Sommaire des motifs de décision portant sur Campral ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CampralMD
Acamprosate calcique, 333 mg, Comprimé à libération retardée, Orale
Prempharm Inc.
No de contrôle de la présentation : 103287
Émis le : 2008-05-05
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les
Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrCAMPRAL®, Acamprosate calcium, 333 mg, delayed release tablet, Prempharm Inc.,
Submission Control No. 103287
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02293269
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Comprimé : crospovidone, cellulose microcristalline, silicate de magnésium, glycolate d'amidon sodique, silice colloïdale, stéarate de magnésium, eau purifiée
Enrobage : copolymère anionique d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, talc, propylèneglycol, eau purifiée
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 16 mars 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Prempharm Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique CampralMD.
CampralMD contient l'ingrédient médicinal acamprosate calcique, une aide à l'abstinence d'alcool.
CampralMD est indiqué pour le maintien de l'abstinence d'alcool chez les adultes ayant une dépendance à l'alcool, qui sont abstinents au début du traitement. Le traitement par CampralMD devrait faire partie d'un programme global de prise en charge comprenant du counselling. Le mécanisme d'action de l'acamprosate calcique dans le maintien de l'abstinence d'alcool n'est pas entièrement élucidé. Dans des études chez l'animal, l'acamprosate calcique agit sur le système nerveux central et semble rétablir l'équilibre normal entre l'excitation et l'inhibition neuronales, équilibre qui est altéré par l'exposition chronique à l'alcool.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité de CampralMD dans le maintien de l'abstinence a été vérifié dans trois études cliniques pivotales portant au total sur 998 patients. CampralMD s'est révélé supérieur au placebo dans le maintien de l'abstinence, comme en témoigne le fort pourcentage de sujets qui sont demeurés constamment abstinents pendant toute la durée du traitement. Dans les trois études, CampralMD était utilisé comme traitement d'appoint à un counselling approprié. La supériorité de CampralMD par rapport au placebo n'a pu être établie chez les alcooliques qui n'avaient pas bénéficié d'une cure de désintoxication et qui n'étaient pas tenus d'être abstinents au début de l'étude. CampralMD peut provoquer des troubles gastro-intestinaux ou des réactions allergiques.
CampralMD (acamprosate calcique, 333 mg) est offert en comprimés à libération retardée. La dose recommandée de CampralMD est de deux comprimés de 333 mg trois fois par jour. Chez certains patients, on peut réduire temporairement la dose quotidienne en raison de problèmes de tolérabilité. Le traitement devrait être amorcé dès que possible après la cure de désintoxication et devrait être maintenu si le patient présente une rechute. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit. Le traitement par CampralMD devrait faire partie d'un programme global de prise en charge comprenant du counselling.
CampralMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant, chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) et chez les femmes qui allaitent. CampralMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de CampralMD sont décrites dans la monographie de produit. Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de CampralMD, associé au counselling, est favorable au maintien de l'abstinence d'alcool chez les adultes ayant une dépendance à l'alcool qui sont abstinents au début du traitement.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'acamprosate calcique est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
L'acamprosate calcique est une poudre blanche, inodore ou presque sans odeur, très soluble dans l'eau, le suc gastrique et les solutions salines. La structure de l'acamprosate calcique a été adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament. Les impuretés découlant de la fabrication ont été signalées et caractérisées. Ces produits ne dépassaient pas les limites établies par l'ICH et sont, par conséquent, considérés comme étant acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ainsi qu'à la justification des spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés et jugés acceptables en fonction des spécifications de la substance médicamenteuse.
Les composants proposés pour le conditionnement sont considérés comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse ont été jugées bien étayées et satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés de CampralMD (333 mg) sont ronds, ont un diamètre d'environ 10 mm, sont recouverts d'un enrobage gastro-résistant blanc et présentent des faces unies à double rayon dont l'une porte l'inscription « 333 ». Chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : crospovidone, cellulose microcristalline, silicate de magnésium, glycolate d'amidon sodique, silice colloïdale, stéarate de magnésium, eau purifiée, copolymère anionique d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, talc et propylèneglycol.
CampralMD est conditionné en plaquettes alvéolées thermoformées, constituées d'un film de chlorure de polyvinyle/chlorure de polyvinylidène (PVC/PVDC) et d'une feuille d'aluminium, contenant 60 et 180 comprimés ou en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD), munis d'un bouchon en polypropylène à l'épreuve des enfants, de 180, 540 ou 1080 comprimés.
Tous les excipients présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'acamprosate calcique avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration des comprimés ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication de CampralMD consiste en les étapes suivantes : malaxage, granulation par voie humide, séchage, mélange, compression, enrobage et conditionnement. Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les essais en cours de fabrication et les instructions détaillées sont dûment décrits dans la documentation. Le procédé de fabrication est jugé acceptable et dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
CampralMD a été soumis à des tests visant à vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité du contenu et la présence de produits de dégradation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans des limites acceptables.
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit demi-fini et fini et à la justification des spécifications du produit pharmaceutique ont été jugés satisfaisants.
On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
Les données sur la stabilité ont montré que les flacons de PEHD munis de bouchons en polypropylène et les plaquettes alvéolées thermoformées sont des contenants/systèmes récipient-fermeture acceptables pour le produit pharmaceutique. Les comprimés de CampralMD sont photostables.
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée à une température de 15 à 30°. C est jugée acceptable pour le produit pharmaceutique.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de CampralMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Après l'évaluation, par Santé Canada, de recensions réalisées en France et par l'US Food and Drug Administration (FDA), il a été décidé que les études non cliniques, y compris les études pharmacologiques et toxicologiques, ne feraient pas l'objet d'une recension séparée au Canada. Un exposé succinct sur les recensions françaises et américaines est présenté ci dessous.
3.2.1 Pharmacodynamique
Une série d'études sur l'intoxication par l'éthanol, le sevrage de l'éthanol et la dépendance à l'éthanol ont été menées sur des modèles rongeurs.
Les résultats de ces études ont indiqué que l'acamprosate réduisait la consommation volontaire d'éthanol dans ces modèles animaux à des doses de 2 à 30 fois supérieures aux doses utilisées chez l'humain, que l'administration soit orale (O) ou intrapéritonéale (IP). Cet effet n'a pas été observé chez les rats n'ayant jamais été exposés à l'éthanol. Parmi les autres résultats relatifs à la dépendance à l'éthanol, citons les suivants :
- L'effet antidipsotropique dépend de la dose.
- L'acamprosate abaisse le taux de rechute pendant les périodes prolongées d'abstinence chez le rat.
- L'acamprosate bloque plusieurs comportements induits par le sevrage de l'éthanol, y compris l'hyperactivité et l'aversion de place associée au sevrage.
- L'acamprosate est un antagoniste fonctionnel inhibant l'augmentation de la libération de glutamate dans le noyau accumbens observée pendant le sevrage de l'éthanol, de même que l'expression de c-fos induite par le sevrage dans l'hippocampe et le cervelet du rat.
- L'acamprosate atténue les effets toxiques de l'alcool.
- L'acamprosate n'a pas d'effet sur le taux sanguin d'éthanol, l'hypothermie induite par l'éthanol, le dysfonctionnement moteur ou l'aversion gustative.
- L'acamprosate ne peut se substituer à l'éthanol dans les études non cliniques de discrimination des médicaments et ne provoque pas de signes de sédation.
- L'acamprosate peut stimuler les fonctions semblables à celles que le GABA induit in vitro et in vivo.
- L'acamprosate peut atténuer l'augmentation des activités glutaminergiques in vitro et in vivo.
Le mécanisme pharmacologique des effets antidipsotropiques n'a pas encore été complètement élucidé. Les cibles moléculaires théoriques comprennent l'un ou plusieurs des neurotransmetteurs ou systèmes modulateurs suivants : les récepteurs GABAergiques (GABAA, GABAB, ou les deux), le système glutaminergique (NMDA, mRluR1 métabotropique, ou les deux), l'influx de calcium par la membrane cytoplasmique (par le NMDA, le canal calcique voltage-dépendant, ou les deux) et la taurine, un neuromodulateur inhibiteur.
La neurobiologie de l'alcoolisme est très complexe. Il existe un large éventail de publications scientifiques portant sur les diverses facettes de ce problème, dont le comportement, les circuits neurologiques ainsi que les aspects cellulaire, moléculaire et génétique. Cependant, le fossé entre la compréhension de l'activité thérapeutique de l'acamprosate et les conclusions non cliniques demeure grand.
Il a aussi été établi que l'acamprosate permet de réduire la sensibilisation à la stimulation locomotrice induite par la morphine et l'aversion de place conditionnée produite par le sevrage de la morphine précipité par la naltrexone. La substance ne modifie ni la capacité de reconnaître la morphine dans les études de discrimination ni les taux de rechute induite par un état de stress dans des modèles où les animaux s'autoadministrent de l'héroïne.
Innocuité pharmacologique
Rien n'indique qu'il est possible de classer l'acamprosate dans une catégorie connue de drogues ayant des effets sur le système nerveux central. Néanmoins, la substance peut avoir des interactions mineures avec des drogues agissant sur plusieurs systèmes neurotransmetteurs et neuromodulateurs. Les répercussions cliniques de ces observations ne sont pas claires.
L'acamprosate n'a pas eu d'effets sur la consommation d'aliments et d'eau. La substance a eu peu d'incidence sur le comportement normal, mais a atténué certains des effets des psychostimulants. L'acamprosate n'a pas eu de conséquences importantes sur les signes vitaux, mais a abaissé la pression artérielle et la fréquence cardiaque des rats spontanément hypertendus.
L'acamprosate n'a pas eu d'effet notable sur l'électrophysiologie du coeur, hormis les intervalles PR et QRS dans certains modèles chien. Rien ne semblait indiquer un effet sur l'intervalle QT. L'effet de l'acamprosate sur l'intervalle QT ainsi que les données des essais cliniques seront examinés plus en détail dans la partie traitant de l'innocuité clinique.
Le promoteur n'a pas réalisé d'études particulières pour évaluer la possibilité que l'acamprosate induise une tolérance ou une dépendance. Au cours du programme non clinique évaluant les toxicités aiguë et chronique ainsi que la cancérogénicité, l'acamprosate n'a pas eu d'effet renforçant observable.
Interactions médicamenteuses
L'acamprosate est un faible antagoniste du clorazépate dipotassique et du diazépam (lorsqu'il est utilisé en tant qu'anxiolytique), et potentialise l'effet d'Atrium (anxiolytique). On a constaté que l'acamprosate n'interagissait pas avec le phénobarbitone, le valproate de sodium, le diazépam (anticonvulsivant), l'imipramine, la fluvoxamine (antidépresseur), le méprobamate (anxiolytique), l'halopéridol, le sulpiride et la chlorpromazine (neuroleptique).
3.2.2 Pharmacocinétique
On a utilisé de l'acamprosate marqué au 35S pour déterminer le devenir de l'acétylhomotaurine, et de l'acamprosate marqué au 45Ca pour déterminer le devenir du calcium. On s'est également servi d'acamprosate marqué au 14C lors des études de pharmacocinétique.
Absorption
Une fois absorbé par les liquides biologiques, l'acamprosate se dissocie en deux molécules d'acétylhomotaurine et en un ion calcium. Chez le rat mâle, la biodisponibilité associée à une dose de 50, 200 et 400 mg/kg était de 7 %, 16 %, et 15 % , respectivement. Chez le beagle mâle, la biodisponibilité était de 61 %, 26 % et 13 % aux doses de 25, 100 et 400 mg/kg, respectivement. L'utilisation de capsules ou de comprimés pouvait augmenter l'absorption.
La faible biodisponibilité résulte directement de l'absorption limitée, la majeure partie de la radioactivité n'ayant pas été absorbée dans l'intestin. Les résultats ci-dessus donnent à penser que le mécanisme d'absorption est limité par la dose et qu'il est saturable. Un phénomène similaire est observé avec les données de biodisponibilité chez l'humain (absorption sous-proportionnelle).
Distribution
La plus grande quantité d'acétylhomotaurine a été trouvée dans le tube digestif, le foie et les reins pendant la période de temps étudiée. La distribution de l'acamprosate dans ces organes était plus élevée que dans le plasma. L'acétylhomotaurine traverse la barrière hémato-encéphalique; la concentration maximale est atteinte après 30 minutes et décline lentement pendant 6 heures. La concentration dans le cerveau est toutefois faible, le ratio cerveau/plasma n'étant que de 0,17.
L'acétylhomotaurine se lie faiblement aux protéines comme l'indiquent les études sur les animaux. La proportion est de 13,5 % chez le rat, de 2,4 % chez le chien et de 6 % chez l'humain.
Chez les rates, l'acétylhomotaurine traverse la barrière placentaire, mais la concentration dans le foetus est plus faible que dans le plasma. Les ratios d'ASC placenta/plasma, foetus/plasma et liquide amniotique/plasma sont de 0,2, 0,42 et 0,2, respectivement. L'acétylhomotaurine est sécrétée dans le lait des rates allaitantes, la concentration maximale étant atteinte 4 heures après l'administration de la dose. Le ratio lait/plasma était de 0,33 à 2 heures, 1,34 à 4 heures, 1,0 entre 6 et 8 heures et 3,8 à 24 heures, ce qui indique que l'acétylhomotaurine se concentre dans le lait.
Métabolisme
Les données existantes indiquent que l'acétylhomotaurine n'est pas biotransformée aux doses ayant une pertinence clinique ou toxicologique. Les données in vitro montrent que l'acétylhomotaurine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des isoenzymes du CYP humaines étudiées.
Élimination
La majeure partie de l'acamprosate non absorbé est éliminée dans les excréments. L'acamprosate absorbé est surtout éliminé dans les urines sous la forme d'acétylhomotaurine. On sait que l'excrétion biliaire est une voie d'élimination, et on croit que la substance subit jusqu'à un certain point un recyclage entérohépatique. Quant à l'élimination par les reins, la différence observée entre l'administration par voie intraveineuse (IV) et orale (O) s'explique par le fait qu'une proportion importante de la dose orale n'est pas absorbée, mais éliminée dans les excréments. Les données existantes indiquent que l'acétylhomotaurine ne s'accumule pas dans des compartiments de l'organisme, mis à part une partie du calcium absorbé.
Interactions médicamenteuses
Les données existantes indiquent que l'interaction pharmacocinétique entre l'acétylhomotaurine et les médicaments habituellement employés pour le traitement de l'alcoolisme est peu importante du point de vue clinique. Selon une étude récente chez le rat, les inhibiteurs de la sécrétion tubulaire active au niveau des reins, comme le probénécide, peuvent augmenter le taux plasmatique d'acamprosate; toutefois, on ignore si ce mécanisme d'élimination rénale existe chez l'humain.
Autres questions pharmacocinétiques
L'ingestion de nourriture ne semblait pas avoir de conséquences importantes sur la pharmacocinétique de l'acamprosate. Le sexe influe peu sur la pharmacocinétique, même aux doses toxiques.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë est considérée comme faible lorsque l'acamprosate est administré par voie orale, intraveineuse ou intrapéritonéale. La dose létale médiane chez le rat se situait entre 6 160 et 9 340 mg/kg pour l'administration par voie orale et était de 730 mg/kg pour l'administration par voie IV; chez la souris, elle variait entre 7 700 et 8 370 mg/kg pour l'administration par voie orale et entre 720 et 771 mg/kg pour l'administration par voie IV.
Toxicité subchronique
Selon les études de toxicité à doses répétées, l'acamprosate administré à une dose orale de 2 00 mg/kg était mortel chez le rat et provoquait de multiples lésions organiques. Chez le chien, on n'a observé aucune lésion organique à la dose de 3 000 mg/kg, mais on a fait état de diarrhées et de vomissements liés à la dose aux doses orales ≥750 mg/kg. Les saignements gastro-intestinaux n'ont pas pu être exclus. L'ingestion excessive de calcium était vraisemblablement à l'origine de l'augmentation des dépôts de calcium observée lors de certaines études animales.
Génotoxicité
La FDA a jugé que les six études in vitro n'étaient pas satisfaisantes et a demandé au promoteur de reprendre deux études. La reprise du test in vitro d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains (étude T15446) a donné un résultat négatif à la dose de 1 580 µg/mL d'acamprosate, peu importe le moment dans le temps, qu'il y ait eu activation métabolique ou non. La reprise du test in vitro de mutation génique sur cellules de hamster chinois de lignée V79 déficientes en HPRT (étude 15444) a donné un résultat négatif à la dose de 5 000 µg/mL sans activation métabolique et à la dose de 2 810 µg/mL avec activation métabolique. Aux concentrations ≥1 580 µg/mL, on a observé une précipitation.
Cancérogénicité
Le promoteur a présenté deux études de cancérogénicité à la FDA, l'une menée chez le rat, et l'autre, chez la souris. L'étude menée chez le rat a été jugée acceptable par la FDA, contrairement à celle chez la souris. La FDA a demandé que les études de cancérogénicité chez la souris soient reprises après l'approbation en tant qu'engagement postcommercialisation.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les études de toxicité pour l'appareil reproducteur ont révélé une tératogénicité liée à la dose et spécifique de l'espèce (rat) à la dose clinique (0,2 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH]). Les organes ciblés étaient les reins, les yeux et les vaisseaux sanguins. On a constaté une hydronéphrose chez les lapins Burgund-Tawny, mais pas chez les lapins New Zealand, aux doses supérieures à la dose clinique (3 fois la DMRH); l'effet n'était pas dépendant de la dose. Chez la souris, on a également observé une augmentation dépendante de la dose de la mortalité intra-utérine et néonatale aux doses cliniques (≥2 fois la DMRH).
Autres études de toxicité
Le promoteur a réalisé une étude où on administrait une dose de 2 000 mg/kg/jour d'acamprosate à des rats pour déterminer si cette concentration pouvait induire des lésions d'Olney. Les résultats étaient négatifs.
3.2.4 Résumé et Conclusion
Les résultats des études pharmacologiques effectuées sur des animaux montrent que l'acamprosate réduit la consommation d'éthanol chez les rats ayant une dépendance à l'éthanol et retarde la rechute chez les rats abstinents. Aucun résultat important en ce qui a trait aux événements indésirables ou aux interactions médicamenteuses n'a invalidé l'innocuité clinique de la substance.
Après l'administration orale d'acamprosate, une petite proportion de la substance a été absorbée dans l'espace extracellulaire par un mécanisme non spécifique mais saturable, et le produit s'est immédiatement dissocié en acétylhomotaurine et en calcium. Une grande proportion du produit est restée dans l'intestin et a été, par la suite, éliminée dans les excréments.
L'acétylhomotaurine se lie peu aux protéines; son volume de distribution tissulaire est faible et l'est encore davantage dans le système nerveux central. La substance n'est pas métabolisée et est éliminée sous une forme inchangée dans les urines. Il est probable qu'elle soit considérablement excrétée par voie biliaire (jusqu'à une proportion de 50 %).
L'acamprosate affiche un profil d'innocuité acceptable au regard de la toxicité à dose unique et à doses répétées. L'organe ciblé est l'intestin, et la diarrhée est le principal événement indésirable. Les études non cliniques indiquent que l'acamprosate n'est pas génotoxique. L'étude de cancérogénicité menée chez le rat est acceptable, et l'étude chez la souris qu'il a fallu reprendre devrait être achevée en 2009.
L'acétylhomotaurine traverse la barrière placentaire. L'acamprosate a présenté une tératogénicité dépendante de la dose chez le rat et non dépendante de la dose chez le lapin Burgund-Tawny aux doses cliniques lorsqu'il était administré pendant la période cruciale de la gestation. Chez la souris, l'acamprosate a eu un effet délétère sur les foetus comme le montre l'augmentation des mortalités intra-utérines et néonatales observée lorsque le produit était administré après la période cruciale de la gestation. L'acétylhomotaurine passe du sang au lait (est sécrétée dans le lait).
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
Une fois absorbé, l'acamprosate se dissocie en deux molécules d'acétylhomotaurine et en un ion calcium. L'acamprosate non absorbé est éliminé dans les fèces. Sa biodisponibilité est faible (11 %). À l'état d'équilibre, le volume de distribution de l'acétylhomotaurine est d'environ 20 L. La liaison aux protéines de l'acétylhomotaurine est faible et n'indique pas qu'il y a biotransformation. La moitié du médicament absorbé est éliminée par les urines, et l'autre moitié semble l'être par excrétion biliaire.
Il a été établi que l'acétylhomotaurine affiche une demi-vie d'élimination terminale de 20 à 32 heures lorsque le produit est administré sous forme de comprimés entériques, une demi-vie beaucoup plus longue que celle obtenue avec la perfusion. Après l'administration répétée d'acamprosate à raison de 1 998 mg trois fois par jour (666 mg, tid), l'acétylhomotaurine atteint un état d'équilibre après 5 à 7 jours se traduisant par des concentrations plasmatiques allant de 379 à 650 μg/L. La pharmacocinétique (PC) de l'acétylhomotaurine est fonction du temps et de la dose lorsque la substance est administrée sous la forme de comprimés entériques. Le taux d'accumulation à l'état d'équilibre est de 2,5. La pharmacocinétique de l'acamprosate diffère peu entre les hommes et les femmes. L'insuffisance rénale abaisse le taux d'élimination de l'acétylhomotaurine, laquelle réduction est corrélée à la clairance de la créatinine. On recommande une réduction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale faible à modérée, et la substance est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale grave.
La pharmacocinétique de l'acétylhomotaurine demeure la même chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou souffrant d'alcoolisme chronique. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la réduction de la dose n'est pas requise. On n'a pas étudié les effets de l'acamprosate chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C). On ne recommande pas l'acamprosate chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
L'ingestion de nourriture réduit l'absorption de l'acamprosate, mais cette réduction n'est pas cliniquement importante. L'alcool, le disulfirame et le diazépam ne modifient pas la pharmacocinétique de l'acétylhomotaurine. L'acétylhomotaurine n'exerce pas d'effet important sur la pharmacocinétique de l'éthanol, du diazépam, du nordiazépam, de l'imipramine ou de la désipramine lorsque ceux-ci sont administrés en concomitance. L'administration de l'acamprosate en association avec le naltrexone entraîne une augmentation de 33 % de la Cmax et de 25 % de l'ASC de l'acétylhomotaurine.
3.3.2 Efficacité clinique
Lorsque la présentation concernant CampralMD a été déposée auprès de la FDA le 27 décembre 2001, l'acamprosate était déjà commercialisé en Europe depuis plus d'une décennie. La plupart des essais cliniques sur CampralMD avaient été amorcés avant le 1er juillet 1991, moment où les lignes directrices de la Communauté européenne sur les bonnes pratiques cliniques sont entrées en vigueur.
Le 10 mai 2002, la FDA a convoqué une réunion du Comité consultatif pour déterminer si les essais menés avec les anciennes normes étaient acceptables. Du 13 au 24 mai 2002, on a réalisé une inspection des centres où avaient eu lieu les essais PRAMA et Paille, deux essais pivots d'une durée de un an. Plusieurs lacunes ont été trouvées. Ces lacunes ainsi que d'autres problèmes enregistrés au dossier ont été à l'origine d'une lettre datée du 27 juin 2002 annonçant que le médicament n'était pas autorisé, en dépit de l'opinion positive du Comité consultatif.
Pour corriger les lacunes décelées, touchant particulièrement à la fiabilité des données et non au plan ou à la conduite des essais, le promoteur a proposé une vérification complète des essais pivots européens sur l'efficacité, une ré-analyse des données en utilisant le taux d'abstinence complète comme paramètre primaire d'efficacité, et le pourcentage de jours d'abstinence et le temps écoulé avant la première consommation comme paramètres d'efficacité secondaires. La FDA a accepté cette proposition le 4 mars 2003 en requérant, en complément, une vérification des données sur l'innocuité. CampralMD a été autorisé par la FDA le 28 juillet 2004 avec un étiquetage modifié et à la condition que le promoteur respecte certains engagements après la commercialisation du produit.
En raison de ces faits, la vérification de Santé Canada a tenu compte des mesures révisées des résultats sur l'efficacité. Pour ce qui concerne les autres essais européens non vérifiés, les résultats des rapports des essais cliniques initiaux ont été examinés.
Dans l'ensemble des trois essais pivots sur l'efficacité, soit Pelc II, PRAMA et Paille, un total de 623 patients ont été traités par l'acamprosate (251 avec une dose quotidienne de 1 332 mg, 236 avec une dose quotidienne de 1 998 mg et 136 avec une dose ajustée en fonction du poids), et 375 sujets ont reçu un placebo. Les trois essais ont été menés en Europe (France, Allemagne et Belgique). Les sujets recrutés étaient des patients externes de 18 à 65 ans présentant une dépendance à l'alcool depuis au moins 12 mois (Pelc II et Paille) et depuis 2 à 3 ans (PRAMA). Tous les patients ont été soumis à une cure de désintoxication médicalement supervisée et sont demeurés abstinents pendant au moins 5 jours (au minimum 5 jours dans le cas de Pelc II, au minimum 14 jours consécutifs et au maximum 28 jours dans le cas de PRAMA, et de 7 à 30 jours dans le cas de Paille) avant de recevoir le médicament à l'étude.
Les patients des essais Pelc II et Paille ont reçu de façon aléatoire 1 332 mg/jour d'acamprosate, 1 998 mg/jour d'acamprosate ou un placebo. Les patients de l'essai PRAMA ont reçu aléatoirement de l'acamprosate (1 332 mg/jour pour les patients ≤60 kg ou 1 998 mg/jour pour les patients > 60 kg) ou un placebo.
La durée du traitement dans les essais pivots sur l'efficacité était de 90 jours dans le cas de l'essai Pelc II, de 360 jours dans le cas de l'essai PRAMA et de 48 semaines (336 jours) dans le cas de l'essai Paille. Les patients de ces essais ont entrepris une psychothérapie ou un autre type de thérapie psychosociale lorsque le chercheur le jugeait utile.
Lors de ces trois essais, l'exposition au médicament était peu élevée en raison du faible taux de rétention.
Le tableau ci-dessous résume le nombre et le pourcentage de sujets qui sont demeurés jusqu'à la fin de l'essai.
Essai | Statistiques | ACAMP 1 332 mg/jour | ACAMP 1 998 mg/jour | Placebo |
---|---|---|---|---|
Pelc II (90 jours) | n / N (%) | 18/63 (29 %) | 19/63 (30 %) | 19/62 (31 %) |
PRAMA (360 jours) | n / N (%) | - | 14/136 (10 %) | 12/136 (9 %) |
Paille (336 jours) | n / N (%) | 48/188 (26 %) | 49/173 (28 %) | 40/177 (23 %) |
Le processus de sélection de la dose n'était pas satisfaisant selon les critères d'aujourd'hui, mais le schéma posologique actuel (dose maximale quotidienne de 1 998 mg, posologie calculée selon le poids corporel, ajustement posologique en fonction de la tolérance, prise en compte de la fonction rénale, de l'âge avancé, etc.) semble acceptable.
Les résultats relatifs au paramètre d'efficacité primaire - taux d'abstinence complète -sont présentés ci-dessous.
Essai | Statistiques | ACAMP 1 332 mg/jour | ACAMP 1 998 mg/jour | Placebo | valeur p1 |
---|---|---|---|---|---|
Pelc II | n / N (%) | 26/63 (41 %) | 24/63 (38 %) | 8/62 (13 %) | 0,001** |
(90 jours) | |||||
PRAMA | n / N (%) | - | 38/136 (28 %) | 17/136 (13 %) | 0,002** |
(360 jours) | |||||
Paille | n / N (%) | 26/188 (14 %) | 28/173 (16 %) | 16/177 (9 %) | 0,044* |
(336 jours) | |||||
Source des données : tableaux 8.7.1.5.1, 8.7.1.5.2 et 8.7.1.5.3 [Module 5, Vol. 150, 5.3.5.3.1, pp. 168-170] |
* Significatif à 0,050; ** significatif à 0,010.
1 La valeur p provient de la comparaison entre ACAMP 1 998 et le placebo (Pelc II et Paille) ou entre ACAMP et le placebo (PRAMA), et a été calculée à l'aide du test chi-deux comparant l'abstinence complète et la non-abstinence ou un résultat manquant.
Remarque : Les résultats du groupe ACAMP dans l'essai PRAMA sont présentés dans la colonne ACAMP 1 998 mg/jour.
La plus grande efficacité n'était pas systématiquement associée aux fortes doses (c.-à-d. 1 998 mg tid dans l'essai Pelc II). Pour ce qui concerne les deux essais d'une durée de un an, l'essai avec un schéma posologique flexible (PRAMA) était associé à une meilleure efficacité globale. En raison de ces observations, la posologie devrait être de 1 332 mg par jour pour les patients ≤60 kg ou de 1 998 mg par jour pour les patients > 60 kg; la dose devrait être ajustée en fonction de la tolérance, et les doses supérieures à 1 998 mg/jour ne sont pas recommandées puisque rien ne semble indiquer que les fortes doses sont associées à une meilleure efficacité.
Interactions ayant une incidence sur l'efficacité
Certaines tendances ont été dégagées, mais elles n'ont pas été systématiquement étudiées. En ce qui a trait au sexe, les femmes semblaient être associées à un meilleur résultat. Concernant l'âge, certaines données donnent à penser que les patients jeunes (16 à 39 ans) ont tendance à être associés à une meilleure efficacité. Le poids corporel ne semble pas être prédictif de l'efficacité. L'hypothèse voulant que les personnes présentant une dépendance à l'alcool depuis moins longtemps soient associées à un meilleur résultat n'a pas été démontrée. On a effectué des analyses subséquentes pour vérifier si la consommation de plusieurs drogues ou l'utilisation d'antidépresseurs, d'anxiolytiques, de somnifères, de calmants et d'analgésiques pouvait interagir avec le médicament et avoir des conséquences sur son efficacité. Aucune grande tendance n'a été décelée.
Relation dose-effet
Le promoteur a tenté de présenter des données indiquant une relation dose-effet lors des essais pivots. Étant donné l'historique de l'examen réglementaire de l'acamprosate, sa pharmacocinétique unique (enrobage entérique, faible biodisponibilité, pharmacocinétique flip-flop) ainsi que la psychoneuropharmacologie complexe du traitement de la dépendance alcoolique, il importe probablement peu qu'une relation dose-effet claire soit établie. Ces faits penchent en faveur d'une posologie individualisée et flexible variant au cours du traitement et prenant en compte l'état physiopathologique du patient, la tolérance au médicament, etc.
Selon les résultats sur l'efficacité de l'acamprosate, l'utilisation d'une dose unique n'est pas appropriée pour ce médicament. Le traitement doit être amorcé en tenant compte du poids corporel et peut être ajusté jusqu'à ce que la dose optimale soit atteinte. L'ajustement de la dose doit se faire selon la clairance rénale, l'état de santé général, etc.
3.3.3 Innocuité clinique
Afin de faciliter l'analyse et la présentation des données sur l'innocuité, le promoteur a classé les essais cliniques en cinq groupes. Le groupe I comprenait tous les essais à double insu, randomisés et contrôlés avec placebo durant au moins 26 semaines mais moins de 52 semaines. Le seul essai américain (US 96.1), lequel ne peut être soumis pour appuyer l'efficacité, est compris dans ce groupe à des fins d'analyse de l'innocuité. Les essais des groupes II à IV et du groupe « Autres » regroupaient des études de pharmacologie clinique, des études préliminaires sur l'efficacité, des études ouvertes postcommercialisation, etc. Le profil d'innocuité clinique de l'acamprosate découle principalement des essais du groupe I et sert à des fins d'étiquetage. Les problèmes d'innocuité relevés dans les autres essais ont été corroborés par ceux du groupe I.
La population en intention de traiter (ITT) des essais sur l'innocuité comprenait au total 12 336 sujets, soit 4 246 dans le groupe I (acamprosate : 2 280, placebo : 1 966), 522 dans le groupe II, 924 dans le groupe III (acamprosate : 480, placebo : 444), 3 773 dans le groupe IV et 663 dans le groupe « Autres ». À l'exception des essais des groupes I et III, les données sur l'innocuité provenant des autres groupes n'ont pas été contrôlées avec placebo. Selon la durée des essais, les essais du groupe I ont été sous-divisés en essais de courte durée (≤26 semaines) et de longue durée (> 26 semaines). Dans les essais du groupe I, l'exposition totale à ≥26 semaines était de 701 chez les sujets traités par l'acamprosate comparativement à 525 chez les sujets ayant reçu le placebo. L'exposition à ≥52 semaines était de 123 chez les sujets traités par l'acamprosate et de 65 chez ceux ayant reçu le placebo. Mis à part l'essai US 96.1, tous les essais ont été réalisés en Europe. Le groupe ethnique prédominant était les personnes de race blanche, et l'âge des sujets était situé entre 18 et 65 ans, à quelques exceptions près. Les femmes constituaient entre un quart et un cinquième de la population totale à l'étude.
Événements indésirables
D'après les données des cas déclarés spontanément, les événements indésirables (EI) les plus fréquents étaient les malaises gastro-intestinaux (GI), en particulier les diarrhées et les flatulences. La fréquence était plus élevée dans tous les groupes recevant l'acamprosate, selon les systèmes ou appareils de l'organisme et les termes préférés. Selon les données sur les essais de courte durée recueillies à partir de l'examen de feuilles de travail, les diarrhées, les nausées et l'insomnie figurent parmi les EI les plus fréquents. L'EI de nature cardiovasculaire le plus fréquent était les palpitations, suivi par les syncopes. Selon les données sur les essais de longue durée recueillies à partir de l'examen de feuilles de travail, les diarrhées, les palpitations et les syncopes demeurent les événements indésirables de nature cardiovasculaire les plus fréquents. Les événements touchant l'appareil GI, particulièrement les diarrhées, faisaient partie des principales raisons pour lesquelles le traitement était interrompu. Il est à noter que les EI de nature suicidaire et les EI associés au système nerveux, notamment les troubles psychiatriques, ont entraîné une légère hausse du nombre d'interruptions chez les sujets traités par l'acamprosate, mais on n'a pas constaté d'EI dominant. À ce jour, la cause et la signification clinique de cette observation ne sont pas claires. Le prurit et les éruptions cutanées sont aussi à l'origine d'une légère hausse du nombre d'abandons.
Au total, on a signalé 62 décès dans le programme clinique de l'acamprosate, dont 45 sont survenus au cours traitement. Globalement, la fréquence des mortalités était de 0,44 % (34/7718) chez les sujets traités par l'acamprosate par rapport à 0,45 % (11/2406) chez ceux recevant le placebo, si on exclut les volontaires en bonne santé. Dans les essais du groupe I, la fréquence des mortalités était de 0,55 % (12/2189) chez les sujets traités par l'acamprosate comparativement à 0,46 % (9/1962) chez ceux recevant le placebo. On a signalé 17décès non survenus pendant le traitement, soit 9 sujets ayant reçu l'acamprosate, 6, le placebo, et 2, d'autres traitements. Parmi tous les cas de décès, 12 étaient attribuables à un suicide, dont 8 sujets traités par l'acamprosate (un non survenu pendant le traitement) et 4 par placebo (deux non survenus pendant le traitement). La fréquence des décès attribuables à un suicide était de 0,09 % (7/7718) chez les sujets traités par l'acamprosate et de 0,08 % (2/2406) chez ceux ayant reçu le placebo.
Le promoteur a analysé en détail les EI de nature suicidaire, y compris les suicides réussis, les tentatives de suicide, les surdoses intentionnelles, les idées suicidaires et les tendances suicidaires. Les résultats ont indiqué une fréquence accrue de ces événements chez les sujets traités par l'acamprosate. Pour l'ensemble des essais, la fréquence était de 1,78 % chez les sujets traités par l'acamprosate (36/2019) comparativement à 0,59 % chez ceux recevant le placebo (10/1706). Le rapport de risque était presque 3 fois supérieur chez ceux qui prenaient l'acamprosate. La fréquence des EI de nature suicidaire non survenus pendant le traitement était de 0,30 % chez les sujets traités par l'acamprosate (6/2019) et de 0,12 % chez ceux ayant reçu le placebo (2/1706).
On a considéré la consommation d'alcool/les rechutes comme des événements indésirables graves (EIG). La fréquence de ces effets était de 2 à 3 % dans les essais de courte durée et de 6 à 7 %, dans les essais de longue durée.
En outre, la fréquence de tous les EI graves de nature cardiovasculaire était légèrement plus élevée chez les sujets traités par l'acamprosate que chez les sujets ayant reçu le placebo dans les essais de courte durée (12/1346, 0,89 % vs 4/1218, 0,33 %) et de longue durée (12/126, 9,52 % vs 4/84, 4,76 %) du groupe I. Aucun événement indésirable particulier ne s'est distingué des autres.
Effets sur l'électrocardiogramme
La surveillance de l'électrocardiogramme au regard de l'innocuité n'a pas révélé de signal qui soit apparu de façon constante. Les études de pharmacologie clinique à doses multiples réalisées avec le groupe II n'ont pas permis d'exclure la possibilité d'un allongement < 5 msec de l'intervalle QT aux fortes doses d'acamprosate. Toutefois, cela se situe dans la fourchette de valeurs attribuables à la variation naturelle.
Interactions médicamenteuses
L'analyse de l'ensemble des données sur l'innocuité n'a pas permis de trouver une interaction médicamenteuse entre l'acamprosate et les anxiolytiques, les somnifères, les calmants et les analgésiques non opioïdes. Les EI observés concordaient avec le profil d'innocuité des médicaments pris séparément. Aucune information n'existait sur l'administration de l'acamprosate en association avec les diurétiques.
Grossesse et allaitement - Questions d'innocuité
Aucune donnée humaine ne permet d'exclure avec certitude la possibilité d'un effet tératogène ou d'un effet sur le développement. Compte tenu des données animales sur la tératogénicité, on ne recommande pas l'acamprosate chez les femmes enceintes et en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception fiable. Le promoteur a décidé de mener une étude postcommercialisation évaluant en profondeur les effets de l'alcool et de l'acamprosate sur les foetus d'animaux en gestation.
L'acamprosate est sécrété et se concentre dans le lait des animaux allaitants. Il n'existe pas de données sur l'innocuité chez l'humain à ce sujet. Il existe d'autres options thérapeutiques que cette substances. On ne recommande pas l'acamprosate chez les femmes qui allaitent tant que l'innocuité de l'acamprosate chez les femmes allaitantes ayant une dépendance alcoolique n'aura pas été étudiée davantage.
Surdose
Les symptômes et les signes d'une surdose d'acamprosate consistent en de graves réactions indésirables gastro-intestinales. La surdose la plus élevée ayant été signalée est de 56 grammes et n'a occasionné que des symptômes gastro-intestinaux.
Au total, on a signalé jusqu'ici 16 cas de surdose dans les données postcommercialisation, qui se sont soldés par un décès, des réactions indésirables graves ou aucun symptôme apparent. Il est probable que les trois décès signalés étaient causés par des substances autres que l'acamprosate. Chez les six cas ayant présenté des réactions indésirables graves, plusieurs des symptômes étaient attribuables à l'acamprosate, par exemple les réactions indésirables gastro-intestinales, les étourdissements, la somnolence, etc.; toutefois, ces symptômes peuvent être expliqués autrement. Chez les cinq cas n'ayant pas de symptômes apparents, la quantité totale associée à la surdose se situait entre 10 et 56 g. On a signalé aucune hypercalcémie chez les cas de surdose.
Bien que l'acamprosate par lui-même soit associé à un index thérapeutique élevé, il est fréquent que les alcooliques souffrant d'une surdose consomment de façon concomitante plusieurs substances. Par conséquent, en cas de surdose d'acamprosate, il faut soupçonner une surdose concomitante à d'autres médicaments.
L'ensemble des données animales et cliniques n'a révélé ni un risque de tolérance ou de dépendance à l'acamprosate ni un risque d'abus.
Innocuité postcommercialisation
L'exposition globale pendant la période comprise entre le 1er août 2002 et le 31 juillet 2005 était de 232 600 années-patients. L'analyse d'innocuité a révélé que le profil d'innocuité de l'acamprosate concordait avec celui observé dans les essais cliniques. Les données sur la surdose ont été exposées précédemment.
3.3.4 Bioéquivalence
Santé Canada considère très différentes la formulation de Campral employée lors des essais cliniques et la formulation commerciale proposée. À l'appui de ce changement important de la formulation, le promoteur a fourni les essais suivants, lesquels comparent la formulation clinique et la formulation commerciale proposée :
AD993H - essai randomisé, ouvert, croisé, de deux durées, comparant les paramètres pharmacocinétiques des formulations clinique et commerciale proposée de Campral lorsqu'une dose unique est administrée (2 x 333 mg)
AD1044H - essai randomisé, ouvert, croisé, de deux durées, comparant les paramètres pharmacocinétiques des formulations clinique et commerciale proposée de Campral lorsque des doses multiples sont administrées (2 x 333 mg tid pendant 8 jours)
Habituellement, une modification importante de la formulation nécessite la tenue d'un essai à dose unique mené dans des conditions de jeûne. Des essais additionnels peuvent être requis selon les caractéristiques du médicament. Cependant, le plan de l'essai AD993H était inadéquat, car l'essai ne comprenait pas suffisamment de sujets (N = 12) pour établir une bioéquivalence entre deux produits contenant une substance pharmaceutique pouvant être associée à une forte variabilité entre les sujets. Par conséquent, dans le cadre de cette présentation, on a examiné l'essai AD1044H en profondeur plutôt que l'essai AD993H.
La méthode utilisée pour l'analyse des échantillons provenant des sujets ayant pris part à l'essai AD1044H était inappropriée. Dans un protocole d'analyse bien conçu, pour confirmer l'exactitude des données, on doit analyser tous les échantillons de contrôle de la qualité en double à chaque passage en machine. Lors de l'essai AD1044H, la majeure partie des échantillons de contrôle de qualité n'a été analysée qu'une fois par concentration à chaque passage en machine. Sur les quatre passages en machine, les échantillons de contrôle de qualité n'ayant été analysés qu'une fois par concentration se situaient hors des critères d'acceptation. Comme les quatre passages en machine n'ont pas été répétés, on ne peut pas confirmer que les données obtenues à partir de ces analyses pour les sujets 2, 3, 10 et 15, à qui on a administré la formulation commerciale, sont justes. Par ailleurs, 24 échantillons provenant de 4 sujets affichaient une concentration en acétylhomotaurine supérieure à la limite supérieure de quantification (LSDQ) de la méthode d'analyse. Ces échantillons n'ont pas été analysés de nouveau, et il n'était pas possible de confirmer l'exactitude des données associées à plusieurs échantillons.
Pour toutes ces raisons, on a éliminé de l'ensemble des données celles provenant des sujets 2, 3, 10 et 15, ainsi que les échantillons des sujets 4, 5 et 13, dans lesquels la concentration était supérieure à la LSDQ. Une fois ces sujets et ces échantillons éliminés de l'ensemble de données, il n'était plus possible de définir adéquatement des paramètres de pharmacocinétique valables. En conséquence, Prempharm Inc. n'a pas réussi à établir la bioéquivalence entre la formulation de Campral (333 mg) sous forme de comprimé à libération modifiée utilisée lors des essais cliniques et la formulation commerciale proposée de Campral (333 mg) sous forme de comprimé à libération modifiée.
Cependant, dans un certain nombre d'essais ouverts récents, on a employé la formulation commerciale proposée de Campral à la dose de 333 mg sous forme de comprimé à libération modifiée. Les essais faisaient partie des essais New European Alcoholism Treatment (NEAT) réalisés en Belgique, en Suisse, en Autriche, au Royaume-Uni et au Portugal. Les essais Integral, Capriso, Micado et Ares ont donné des résultats similaires. Dans l'ensemble, les résultats cliniques concordaient avec les résultats des essais pivots européens (Pelc II, Prama et Paille) au regard de l'innocuité et de l'efficacité. On estime que les lots utilisés lors des essais NEAT étaient, au plan pharmaceutique, équivalents au produit proposé dans le commerce. On considère donc que ces essais peuvent servir à établir une équivalence clinique entre la formulation utilisée dans les trois essais pivots (formulation initiale) et la formulation commerciale proposée.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
La dépendance à l'alcool constitue un trouble chronique caractérisé par une dépendance à une substance et des rechutes possibles ayant des répercussions néfastes sur plusieurs aspects de la vie du sujet (médical, familial, social, etc.). Le but ultime du traitement est de faire en sorte que le sujet demeure abstinent. Toutefois, pour la majeure partie des alcooliques, on vise seulement à réduire la consommation d'alcool, ce qui n'est pas idéal, mais néanmoins bénéfique.
Trois essais pivots européens semblent indiquer que l'acamprosate est efficace, car il est associé à une proportion de patients abstinents s'élevant à 7 à 15 % au terme d'une année de traitement. Ces patients sont restés abstinents en moyenne 64 à 178 jours supplémentaires. Dans tous les essais sur l'efficacité, l'acamprosate a été utilisé en tant que traitement d'appoint à un counselling approprié. Le promoteur n'a pas mené d'essais sur l'efficacité d'une durée supérieure à un an.
La prise d'acamprosate provoque des événements indésirables touchant l'appareil gastro-intestinal, surtout des diarrhées, chez environ 30 % des patients à qui on administrait la formulation entérique courante. Les symptômes gastro-intestinaux sont généralement supportables et diminuent avec une réduction de la dose ou une interruption temporaire du traitement. Leur fréquence s'atténue après 4 semaines de traitement continu. Des réactions allergiques, surtout des éruptions cutanées, peuvent se manifester. L'acamprosate est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acamprosate ou à tout ingrédient de la formulation. L'augmentation de la fréquence du prurit chez les patients traités par l'acamprosate constatée antérieurement n'a pas été systématiquement observée dans les essais ultérieurs.
La fréquence des décès était légèrement plus élevée chez les patients traités par l'acamprosate que chez les sujets recevant le placebo (0,55 % vs 0,45 %), mais on n'a pas relevé de tendance particulière. La fréquence des suicides réussis était aussi légèrement plus élevée chez les patients traités par l'acamprosate que chez les sujets recevant le placebo (0,09 % vs 0,08 %); cette fréquence est comparable à celle observée dans les essais sur l'efficacité bien contrôlés chez une population de patients souffrant de dépression grave. Le risque relatif de comportements et de pensées suicidaires (tentatives de suicide, surdose intentionnelle, idées suicidaires, tendances suicidaires) était 3 fois plus élevé chez les patients traités par l'acamprosate que chez les sujets recevant le placebo (1,78 % vs 0,59 %) et semblait s'atténuer légèrement avec le temps après un an. Ce risque semble être maîtrisable si l'on tient compte des mises en garde.
Les données sur l'innocuité indiquent que les événements indésirables graves de nature cardiovasculaire étaient au moins deux fois plus fréquents chez les patients traités par l'acamprosate que chez les sujets recevant le placebo (0,89 % vs 0,33 % lors des essais de 6 mois; 9,52 % vs 4,76 % lors des essais de 12 mois). Cependant, on n'a pas observé de tendance particulière, et le mécanisme sous-jacent ne peut être expliqué que par des hypothèses. Cette observation a été ajoutée dans la section sur les événements indésirables graves de la monographie de produit.
Le mécanisme de l'activité thérapeutique de l'acamprosate n'est pas bien compris, mais son profil pharmacocinétique est bien connu. L'acétylhomotaurine, le produit chimique présent dans le plasma une fois l'acamprosate absorbé, se lie peu aux protéines et ne subit pas de biotransformation. La moitié de la quantité totale d'acétylhomotaurine est excrétée dans les urines sous une forme inchangée et par un mécanisme inconnu. L'excrétion biliaire semble être la voie d'élimination privilégiée par l'autre moitié de la substance. L'insuffisance rénale légère à modérée n'a qu'une faible incidence sur l'excrétion de l'acétylhomotaurine. Toutefois, l'usage de l'acamprosate est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale grave. Chez les patients présentant une atteinte hépatique légère à modérée, la pharmacocinétique de l'acétylhomotaurine semble être peu modifiée. Chez les patients ayant une atteinte hépatique grave (temps de survie de 1 à 2 ans), on ne recommande pas l'acamprosate en raison des problèmes immédiats (hépato-encéphalopathie, ascites, etc.).
On peut utiliser l'acamprosate avec la plupart des médicaments couramment prescrits pour le traitement de l'alcoolisme, sans risque majeur d'interaction médicamenteuse.
Lors des essais cliniques, rien n'indiquait que l'acamprosate était associée à une dépendance ou à une tolérance chez les patients aux doses thérapeutiques. Les données postcommercialisation, recueillies en Europe et aux États-Unis, ne font pas état de cas d'abus ou de dépendance.
En raison d'une absorption sous-proportionnelle, d'un faible passage à travers la barrière hémato-encéphalique et de ses propriétés pharmacologiques, l'acamprosate affiche une marge d'innocuité relativement grande, même dans les conditions de surdose. Comme les cas de surdose intentionnelle sont fréquemment associés à la prise de plusieurs médicaments, les cas de surdose à l'acamprosate signifient souvent qu'il y a surdose concomitante à d'autres médicaments.
Les études animales montrent que l'acétylhomotaurine traverse la barrière placentaire et atteint le foetus. Selon les études de toxicité pour l'appareil reproducteur menées chez le rat et le lapin, l'acamprosate est tératogène, et son administration aux femelles en gestation entraîne une augmentation des mortalités intra-utérines et néonatales. L'acétylhomotaurine se concentre par ailleurs dans le lait. L'utilisation de l'acamprosate chez les femmes enceintes ou allaitantes n'est pas recommandée.
À la lumière de l'analyse précédente, on peut affirmer que l'acamprosate montre une efficacité thérapeutique au regard de l'abstinence et d'une baisse de la fréquence de la consommation d'alcool au cours d'une période d'un an. Tous les risques relevés sont précisés dans l'étiquetage. L'évaluation globale des avantages/risques penche en la faveur de l'utilisation de l'acamprosate comme aide à l'abstinence d'alcool dans le cadre d'un programme de prise en charge élaboré comprenant des séances de counselling.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que CampralMD, associé au counselling, a un profil avantages/risque favorable au maintien de l'abstinence d'alcool chez les patients souffrant d'une dépendance à l'alcool qui sont abstinents au début du traitement. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: CampralMD
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Demande de statut prioritaire | |
Déposée | 2005-11-17 |
Rejetée | 2005-12-22 |
Dépôt de la présentation | 2005-12-23 |
Examen préliminaire 1 | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2006-02-17 |
Réponse déposée | 2006-04-03 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-05-23 |
Examen 1 | |
Évaluation biopharmaceutique terminée | 2007-05-23 |
Évaluation de la qualité terminée | 2007-05-23 |
Évaluation clinique terminée | 2007-05-23 |
Évaluation de l'étiquetage terminée | 2007-02-26 |
Délivrance de l'AC par le directeur général | 2007-03-16 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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CAMPRAL | 02293269 | MYLAN PHARMACEUTICALS ULC | Acamprosate calcique 333 MG |