournie par le promoteur (dans le rapport périodique de pharmacovigilance soumis après 90 jours) indique que 13,9 % des patients du groupe Afinitor* ont cessé le traitement en raison d'un EI.

La mucosite (y compris la stomatite et la stomatite aphtheuse) était l'EI le plus fréquent associé au traitement par Afinitor*. En général, ces cas pouvaient être pris en charge avec un traitement minimal; parfois, il convenait d'interrompre temporairement les doses d'Afinitor*. Il était rare que le patient ait eu à cesser le traitement par le médicament à l'étude.

Parmi les autres EI d'importance apparus plus fréquemment chez les patients traités par Afinitor* figurent les affections cardiovasculaires (tachycardie et insuffisance cardiaque congestive, > 1 % des patients), les troubles respiratoires (épanchement pleural, 7 % des patients) et les affections gastro-intestinales (douleur abdominale, sécheresse buccale et hémorroïdes). Les éruptions cutanées et autres événements semblables étaient très fréquents et sont survenus chez 35 % des patients; cependant, on n'a noté aucun abandon de l'étude en raison de ces EI.

Pneumopathie et infections

La pneumopathie non infectieuse et les infections constituaient les EI apparus avec le traitement les plus pertinents sur le plan clinique, bien qu'ils n'étaient pas les plus fréquents. On a soupçonné que deux décès résultant d'infections sous-jacentes étaient liés à Afinitor*. À la date butoir du 15 octobre 2007, une mortalité liée au traitement par Afinitor* était attribuable à une septicémie foudroyante à Candida, compliquée par une insuffisance respiratoire d'évolution rapide. Un deuxième décès causé par une septicémie (au 112e jour) a été signalé à la date butoir du 25 février 2008. Un troisième patient est décédé à la suite d'un événement attribuable à un cancer rénal sous-jacent; toutefois, l'individu présentait également une pneumopathie non infectieuse de grade 3 qui semblait être causée par Afinitor*. Cet événement pourrait avoir contribué au décès.

Les cas de pneumopathie non infectieuse et d'infection doivent être étroitement surveillées au cours du traitement par Afinitor*. On a ajouté un encadré sur les mises en garde et les précautions dans la monographie de produit pour souligner que la pneumopathie non infectieuse et les infections constituent des effets indésirables potentiellement graves du traitement.

Thrombocytopénie et anémie

Afinitor* a d'abord été développé comme un médicament immunosuppresseur à utiliser dans le cadre d'une transplantation. Pendant le développement, il a été établi qu'une dose quotidienne de 5 mg d'Afinitor* prise en association avec la cyclosporine A aboutit à la même exposition systémique au médicament qu'une dose quotidienne de 10 mg d'Afinitor* seul; cependant, la dose de 10 mg administrée en association avec la cyclosporine A était associée à trois cas graves de thrombocytopénie chez sept patients (toxicité limitant la dose).

Selon la PDN, la thrombocytopénie est survenue plus fréquemment chez les patients recevant Afinitor*, autant dans l'étude pivotale que dans les études justificatives. À la lumière de toutes les données, la dose de 10 mg représente une dose proche de la dose maximale tolérée, et la thrombocytopénie est un effet des médicaments de la catégorie des inhibiteurs de mTOR. Comme la thrombocytopénie est un EI important associé à Afinitor*, la numération plaquettaire doit être surveillée de près durant le traitement.

Les cas d'anémie étaient fréquents au cours de l'étude pivotale et des études justificatives; dans l'étude pivotale, on soupçonnait qu'au moins les deux tiers des cas étaient directement liés au traitement par Afinitor*. La concentration de l'hémoglobine devrait être mesurée systématiquement, et un sous-groupe de la population de patients aura besoin de transfusions sanguines.

Hyperlipidémie et hyperglycémie

Il a été établi qu'Afinitor* augmentait à la fois les taux de lipides en circulation dans le sang (cholestérol et triglycérides) et la glycémie. Les valeurs devraient être mesurées au début de l'étude, car l'hyperlipidémie et l'hyperglycémie sont souvent exacerbées par le traitement. Des nouveaux cas de diabète de type 2 sont apparus avec l'utilisation d'Afinitor*, quoiqu'ils étaient rares. L'hyperlipidémie peut être traitée par l'alimentation et la prise de statines et de fibrates, au besoin. Une modification de l'alimentation peut généralement réduire l'hyperglycémie avec ou sans autre traitement, par exemple la metformine et peut-être l'insuline.

Fonction rénale

L'insuffisance rénale était rare, mais sa fréquence s'est accrue dans le groupe Afinitor*, comme l'indique le rapport de pharmacovigilance soumis après 90 jours, ce qui signifie qu'elle pourrait devenir plus fréquente avec une utilisation à long terme du médicament. Chez 10 % des patients du groupe Afinitor*, on a relevé une augmentation notable de la créatinine sérique (habituellement de grade 1 ou 2). Aucune hausse n'a été signalée dans le groupe placebo. La concentration de la créatinine sérique devrait être surveillée tout au long du traitement.

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Cependant, comme le médicament est principalement métabolisé par le foie, il n'est fait aucune mention d'une quelconque exclusion de cette population.

Fonction hépatique

Afinitor* est surtout métabolisé dans le foie essentiellement par la CYP3A4. Comme aucune étude n'a été effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), le traitement n'est pas recommandé pour cette population de patients. En outre, on ne devrait pas prendre d'inhibiteurs puissants de la CYP3A4 en concomitance avec ce médicament. Une réduction de la dose à 5 mg/jour ou la prise d'une dose tous les deux jours est recommandée chez les patients qui doivent prendre de façon concomitante des inhibiteurs modérés de la CYP3A4. En revanche, bien qu'une baisse de l'exposition systémique à l'Afinitor* soit attendue avec les inducteurs de la CYP3A4, aucune recommandation n'a été faite à propos d'une augmentation de la dose d'Afinitor* puisqu'aucune étude officielle n'a été réalisée sur ce sujet.

Résumé

D'une manière générale, l'innocuité d'Afinitor* semble acceptable pour la population indiquée. Afinitor* pose d'importants problèmes d'innocuité, qui font en sorte que ce médicament oral doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié bénéficiant d'une solide expérience dans les traitements antinéoplasiques. Les deux principaux effets cliniques indésirables signalés sont les pneumopathies non infectieuses (y compris les pneumopathies interstitielles) et les infections. Des décès causés par ces EI sont survenus durant l'étude pivotale menée sur ce médicament.

Une surveillance étroite des symptômes mentionnés ci-dessus, l'utilisation adéquate des médicaments à administrer en concomitance et l'interruption ou la réduction de la dose au besoin devraient rendre les EI acceptables pour la majorité des patients prenant ce médicament. Les EI graves pourraient entraîner un abandon de l'étude; toutefois, les effets sont habituellement réversibles. Lors des études cliniques, on a observé quelques décès attribuables au médicament.

3.3.6 Questions additionnelles

Un plan de gestion du risque a été soumis avec la PDN. L'analyse portait principalement sur les sujets exclus de l'étude pivotale et les risques possibles encourus par ces patients s'ils recevaient le traitement par Afinitor*. Une réactivation de l'hépatite B a été observée lors du traitement par Afinitor* dans l'étude clinique. Les patients ayant une hépatite évolutive ont été exclus de l'étude pivotale, car ils risquaient davantage d'être atteints d'une maladie grave en prenant Afinitor*.

Par ailleurs, deux ans après la randomisation du dernier patient, le promoteur devra fournir à Santé Canada l'analyse finale de la SG effectuée conformément au protocole de l'étude RECORD-1 en tant qu'engagement postcommercialisation.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Des experts cliniques canadiens ont été consultés tout au long de l'évaluation de l'efficacité et l'innocuité clinique d'Afinitor*. On a tenu compte de leurs avis dans les conclusions finales et les décisions rendues par Santé Canada.

Après l'examen de l'étude pivotale, il a été déterminé que le passage immédiat au traitement chez les patients ayant une maladie en progression n'était pas nécessaire et qu'il était peut-être prématuré de présumer de l'efficacité d'Afinitor* dans l'étude pivotale de phase III. Parallèlement, on estimait que ce médicament pouvait améliorer la SG dans une population de patients pour laquelle aucun autre traitement n'existe. On considérait que les preuves permettant de croire à un lien entre la SSP et la SG chez les patients atteints d'un CRm étaient suffisantes (bien qu'aucune méta-analyse n'appuie cette affirmation). En outre, le RR de 0,33 (une diminution de 67 % du risque de progression) combiné à un allongement de 3 mois de la durée médiane de SSP (2,6 fois plus longue) constituait un important facteur de l'évaluation globable.

Afinitor* est destiné aux patients atteints d'un CRm ayant peu d'options thérapeutiques de rechange. En dépit du fait que le passage immédiat au traitement pourrait avoir agi comme une variable confusionnelle dans l'amélioration statistiquement significative de la SG, Afinitor* semble fournir un bienfait cliniquement significatif aux patients dont la maladie a progressé après un traitement initial par sunitinib et/ou sorafenib. L'évaluation de l'efficacité était fondée sur des données probantes sur la SSP, de même que sur des données sur le délai avant la détérioration des fonctions du patient, et démontre la supériorité d'Afinitor* par rapport au placebo. Toutefois, les données sur la QV n'indiquent aucune différence significative entre Afinitor* et le placebo. Au regard de l'innocuité, l'utilisation à long terme d'Afinitor* à la dose de 10 mg par jour est préoccupante, mais ce problème pourra être réglé à l'aide d'une surveillance étroite, de traitements secondaires, de l'interruption de doses ou de l'arrêt du traitement s'il y a lieu. Dans l'étude pivotale, deux décès étaient directement liés à Afinitor*. Étant donné que le médicament est considéré comme ayant une toxicité modérée, il est assuré que certaines personnes ne le toléreront pas; cependant, il ressort qu'Afinitor* prolonge vraisemblablement la survie des patients atteints d'un CRm. À la lumière de toutes les données, Santé Canada estime que les bienfaits possibles du médicament l'emportent sur les risques associés dans cette population de patients qui ne bénéficie d'aucune autre option de traitement.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Afinitor* a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un CRm à cellules claires à la suite de l'échec d'un traitement initial par l'un des deux ITK du rVEGF, soit le sunitinib ou le sorafenib.

L'autorisation de la commercialisation d'Afinitor* est fondée sur la SSP. On n'a pas démontré qu'Afinitor*allongeait la SG chez les patients atteints d'un CR ou qu'il améliorait la QV des patients recevant Afinitor* par rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude pivotale de phase III.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Afinitor

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2008-06-12
Demande de traitement prioritaire
Déposée :2008-09-15
Rejetée/approuvée par le directeur, Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction :2008-10-16
Dépôt de la présentation :2008-10-31
Examen préliminaire
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire :2008-12-17
Réponse déposée :2009-01-27
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2009-02-17
Examen
Évaluation de la qualité terminée :2009-12-11
Évaluation clinique terminée :2009-12-14
Évaluation biostatistique terminée :2009-10-02
Examen de l'étiquetage terminé :2009-12-08
Réunion du Comité consultatif scientifique sur les thérapies oncologiques (CCS-TO) :2009-10-15
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2009-12-14