Sommaire des motifs de décision portant sur Berinert ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
BerinertMD
Inhibiteur de la C1 estérase humaine, 500 unités/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse
CSL Behring Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 121221
Émis le : 2011-01-06
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02352575
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 31 mai 2010, Santé Canada a émis à l'intention de CSL Behring Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique BerinertMD.
BerinertMD est un concentré purifié, pasteurisé et lyophilisé d'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) d'origine humaine.
BerinertMD est indiqué dans le traitement des crises abdominales ou faciales aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH) d'intensité modérée ou grave. L'AOH est une condition génétique caractérisé par le déficit ou le dysfonctionnement d'une protéine sanguine d'origine naturelle appelée C1-INH. La protéine C1-INH intervient dans la régulation des réactions de coagulation et d'inflammation; son absence ou son dysfonctionnement peut entraîner des poussées spontanées d'œdème sur différentes régions du corps. La protéine C1-INH a un potentiel d'inhibition considérable sur plusieurs systèmes en cascade importants du corps humain, dont le système du complément, le système de coagulation intrinsèque (contact), le système fibrinolytique et la cascade de coagulation.
Lors d'une crise d'AOH d'intensité modérée, les symptômes cliniques causent un degré d'inconfort qui perturbe les activités quotidiennes. Lors d'une crise d'AOH d'intensité grave, les symptômes cliniques empêchent la pratique des activités quotidiennes.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de BerinertMD ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique de détermination posologique à trois groupes; il s'agissait plus précisément d'une étude pivotale de phase III, multinationale, prospective, randomisée, à groupes parallèles, contrôlée avec placebo et menée à double insu auprès de 124 patients adultes et enfants atteints d'un déficit en C1-INH et souffrant d'une crise abdominale ou faciale aiguë d'AOH d'intensité modérée ou grave. Cette étude visait, d'une part, à montrer que BerinertMD réduisait le délai de soulagement des symptômes d'une crise abdominale ou faciale comparativement à un placebo et, d'autre part, à comparer l'efficacité de deux doses différentes de BerinertMD. L'étude a confirmé l'efficacité d'une dose de 20 U/kg de poids corporel (p.c.) de BerinertMD par rapport à un placebo dans la réduction du délai de soulagement des symptômes d'une crise d'AOH (abdominale ou faciale) selon les évaluations des patients. Le délai médian de soulagement des symptômes était de 30 minutes dans le groupe ayant reçu 20 U/kg p.c. de BerinertMD contre 90 minutes dans le groupe traité par placebo. On a également noté une réduction significative de la proportion de patients ayant présenté une aggravation de leurs symptômes cliniques d'AOH dans les 2 à 4 heures suivant le traitement par BerinertMD ainsi que du nombre d'épisodes de vomissements dans les 4 heures suivant la mise en route du traitement à l'étude.
Chez les patients traités par BerinertMD, la réaction indésirable la plus grave était l'intensité accrue de la douleur associée à l'AOH. L'innocuité et l'efficacit é de BerinertMD n'ont pas été déterminées pour ce qui concerne les traitements prophylactiques.
BerinertMD (500 U/flacon, C1-INH) est offert sous forme de poudre pour solution. La dose recommandée de BerinertMD pour le traitement des crises abdominales ou faciales aiguës d'AOH d'intensité modérée ou grave est de 20 U/kg p.c. par injection intraveineuse. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
BerinertMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue ou ayant déjà eu une réaction anaphylactique ou une réaction systémique grave à des préparations de C1-INH ou à l'un des ingrédients de la formulation ou des composants du contenant. Les produits fabriqués à partir de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux tels que des virus et, en théorie, l'agent qui cause la maladie de Creutzfeldt-Jakob. L'utilisation de BerinertMD à des fins non indiquées sur l'étiquette et à des doses supérieures à celles indiquées sur l'étiquette a été associée à des cas de thrombose. BerinertMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de BerinertMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de BerinertMD est favorable au traitement des crises abdominales ou faciales aiguës d'AOH d'intensité modérée ou grave.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
BerinertMD a été distribué à des patients au Canada pendant les cinq dernières années en vertu du Programme d'accès spécial (PAS). La première distribution canadienne en vertu du PAS a été accordée en 2002. La date réelle d'octroi d'une licence pour BerinertMD est 1979, quand le médicament a d'abord été approuvé en Allemagne; depuis, il a été fabriqué continuellement au même site à Marburg, en Allemagne.
BerinertMD a été approuvé dans l'Union européenne en Allemagne, en Hongrie, en Autriche, en Belgique, en Bulgarie, à Chypre, en République tchèque, au Danemark, en Finlande, en France, en Grande-Bretagne, en Grèce, en Italie, au Luxembourg, aux Pays-Bas, en Norvège, en Pologne, au Portugal, en Roumanie, en Slovaquie, en Slovénie, en Espagne et en Suède pour ce qui suit :
- angio-œdème héréditaire (AOH) de types I et II : Traitement des épisodes aigus.
BerinertMD a été approuvé en Australie pour ce qui suit :
- traitement des crises aiguës chez les patients atteints d'un d'angio-œdème héréditaire (AOH).
BerinertMD a été approuvé en Argentine et en Suisse pour ce qui suit :
- angio-œdème héréditaire (AOH) a) traitement des épisodes aigus b) prophylaxie préopératoire.
BerinertMD a aussi été approuvé au Japon pour ce qui suit :
- crises aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH).
BerinertMD a aussi été approuvé aux États-Unis pour ce qui suit :
- traitement des crises abdominales et faciales aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les patients adultes et adolescents.
Dans cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a demandé une approbation pour les deux indications suivantes :
- traitement des épisodes aigus d'AOH;
- prophylaxie préopératoire visant à prévenir les complications liées à l'AOH pendant ou après une intervention.
À l'appui de la deuxième indication pour l'usage prophylactique à court terme de BerinertMD avant une opération, le promoteur a fourni un examen de la littérature systématique précisément pour le Canada au moyen de données recueillies au cours d'études rétrospectives. Cependant, cet examen de la littérature n'a pas pu être considéré comme preuve à l'appui de cette indication. De plus, des lacunes ont été cernées dans les études pivots et à long terme présentées. Par conséquent, le 5 mars 2009, on a recommandé l'envoi d'un Avis de non-conformité (ANC) au promoteur. En réponse à l'ANC, le promoteur a proposé l'approbation de la première indication seulement pour le traitement des épisodes aigus d'AOH et il a traité les lacunes cernées. La réponse du promoteur à l'ANC a été acceptée et la présentation a été examinée pour la première indication seulement.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH), l'ingrédient médicinal de BerinertMD, est une protéine sanguine d'origine naturelle présente dans le plasma humain. BerinertMD est indiqué dans le traitement des crises abdominales ou faciales aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH) d'intensité modérée ou grave. L'AOH est une condition génétique caractérisé par le déficit ou le dysfonctionnement de la protéine C1-INH. La protéine C1-INH intervient dans la régulation des réactions de coagulation et d'inflammation; son absence ou son dysfonctionnement peut entraîner des poussées spontanées d'œdème sur différentes régions du corps. Bien que les événements qui causent des crises d'angio-œdème héréditaire chez les patients qui présentent un AOH ne soient pas définis précisément, on a suggéré qu'une perméabilité vasculaire accrue pourrait participer à l'apparition d'une attaque d'AOH principalement causée par une carence en C1-INH. L'administration de BerinertMD aux patients qui présentent une carence en C1-INH remplace la protéine manquante et augmente par conséquent la concentration de la protéine C1-INH humaine dans le plasma humain à des taux normaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication actuel comporte un processus à multiples étapes selon lequel un ensemble de précautions a été mis en œuvre dans le but de réduire au minimum, le plus possible, le risque de transmission virale. Dans la fabrication de la substance médicamenteuse, le C1-INH est dérivé du plasma humain au moyen de méthodes d'absorption et est ensuite purifié par diverses étapes de précipitation. Les méthodes employées pour obtenir la substance médicamenteuse ont été validées attentivement à l'échelle réelle, à l'échelle réduite et dans les études de simulation du procédé. Les études de validation employées se fondent sur une approche axée sur le risque, en désignant des étapes clés du procédé, des paramètres et de la tolérance. Les études de validation montrent que la substance médicamenteuse peut être fabriquée de façon uniforme selon le standard et la pureté indiqués.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la protéine C1-INH présente systématiquement l'activité biologique souhaitée.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la protéine C1-INH ont été jugées acceptables. Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
BerinertMD est un concentré purifié, pasteurisé et lyophilisé d'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) d'origine humaine à reconstituer pour l'administration intraveineuse (IV). Il est préparé à partir de grandes réserves de plasma humain. Chaque flacon de BerinertMD contient 500 unités de C1-INH. Une unité standard de concentré de C1-INH équivaut à la quantité de C1-INH présente dans 1 mL de plasma humain frais citré, ce qui correspond à 270 mg/L. L'emballage du produit est composé d'une boîte de carton qui contient un flacon à usage unique de BerinertMD et un flacon qui contient le diluant de reconstitution, de même qu'un instrument médical sans aiguille (Mix2VialMD) inclus afin de transférer le diluant dans le flacon qui contient la poudre lyophilisée. Le produit est stérile, apyrogène et ne contient pas de préservatifs.
Tous les ingrédients non médicinaux présents dans le produit pharmaceutique étaient des composés physiologiques bien connus et sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. L'innocuité et la compatibilité de la protéine C1-INH avec les ingrédients non médicinaux ont été démontrées pendant des essais cliniques avant et après la mise en marché.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit sont jugées acceptables. La formulation utilisée dans les essais cliniques est identique à celle prévue pour la mise en marché.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est préparé, soumis à une étape de filtration stérilisante, lyophilisé et versé de façon aseptique dans des flacons au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques. Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie et sont acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
BerinertMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence après la reconstitution, l'activité de la protéine C1-INH et le contenu en protéines; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation proposée pour BerinertMD de 30 mois à une température de +2 °C à +25 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Les installations utilisées pour la fabrication, le traitement, les tests, l'emballage et l'étiquetage de BerinertMD à l'installation de CSL Behring de Marburg, en Allemagne, sont conformes aux actuelles Bonnes pratiques de fabrication. Il n'était pas justifié d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de BerinertMD, étant donné que l'entreprise avait déjà fait l'objet d'une évaluation récente.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Étant donné que la protéine C1-INH est produite à partir de plasma humain mis en réserve, un ensemble de précautions a été mis en œuvre afin d'éliminer, ou de réduire au minimum, le plus possible, le risque de transmission de virus infectieux et/ou pathogènes. Dans la documentation présentée, on a démontré tout au long du procédé de fabrication (c'est-à-dire [c.-à-d.] en sélectionnant des centres de plasma et contrôles de la matière première pour le fractionnement, la purification, la formulation et le remplissage final des contenants) que des mesures appropriées sont prises afin d'éviter et de contrôler les agents adventices viraux et non viraux. En outre, la mise en œuvre de deux étapes précises d'inactivation des virus pendant le procédé de fabrication améliore davantage le retrait et l'inactivation des agents adventices.
De plus, BerinertMD ne contient aucune composante d'origine animale (y compris bovine) comme matière première et on n'en utilise pas non plus pendant le procédé de fabrication. Avec de stricts critères d'exclusion en place pour la sélection de donneurs de plasma, le risque que BerinertMD cause l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) est très faible.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de BerinertMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'efficacité pharmacodynamique de BerinertMD a été vérifiée pendant une étude in vitro dans laquelle on comparait l'effet de BerinertMD sur le système du complément dans le plasma humain et celui des rats. Le paramètre primaire de l'étude était de déterminer quelle concentration produirait une inhibition de 50 % de l'activité complémentaire (CI50). Les résultats de l'étude montrent que BerinertMD inhibe le système du complément humain avec une valeur CI50 de 1,053 U/mL et le système du complément du rat avec une valeur CI50 de 1,011 U/mL. Par conséquent, l'inhibition du complément humain et de celui du rat avec BerinertMD semblait comparable.
De plus, une série d'études précliniques chez les animaux publiés étayaient davantage les effets bénéfiques de BerinertMD. Dans ces études, on a montré que BerinertMD inhibe la formation d'un œdème induit par le carraghénane, les fuites capillaires et la lésion de reperfusion. De plus, BerinertMD atténuait l'occurrence de choc, réduisait le taux de mortalité dans plusieurs cas de sepsie et réduisait les dommages tissulaires chez le rat modèle d'accident vasculaire cérébral. On a conclu que l'inhibition de diverses protéases biologiquement actives mène à la formation réduite d'œdème et pourrait atténuer une réaction inflammatoire.
De plus, BerinertMD était bien toléré dans une étude de pharmacologie d'innocuité menée chez les chiens. Cependant, on a fait part d'un temps de coagulation réduit dans le thromboélastogramme de deux chiens, et un chien montrait une légère baisse de l'agrégation des thrombocytes.
3.2.2 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de BerinertMD a été évaluée chez les rats et les lapins. Chez les rats, une injection IV unique de 61,5 unités par kilogramme (U/kg) ou de 123 U/kg de BerinertMD a été administrée et on a effectué le suivi de la concentration plasmatique jusqu'à 96 heures après la réception de la dose. On a déterminé que les concentrations plasmatiques basales médianes de la protéine C1-INH se situaient entre 15 et 29 %. Une augmentation en fonction de la dose des concentrations plasmatiques de la protéine C1-INH a été observée, bien qu'il y ait eu une certaine variation des concentrations de la protéine C1-INH. Environ 72 heures après la réception de la dose, les concentrations plasmatiques étaient revenues aux valeurs de base. L'étude pharmacocinétique menée chez les lapins après une injection IV a montré que les demi-vies initiales et terminales étaient de 0,16 ± 0,03 ou 1,41 ± 0,22 jour, respectivement.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des études à dose unique de BerinertMD ont été menées chez les rats et les souris. BerinertMD a été administré par voie intraveineuse aux doses suivantes: 1500, 3000 et 6000 U/kg chez les souris et 1000, 2000 et 3000 U/kg chez les rats. On a observé les deux espèces de rongeurs pendant une période de 14 jours. On a mesuré le poids corporel et on a évalué l'état clinique chaque jour. Les résultats ont montré que le développement du poids corporel des souris et des rats traités avec le concentré de protéine C1-INH était semblable à celui d'autres animaux de contrôle. Tous les animaux gagnaient du poids normalement. De plus, il n'y a eu aucune mortalité imprévue. Les enquêtes cliniques n'ont pas révélé de signes pathologiques, ni au moment de l'injection ni pendant la période de suivi de 14 jours. À la fin de la période d'observation, on a effectué des autopsies chez les deux espèces. Aucune constatation pathologique n'a été observée au cours de l'autopsie après 14 jours chez les souris et les rats traités avec BerinertMD comparativement aux contrôles. Le composé était bien toléré à des doses allant jusqu'à 6000 U/kg et 3000 U/kg chez les souris et les rats, respectivement.
Toxicité à doses multiples
Une étude de la toxicité à doses multiples de BerinertMD a été menée chez les rats avec des doses de 20, 60 ou 200 U/kg de poids corporel (p.c.)/jour pendant jusqu'à 14 jours. BerinertMD a été administré quotidiennement comme bolus IV. Un groupe contrôle a été traité de façon semblable avec un placebo inerte (solution saline seulement). Les signes cliniques, la consommation de nourriture, le poids corporel et les examens ophtalmoscopiques ont été enregistrés périodiquement pendant les périodes d'acclimatisation et de traitement. À la fin de la période de dosage, on a prélevé des échantillons sanguins pour l'hématologie, les analyses de la chimie du plasma et les analyses d'urine. Les résultats ont montré que l'administration IV de BerinertMD n'occasionnait aucune mortalité, aucun signe clinique de pertinence toxicologique pendant toute la période de l'étude, aucun changement pertinent de la consommation de nourriture ou du poids corporel, aucun changement de la pertinence toxicologique pendant les examens ophtalmoscopiques, aucun effet sur l'hématologie, la biochimie clinique ou les paramètres des analyses d'urine, aucun effet de pertinence toxicologique sur le poids des organes et aucune conclusion macroscopique ou microscopique ayant une pertinence toxicologique. Cependant, on a observé des cas de phlébite, de périphlébite, de thrombophlébite et/ou d'hémorragie périvasculaire aux sites d'injection chez la majorité des rats. Ces lésions se sont aussi produites chez les rats de contrôle et ont été attribuées à l'irritation mécanique causée par les injections IV quotidiennes.
La mesure des concentrations plasmatiques de la protéine C1-INH a donné lieu à une dépendance à la dose à partir de la dose administrée de BerinertMD. Cependant, la mesure de la réponse anticorps contre la protéine C1-INH n'a donné aucun résultat précis. Dans l'ensemble, l'administration IV de BerinertMD aux rats semblait être bien tolérée jusqu'à la dose maximale de 200 U/kg p.c.
Génotoxicité
Aucune étude du potentiel génotoxique de BerinertMD n'a été effectuée, car les ingrédients de BerinertMD sont des protéines plasmatiques humaines et il n'existe aucune preuve de mutagénicité.
Mutagénicité/Cancérogénicité
Étant donné qu'aucun effet oncogène ou carcinogène du produit n'est prévu chez les humains, aucune étude de la cancérogénicité n'a été effectuée.
Néoantigénicité
Une étude de néonantigénicité a été menée et n'indiquait pas de preuves de nouveaux déterminants antigéniques avec l'utilisation de BerinertMD.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Étant donné que BerinertMD est fabriqué à partir de plasma humain, des effets indésirables sur la fertilité, le développement postnatal et la reproduction, de même que des effets tératogènes, ne sont pas prévus chez les humains. En outre, des données sur les femmes enceintes traitées avec BerinertMD n'ont montré aucun risque d'embryotoxicité. Par conséquent, aucune étude de la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement n'a été effectuée.
Tolérance locale
Une étude de la tolérance locale a été menée chez des lapins qui avaient reçu du BerinertMD IV et sous-cutané. Chez un lapin, une légère irritation à court terme a été observée après l'administration sous-cutanée, ce que l'on a considéré comme une constatation isolée. Sinon, aucun autre signe pathologique n'a été observé.
3.2.4 Résumé et conclusion
Le programme non clinique de BerinertMD a montré que le produit était habituellement bien toléré chez les rats, les souris et les lapins. Des cas liés au traitement de phlébite, de périphlébite, de thrombophlébite et/ou d'hémorragie périvasculaire aux sites d'injection ont été observés et attribués à l'irritation mécanique causée par les injections IV quotidiennes. Dans l'ensemble, les données non cliniques fournies appuyaient l'utilisation de BerinertMD chez les humains.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Aucune étude pharmacodynamique n'a été effectuée pour BerinertMD. Étant donné le profil physiologique de BerinertMD et les changements pathophysiologiques observés chez les patients qui présentent un AOH, on suppose que BerinertMD administré par IV a un profil pharmacodynamique identique à la protéine C1-INH endogène présente dans le plasma de personnes saines.
3.3.2 Pharmacocinétique
Le profil pharmacocinétique de BerinertMD a été établi au moyen d'un essai clinique ouvert, non contrôlé dans un seul centre avec des sujets atteints d'un AOH léger, modéré ou sévère qui avaient été traités avec une dose unique de BerinertMD comme prophylactique ou sur demande pour une attaque aiguë. Les patients étaient traités avec un bolus IV unique de 500 à 1500 unités. Le sang de chaque patient était ensuite échantillonné pendant jusqu'à 72 heures après le traitement afin d'évaluer l'activité de la protéine C1-INH. Les résultats ont montré que le volume médian de distribution de BerinertMD chez tous les sujets s'élevait à environ 45,4 mL/kg poids corporel [p.c.], ce qui correspond environ à 3,2 L pour une personne pesant 70 kg (ou 154 lbs). L'élimination systémique médiane était de 1,0 mL/kg par heure avec une demi-vie d'élimination générale d'environ 36 heures. Les patients qui présentaient un AOH sévère avaient une demi-vie médiane inférieure d'environ 31 heures et une distribution du volume inférieure de 37,5 mL/kg p.c. par rapport aux patients qui présentaient un AOH de léger à modéré (37 heures et 51,9 mL/kg p.c., respectivement).
3.3.3 Efficacité clinique
Le profil d'efficacité et d'innocuité clinique de BerinertMD se fonde principalement sur l'information obtenue pendant une étude pivot à double insu et contrôlée menée auprès de sujets qui présentaient une carence en protéine C1-INH congénitale et des attaques d'AOH abdominales ou faciales aiguës (étude CE1145_3001). Un essai à long terme ouvert et non contrôlé (étude CE1145_3003) a aussi été fourni comme étude à l'appui.
L'étude pivot CE1145_3001 était une étude prospective, multinationale, randomisée, à groupes parallèles, contrôlée, d'établissement de dose, à trois volets et à double insu. Le principal objectif de cette étude était de montrer que BerinertMD réduisait le délai de soulagement des symptômes d'une crise abdominale ou faciale comparativement à un placebo. Le début du soulagement des symptômes était déterminé par la réaction du sujet à une question standard posée à des intervalles appropriés pendant aussi longtemps que 24 heures après le début du traitement en tenant compte de chacun des symptômes d'AOH. Un des objectifs secondaires était de comparer l'efficacité de deux doses différentes de BerinertMD. Au total, 124 patients adultes et pédiatriques qui présentaient une carence en protéine C1-INH et qui souffraient d'une crise abdominale ou faciale aiguë d'AOH d'intensité modérée ou grave ont été retenus. Les patients ont été randomisés pour faire partie de l'un des trois groupes et ont reçu par IV lente soit une dose unique de 10 U/kg p.c. soit une dose de 20 U/kg p.c. de BerinertMD, ou encore une dose unique de placebo. Pour chaque patient, seule une crise abdominale ou faciale unique était traitée et évaluée. De plus, le traitement devait commencer dans le cinq heures suivant le déclenchement d'une crise aiguë d'AOH. Quatre heures après le traitement, le cas échéant (c'est-à-dire si un soulagement nul ou insuffisant des symptômes était observé), les patients pouvaient recevoir un médicament de secours des façons suivantes : 20 U/kg p.c. de BerinertMD pour les patients du groupe placebo, 10 U/kg p.c. de BerinertMD pour les patients du groupe 10 U/kg p.c. et placebo pour les sujets du groupe 20 U/kg p.c. Au moins 70 % des sujets de chaque groupe de traitement devaient subir une attaque abdominale à ce moment.
Les résultats de l'étude ont montré que le paramètre d'efficacité primaire du temps entre l'initiation du traitement et le début du soulagement des symptômes (auto-évaluation du patient) était significativement plus court du point de vue statistique pour le groupe BerinertMD 20 U/kg p.c., soit 30 minutes, comparativement au groupe placebo, soit 90 minutes. Dans l'heure suivant l'administration du médicament à l'étude, plus de 74 % des sujets traités avec BerinertMD à une dose de 20 U/kg p.c. avaient signalé le début du soulagement des symptômes, comparativement à environ 40 % des sujets traités avec le placebo. Le délai médian du début du soulagement des symptômes était relativement court pour les sujets qui présentaient des crises abdominales (placebo : 75 minutes; groupe BerinertMD 20 U/kg p.c. : 30 minutes) comparativement à ceux qui présentaient des crises faciales (placebo : 24,0 heures; groupe BerinertMD 20 U/kg p.c. : 55 minutes). De plus, les résultats de l'analyse d'autres paramètres d'efficacité secondaires, y compris l'aggravation des symptômes d'AOH dans les deux à quatre heures suivant le traitement par le médicament à l'étude comparativement à la valeur de référence et au nombre d'épisodes de vomissements dans les quatre heures suivant le début de la prise du médicament à l'étude montrent des tendances en faveur de BerinertMD comparativement au placebo.
L'étude à long terme CE1145_3003 est une étude prospective, non contrôlée, à multiples centres et ouverte menée chez des sujets qui avaient participé à l'étude pivot. Le principal objectif de cette étude était de documenter les multiples utilisations de la protéine C1-INH dans le traitement de tous les types de crises d'AOH, y compris les crises laryngées et périphériques qui n'étaient pas admissibles dans l'étude pivot. Les sujets ont reçu le médicament à l'étude à une dose de 20 U/kg p.c. par IV, et ils ont été observés au site de l'étude jusqu'au début du soulagement des symptômes d'AOH. Le paramètre d'efficacité primaire était considéré par le promoteur comme identique à celui de l'étude pivot CE1145_3001 (c'est-à-dire le temps entre le début de l'administration du médicament à l'étude et le début du soulagement des symptômes d'une attaque d'AOH d'après l'évaluation du sujet). Cependant, on ne tenait pas compte de l'utilisation de médicaments concomitants avant le début du soulagement des symptômes. Dans cette étude, un total de 56 sujets (19 hommes et 37 femmes avec 559 crises d'AOH traitées avec une dose de 20 u/kg p.c. de BerinertMD par crise ont été observés au site de l'étude jusqu'au début du soulagement des symptômes d'AOH, et on a effectué le suivi des effets indésirables (EI) de sept à neuf jours après le traitement de chaque crise d'AOH. Parmi les sujets, 49 présentaient des crises abdominales, 11 présentaient des crises faciales, 28 présentaient des crises périphériques et 12 présentaient des crises laryngées.
En conclusion, à partir des données présentées, on a montré que BerinertMD était efficace pour accélérer le début du soulagement des symptômes de crise abdominale et faciale d'AOH chez la population générale.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de BerinertMD a été évaluée au moyen des données de l'étude pivot à double insu et contrôlée CE1145_3001 et de son étude en cours ouverte, non contrôlée et à long terme CE1145_3003. De plus, d'autres données sur l'innocuité ont aussi été fournies à partir d'études allant au-delà de la portée du traitement des attaques d'AOH.
La réaction indésirable la plus grave signalée par les sujets qui avaient participé aux études cliniques et qui avaient reçu Berinert MD était l'intensité accrue de la douleur associée à l'AOH.
Les réactions indésirables les plus courantes qui ont été signalées par plus de 4 % des sujets qui avaient reçu BerinertMD sont des céphalées, une douleur abdominale, des nausées, des spasmes musculaires, de la douleur, de la diarrhée et des vomissements. Les autres réactions indésirables courantes signalées par entre 1 % et 4 % des sujets qui avaient reçu BerinertMD sont une douleur au dos, la dysgueusie, l'œdème périphérique, la distension abdominale et l'infection des voies respiratoires supérieures.
Au cours de l'étude pivot, pendant les quatre premières heures suivant l'administration du produit (population d'innocuité de quatre heures), 20 % des sujets du groupe BerinertMD 20 U/kg avaient subi des EI comparativement à 44 % des sujets du groupe placebo. Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au médicament à l'étude étaient aussi inférieurs dans le groupe BerinertMD 20 U/kg p.c. (11 %) comparativement au groupe placebo (20 %).
Seul un sujet du groupe BerinertMD 20 U/kg p.c. a signalé de graves EI, comparativement à 11 sujets du groupe placebo. Un effet indésirable grave (EIG) menant à une cessation du médicament à l'étude (réaction liée à la perfusion) s'est produit pendant les quatre heures suivant le début de l'administration du médicament à l'étude chez un sujet du groupe BerinertMD 20 U/kg p.c.
On n'a signalé aucun décès dans l'une ou l'autre des études. Les décès survenus dans les études à l'appui antérieures étaient tous considérés comme causés par des conditions sous-jacentes autres qu'un AOH. Dans tous les cas, ces décès n'étaient pas attribuables à l'administration de BerinertMD.
Cependant, l'utilisation de BerinertMD à des doses supérieures aux recommandations a été associée au développement d'une thrombose dans un autre essai clinique chez des sujets pédiatriques pendant lequel le produit a été administré pour une indication autre qu'un AOH.
Dans l'ensemble, les études cliniques ont montré que BerinertMD est sécuritaire et efficace, et qu'il accélère le temps médian du début du soulagement des symptômes chez les patients qui présentent des crises aiguës d'AOH.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les options thérapeutiques pour traiter un AOH sont limitées. Les données de cette présentation montraient que quand BerinertMD est administré dans les cinq heures suivant le déclenchement de crises abdominales ou faciales aiguës d'AOH, il est efficace pour accélérer le début du soulagement des symptômes de crise d'AOH chez l'ensemble de la population étudiée. On a montré que BerinertMD, s'il est utilisé conformément aux recommandations de la monographie du produit, avait un profil d'innocuité acceptable. L'évaluation des avantages/risques de BerinertMD est favorable.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de BerinertMD est favorable au traitement des crises abdominales ou faciales aiguës d'AOH d'intensité modérée ou grave. La Présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: BerinertMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-03-17 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-04-07 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-05-29 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-03-11 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-03-25 |
| Avis de non-conformité (ANC) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'efficacité) : | 2009-03-25 |
| Réponse déposée : | 2009-06-19 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-07-29 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-03-10 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-05-28 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-05-28 |
| Délivrance de l'avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2010-05-31 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| BERINERT 500 | 02352575 | CSL BEHRING CANADA INC | Inhibiteur de la C1 Esterase (humaine) 500 Unité / Fiole |