Sommaire des motifs de décision portant sur Cantrace ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CantraceMD
18F-fluorodésoxyglucose, ≤1.4 GBq/mL, Solution, Intraveineuse
IPET Pharmaceuticals, Inc.
No de contrôle de la présentation : 091404
Émis le : 2008-01-28
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 27 juillet 2006, Santé Canada a émis à l'intention d'IPET Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité du produit radiopharmaceutique à usage diagnostique CanTrace.
CanTrace contient l'ingrédient médicinal 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG), qui est un produit radiopharmaceutique émetteur de positrons utilisé conjointement avec la tomographie par émission de positrons (TEP).
CanTrace est indiqué pour le diagnostic des affections suivantes : cancer du sein (évaluation des récurrences/maladie résiduelle, métastases à distance [classification/reclassification] et surveillance de la maladie/du traitement); cancer colorectal (évaluation des récurrences / reclassification, métastases à distance et surveillance de la maladie/du traitement); cancer du poumon (évaluation des nodules pulmonaires solitaires [diagnostic], classification, métastases à distance, récurrences/reclassification et surveillance de la maladie/du traitement). Le 18F-FDG est transporté du sang vers les tissus d'une manière semblable au glucose. Il est d'abord modifié par des enzymes intracellulaires, mais sa structure altérée fait en sorte qu'il ne peut pas être décomposé davantage. Par conséquent, il est retenu dans les tissus dans une concentration proportionnelle au taux de glycolyse, ou d'utilisation du glucose, des tissus en question. Comme il faut aux cellules cancéreuses de grandes quantités de glucose pour produire de l'énergie et se développer, le 18F-FDG tend à s'accumuler dans les zones cancéreuses. L'imagerie par TEP, qui repose sur les produits de dégradation émetteurs de positrons de 18F, permet de déterminer les tissus qui présentent un métabolisme anormal du glucose et une accumulation du radio-isotope.
CanTrace a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il s'est révélé significativement supérieur aux approches diagnostiques actuellement utilisées au Canada pour diagnostiquer et traiter le cancer.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études cliniques. Les données cliniques soumises portent sur l'innocuité et l'efficacité du produit. Les données sur l'innocuité concernent des patients ayant participé à un essai d'innocuité, à un essai de transition et à un essai thérapeutique. Les données sur l'efficacité ont été recueillies auprès de patients dans le cadre d'un essai de transition et d'un essai rétrospectif (dans le cas du dernier essai, les patients avaient été recrutés pour l'essai thérapeutique ou en vertu d'un autre protocole admissible). Il a été démontré que CanTrace permet de caractériser les affections pour lesquelles le recours à l'imagerie est indiqué, mais la circonspection est de mise, puisque la gravité de l'affection peut être surestimée ou sous-estimée. Il faut tenir compte de la taille des lésions (p. ex. micrométastases) en fonction de l'accumulation relative de 18F-FDG et de la résolution du système d'imagerie par TEP, car il a été démontré que la sensibilité de l'imagerie faisant appel au 18F-FDG peut être réduite lorsque les lésions sont inférieures à 1 cm.
CanTrace (≤ 1,4 GBq/mL, 18F-FDG) est offert en solution pour injection intraveineuse. La dose minimale est de 370 MBq chez les personnes pesant 50 kg et moins. La dose maximale est de 555 MBq chez les personnes pesant 100 kg et plus. Les patients pesant entre 50 et 100 kg doivent recevoir une dose intermédiaire, calculée selon la formule d'ajustement selon le poids décrite dans la monographie de produit. La glycémie à jeun doit être évaluée pour exclure la possibilité de diabète non maîtrisé. Il faut stabiliser la glycémie des patients non diabétiques en les faisant jeûner avant l'administration de CanTrace. Il est possible que la glycémie des patients diabétiques doive être stabilisée la veille et le jour même de la TEP. La dose doit être mesurée par un système d'étalonnage de la radioactivité avant l'administration intraveineuse. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
CanTrace est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une hypersensibilité connue au produit, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant. CanTrace doit être administré dans les conditions énoncées dans la monographie de produit, avec les précautions qui s'imposent compte tenu des risques associés son utilisation. Les conditions détaillées relatives à l'usage de CanTrace sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de CanTrace est favorable aux indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG), l'ingrédient médicinal de CanTrace, est un produit radiopharmaceutique émetteur de positons à usage diagnostique utilisé conjointement avec la tomographie à émission de positons (TEP).
Le 18F-FDG est transporté du sang vers les tissus d'une manière semblable au glucose, où il est phosphorylé par l'hexokinase en 18F-FDG-6-phosphate. Comme le 18F-FDG-6-phosphate n'est pas un substrat des réactions subséquentes de la glycolyse et que la membrane y est très peu perméable, il est confiné dans les tissus à une concentration proportionnelle à la vitesse de la glycolyse ou à la consommation de glucose par les tissus. L'examen d'imagerie réalisé à l'aide d'un tomodensitomètre par émission de positons tire profit de la désintégration du F-18, qui émet des positons, dans le but de repérer les tissus dans lesquels le métabolisme du glucose est anormal et le radioisotope s'accumule.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Radionucléide
PETNET Pharmaceuticals, Inc. a présenté une synthèse de l'information relative à la production de [18F]-fluorure et à l'approvisionnement du fabricant de CanTrace (IPET Pharmaceuticals Inc.). Le document a été analysé et jugé acceptable pour étayer les caractéristiques chimiques et la fabrication du [18F]-fluorure utilisé par IPET Pharmaceuticals Inc. dans la fabrication du 18F-FDG.
Substance médicamenteuse, précurseur et catalyseur
On a fourni les spécifications du mannose triflate, un réactif de départ, des matières et des autres réactifs. Tous les tests et les critères d'acceptation ont été jugés acceptables.
Description de la synthèse/fabrication
On a fourni un aperçu et une description générale du procédé de fabrication. Le procédé chimique de fabrication du 18F-FDG est réalisé dans un appareil automatisé de synthèse radiochimique. On a également décrit l'unité de commande du procédé chimique utilisée pendant la fabrication.
Caractérisation
La présente section ne s'applique généralement pas aux radionucléides, car le procédé de fabrication du produit pharmaceutique est habituellement rapide ou ne permet pas d'isoler complètement la substance médicamenteuse du produit pharmaceutique. Veuillez consulter la partie sur la caractérisation du produit pharmaceutique, à la Section 3.1.2.
Contrôle de la substance médicamenteuse
La présente section ne s'applique généralement pas aux radionucléides, car le procédé de fabrication du produit pharmaceutique est habituellement rapide ou ne permet pas d'isoler complètement la substance médicamenteuse du produit pharmaceutique. Veuillez consulter la partie sur le contrôle du produit pharmaceutique, à la Section 3.1.2.
Stabilité
La présente section ne s'applique généralement pas aux radionucléides car le procédé de fabrication du produit pharmaceutique est habituellement rapide ou ne permet pas d'isoler complètement la substance médicamenteuse du produit pharmaceutique.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
CanTrace est offert sous la forme d'une solution isotonique, stérile, apyrogène, claire et incolore, prête à l'emploi. La solution est vendue dans un flacon de verre multidoses de 30 mL muni d'un septum et ne contient aucun agent de conservation. Chaque flacon de produit renferme du 18F-FDG sans véhicule, ayant une activité pouvant atteindre 18,5 Gbq (à l'étalonnage), dilué dans environ 13 mL d'une solution saline normale ce qui correspond approximativement à une radioactivité de concentration de 1,4 Gbq/mL.
Tous les excipients présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du 18F-FDG avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données portant sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris celles sur l'élaboration du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Ces données décrivent la composition de CanTrace, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication, y compris le conditionnement, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et une analyse des effet des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de CanTrace. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisées dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La fabrication du 18F-FDG consiste en une synthèse à plusieurs étapes. Comme il a été mentionné précédemment, la première étape de la fabrication du 18F-FDG est la production de 18F-fluorure. Les autres étapes comprennent la synthèse, la purification, la stérilisation par filtration sur membrane et le contrôle de la qualité du 18F-FDG. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés répondent aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de fabrication ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
- On a prouvé la reproductibilité des méthodes de fabrication en présentant les données associées aux lots de fabrication.
Le procédé de fabrication est jugé dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure du18F-FDG a été adéquatement exposée, et des données représentatives sur la détermination de la structure ont été fournies. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Contrôle du produit pharmaceutique
L'information présentée sur le contrôle de la qualité concernait la formulation, la fabrication, l'analyse des lots ainsi que les études de stabilité et de validation et était axée sur la recherche de solvant résiduels, la vérification de la stérilité et la présence d'endotoxines bactériennes.
CanTrace a été soumis à des essais visant à vérifier que l'apparence, la pureté radiochimique, l'identité et la pureté radionucléidique, le pH et l'osmolalité sont conformes aux critères d'acceptation. En raison de la courte demi-vie du 18F (109 minutes) et de la brève durée de conservation de CanTrace (8 heures après l'étalonnage), les essais vérifiant la stérilité et la présence de solvants résiduels (acétonitrile, éther et éthanol), de Kryptofix 222 et d'endotoxines bactériennes ont été réalisés de façon rétrospective.
Lors du premier examen, le taux élevé d'acétonitrile (solvant résiduel) présent dans le produit final a été l'objet d'une grande préoccupation. Ce problème a été réglé par le promoteur, qui a alors établi une nouvelle spécification, soit < 4,1 mg/lot. Ce taux se situe dans les limites recommandées par l'ICH et la pharmacopée des États-Unis (USP), et il est par conséquent jugé acceptable.
Les rapports de validation présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et à la justification de ses spécifications ont été jugés satisfaisants. Les méthodes d'analyse étaient conformes aux lignes directrices de l'ICH.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel, la durée de conservation proposée pour CanTrace, soit 8 heures à une température de 18 à 25°C, est jugée acceptable. La solution doit être entreposée en position verticale à la température ambiante, dans un contenant blindé en plomb, et doit être utilisée dans les 8 heures suivant l'étalonnage.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture du contenant a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture du contenant satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de CanTrace montre que le radionucléide 18F-fluorure, la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. On a répondu à la préoccupation concernant le taux élevé d'acétonitrile (solvant résiduel) dans le produit fini en établissant une nouvelle spécification, soit < 4,1 mg/lot. Ce taux se situe dans les limites recommandées par l'ICH et l'USP et est donc jugé acceptable.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Le promoteur n'a fourni aucune donnée pharmacodynamique ou pharmacocinétique provenant d'études inédites. Toutes les données provenaient de publications scientifiques. Par conséquent, les propriétés pharmacologiques du produit sont décrites ci-dessous de manière générale.
3.2.1 Pharmacodynamique
Il est connu depuis plus d'un demi-siècle que les cellules tumorales consomment avidement le glucose en raison d'une accélération de la glycolyse aérobie et d'un index mitotique élevé. À l'instar du glucose, le FDG est acheminé dans la cellule par des transporteurs membranaires (les GLUT, en particulier GLUT-1 et GLUT-3 dans le cas des cellules tumorales), où il est phosphorylé par l'hexokinase (en particulier l'hexokinase de type 2 dans les cellules tumorales) en 2-fluoro-2-désoxyglucose-6-phosphate (FDG-6-phosphate). On sait que les transporteurs GLUT et l'hexokinase sont présents en grand nombre dans les cellules tumorales (et/ou qu'ils sont présents sous une forme fortement activée). Le glucose-6-phosphate est normalement transformé en fructose-6-phosphate par la phosphohexoseisomérase (glucose-6-phosphatase), réaction au cours de laquelle la fonction aldose est convertie en cétone en passant par un intermédiaire cis-ènediol. Or, le FDG ne peut subir cette réaction puisqu'il ne possède pas d'atome d'oxygène en position C-2. À cause de sa faible perméabilité membranaire et de sa faible concentration (qui inhibe la réaction inverse), le FDG-6-phosphate tend à s'accumuler dans les cellules. Par conséquent, en raison de l'avidité des cellules tumorales et de la structure du FDG, qui résiste à la dégradation enzymatique, l'analogue radioisotopique du FDG (le 18F-FDG) se répartit préférentiellement dans les tumeurs plutôt que dans les tissus normaux environnants, et c'est cette accumulation que l'on visualise par tomographie à émission de positons. Néanmoins, il a été abondamment signalé que le 18F-FDG-6-phosphate était métabolisé à divers degrés selon le temps écoulé après l'administration et le type de tissu, notamment en FDG-1-phosphate, en 2-fluoro-2-désoxy-mannose-1-phosphate et en plusieurs autres dérivés phosphorylés. Comme ces métabolites secondaires sont pour la plupart également confinés dans la cellule, au moins le temps de la tomographie, leur importance est probablement limitée à la mesure quantitative des constantes de la vitesse de métabolisation du glucose auxquelles on a recours dans certaines études du cerveau. Il est peu probable que ces métabolites secondaires aient un effet sur la délimitation clinique des zones de consommation accrue de glucose utilisée à des fins d'imagerie oncologique.
Ces caractéristiques biochimiques de la cellule contribuent à expliquer les différences dans la consommation de glucose par les cellules observées cliniquement avec le 18F-FDG, en fonction des différents taux et activités des transporteurs et enzymes ainsi que des besoins énergétiques, de même que les répercussions d'un taux de glucose sérique très élevé qui entre en concurrence avec la consommation de 18F-FDG par les cellules.
3.2.2 Pharmacocinétique
Une étude publiée a porté sur la distribution tissulaire du 18F-FDG chez les animaux. Chez la souris, le 18F-FDG était réparti uniformément dans les reins, le coeur, le cerveau, les poumons et le foie. Il était éliminé rapidement dans tous les tissus, à l'exception du coeur, où il est demeuré à une concentration constante durant au moins 2 heures et, dans une moindre mesure, dans le cerveau, où sa concentration s'abaissait lentement sur une période de 1 à 2 heures. L'élimination rapide du 18F-FDG dans le foie, les poumons et les reins, ainsi que sa rétention par le coeur et le cerveau, résulte d'un « piégeage » métabolique dans ces organes et est révélateur de la consommation de glucose. L'excrétion urinaire de 18F-FDG intact comptait pour 15 % à 25 % de la dose injectée 90 minutes après son administration.
Dans une autre étude, on a analysé la biodistribution tissulaire chez des groupes de souris (CD-1) et de rats (Sprague-Dawley) auxquels on a injecté par voie intraveineuse (IV) une quantité trace de 18F-FDG et que l'on a sacrifiés à 1, 5, 30, 60 et 120 minutes. On a aussi réalisé la tomographie de deux corniauds 40-80 minutes après l'injection IV de la dose traceuse pour analyser la biodistribution tissulaire de la substance. On a prélevé un échantillon de sang artériel à 0-10, 15, 20, 30, 40, 45, 60 et 90 minutes. On a présenté les données de biodistribution tissulaire (% de DI/gramme) du 18F-FDG dans le sang, le cerveau, le foie, la rate, les poumons, le coeur, les reins, les os, les muscles et la vessie des souris et des rats en fonction des intervalles indiqués. On a également présenté les données de biodistribution tissulaire (% de DI/gramme/1 % PC) de la substance dans le sang, le cerveau (hémisphères gauche et droit, cervelet), le foie, la rate, les poumons, le coeur (oreillette et ventricule gauche et droit), les reins, les os, les muscles et la paroi de la vessie des chiens. Les paramètres pharmacocinétiques du coeur et du cerveau ont été estimés.
Les études réalisées sur des animaux ont montré une accumulation uniforme de 18F-FDG dans les organes internes, mais une clairance rapide dans ceux-ci, à l'exception du cerveau et du coeur. La concentration du traceur demeurait stable durant environ 2 heures dans le coeur et durant environ 1 à 2 heures dans le cerveau. Le 18F-FDG est éliminé par excrétion urinaire pratiquement sous la même forme.
3.2.3 Toxicologie
Le promoteur n'a mené aucune étude toxicologique pour étayer sa présentation. L'évaluation toxicologique présentée ci-dessous est fondée sur des données tirées de publications scientifiques. Aucune donnée sur la génotoxicité ou la cancérogénicité n'a été fournie.
Fluorodésoxyglucose (FDG)
Dans une étude, on a administré quotidiennement pendant 5 jours une dose intrapéritonéale (IP) de FDG non radioactif atteignant 400 mg/kg à plusieurs souris et rats normaux ou ayant des tumeurs. On n'a observé aucune modification morphologique dans le foie 24 heures après l'administration IP. Cette étude a permis de calculer une DL50 de 600 mg/kg chez la souris et le rat.
Deux autres études portaient sur le caractère toxique du FDG chez la souris et le chien. On a administré des doses IP de FDG à des souris à raison de 14,3 mg/kg (3 000 fois la dose pour l'humain) une fois par semaine pendant trois semaines. Le gain pondéral mesuré chez les animaux traités était semblable à celui mesuré chez les animaux du groupe témoin, et les analyses histopathologiques macroscopiques et microscopiques du cerveau, du c ur, de la rate, des reins et des poumons n'ont révélé aucune anomalie. Après avoir injecté aux chiens une dose IV de 0,72 mg/kg une fois par semaine pendant trois semaines, on n'a constaté aucun signe clinique ni symptôme associé à un effet indésirable. On n'a décelé aucune anomalie appréciable dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien. Aucune anomalie macroscopique ou microscopique importante n'a été observée dans les organes internes.
Acétonitrile et Kryptofix 222
L'acétonitrile et le Kryptofix 222 figuraient parmi les impuretés possibles constatées en petites quantités dans le 18F-FDG. Par conséquent, on a aussi évalué les répercussions éventuelles de leur présence sur l'innocuité du produit.
Les données toxicologiques concernant l'acétonitrile ont été amassées à partir d'études menées sur des animaux et sur l'exposition humaine dans l'environnement. La principale préoccupation soulevée par une exposition à l'acétonitrile est le risque de conversion de la substance en cyanure in vivo. Chez le rat, environ 2 % à 4 % de la dose IP (600 mg/kg) se retrouve sous la forme de cyanure après 11 jours.
On a testé les effets d'une inhalation d'acétonitrile sur trois hommes. Aucun d'entre eux n'a éprouvé d'effets indésirables, et le taux de cyanure présent dans le sang après l'inhalation d'acétonitrile à une concentration de 40 ppm pendant 4 heures n'était pas quantifiable. Cependant, l'un d'eux a ressenti une légère oppression thoracique en soirée, puis une sensation de fraîcheur dans les poumons le matin suivant. Cette sensation a persisté pendant environ 24 heures. Le sujet présentait aussi une légère élévation du taux urinaire de thiocyanate. Il n'avait pas inhalé d'acétonitrile à une concentration de 80 ppm et de 160 ppm contrairement aux deux autres sujets, alors l'acétonitrile ne peut être exclu comme cause potentielle de la réaction. Chez l'un des patients, l'inspiration de 160 ppm d'acétonitrile a provoqué des effets indésirables, soit une rougeur légère et passagère au niveau du visage et une constriction des bronches.
On a calculé que la dose systémique d'acétonitrile, fondée sur une absorption pulmonaire, était de 241,2 mg et de 484,2 mg à des concentrations inhalées de 80 ppm et de 160 ppm, respectivement. D'après ces résultats, le taux d'acétonitrile dans l'organisme d'un individu de 60 kg qui inhalerait 80 ppm et 160 ppm d'acétonitrile serait d'environ 4 mg/kg et 8 mg/kg, respectivement. À la lumière de l'étude mentionnée ci-dessus, il n'est pas possible de déterminer quelle sera la première réaction biologique observable chez l'humain.
En comparant une synthèse des paramètres de toxicité aiguë publiés pour l'acétonitrile chez le rat, la souris et le lapin avec les limites spécifiées pour CanTrace, on a obtenu un coefficient d'innocuité variant entre 157 et 5 821, selon le système évalué. À l'aide des calculs de la dose associée à la concentration sans effet observé (CSEO) normalisée (fondée sur des données animales cumulatives provenant d'évaluations toxicologiques normalisées conformes à la réglementation), on a trouvé un coefficient d'innocuité d'environ 60. En s'appuyant sur des données animales, on a déterminé que la concentration sans effet observé était de 50,7 mg/kg.
Lors du premier examen de la présentation de CanTrace, on a trouvé une trop grande quantité d'acétonitrile dans le produit final. Ce problème a été réglé depuis, la teneur en acétonitrile ayant été abaissée à un taux acceptable.
La toxicité aiguë du Kryptofix 222 a été mesurée chez le rat et la souris. Chez la souris, la DL50était de 35 mg/kg par voie intraveineuse et de 110 mg/kg par voie intrapéritonéale. Chez le rat, la DL50était de 32 mg/kg par voie intraveineuse et de 153 mg/kg par voie intrapéritonéale.
On a également étudié la toxicité du Kryptofix 222 chez le rat par l'injection de doses atteignant 500 μmoles/kg (environ 188 mg/kg; voie d'administration non mentionnée). On a mesuré le taux d'alanine transaminase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST), de phosphatase alcaline, de cholestérol, de protéines et de créatinine après un délai de 6 heures à 7 jours suivant l'injection, et on a réalisé des examens histopathologiques. Les doses les plus élevées entraînaient une augmentation transitoire du taux des enzymes hépatiques, mais aucun autre changement histopathologique n'a été observé. Les taux d'AST et d'ALT ont augmenté d'un facteur 11 et d'un facteur 3, respectivement, par rapport aux valeurs de référence à 6 heures; toutefois, ces taux sont redescendus aux valeurs de référence en 3 jours et sont demeurés inchangés durant une période pouvant atteindre 7 jours. On n'a pas observé de variation du taux de phosphatase alcaline, de créatinine, des protéines ou de cholestérol. Les examens histopathologiques étaient normaux. Pendant les études cliniques de CanTrace, un patient a connu une stimulation de l'activité hépatique (augmentation de l'AST de 44 à 83). Bien que cette élévation n'ait pas été extrême, on n'a pas effectué de suivi et on ignore à quel point elle est transitoire. Un contrôle de la qualité continu de la teneur en Kryptofix 222 des lots de CanTrace contribue à assurer l'innocuité du produit.
La quantité de Kryptofix 222 dans CanTrace est limitée à 50 μg/mL (environ 655 μg/lot). Pour les patients potentiels, cette valeur est inférieure de plus de deux ordres de grandeur à la dose létale intraveineuse chez les rongeurs.
3.2.4 Conclusion
On a examiné le 18F-FDG à l'aide d'une série standard d'études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques non-cliniques et d'études toxicologiques, et on n'a relevé aucun signe d'un quelconque risque pour la santé humaine à la dose recommandée pour une utilisation diagnostique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
Le promoteur n'a réalisé aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez l'humain pour appuyer sa présentation. (Veuillez voir la section 3.2.1 et 3.2.2 pour obtenir de l'information sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques non cliniques.) La pharmacologie du 18F-fluorodésoxyglucose est bien décrite dans les publications scientifiques. Une synthèse des données publiées accompagnait la présentation.
3.3.2 Efficacité clinique
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) n'est pas classique, car les données présentées pour appuyer les indications proposées provenaient largement de publications, et le lien entre ces données et le produit du promoteur n'a été établi que par un seul essai rétrospectif. Beaucoup de publications scientifiques portent sur le 18F-FDG puisque ce composé est utilisé en recherche et en clinique depuis les années 1980. Cette procédure a été adoptée après la consultation d'intervenants pendant l'élaboration de l'ébauche de la politique Exigences réglementaires des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positons, publiée le 10 juin 2004 par Santé Canada.
Le promoteur n'a pas soumis d'études pivots pour étayer sa présentation. L'innocuité et l'efficacité cliniques de CanTrace ont été établies par une seule étude de transition portant sur la sensibilité, la spécificité et la précision du produit; l'innocuité du produit a également été examiné dans une étude d'innocuité de phase I. On a aussi effectué une analyse des patients précédemment sélectionnés pour une étude ouverte, que l'on désigne ci-dessous « étude rétrospective ».
L'étude de transition visait à déterminer la capacité du 18F-FDG à déceler le cancer bronchopulmonaire « non à petites cellules », le cancer de la tête et du cou, le cancer colorectal, le cancer du sein, le lymphome, le sarcome et le mélanome. Le principal but de l'étude était de déterminer la sensibilité, la spécificité et la précision de la tomographie à émission de positons utilisant le 18F-FDG pour détecter des tumeurs malignes déjà diagnostiquées et une tumeur suspecte mesurant au moins 1 cm. Le deuxième but de l'étude était d'analyser les données recueillies après la fin de l'étude, d'évaluer l'utilité de la tomographie à émission de positons pour le diagnostic initial, la classification en stades, la reclassification, la localisation et la récurrence des cancers, et d'analyser les effets de la tomographie à émission de positons utilisant le 18F-FDG sur la prise en charge du patient. L'étude de transition a aussi permis d'évaluer l'innocuité
du 18F-FDG.
Soixante-quinze patients de 18 ans et plus ont été sélectionnés pour participer à l'étude de transition. On a administré une seule dose de 18F-FDG variant de 370 à 555 MBq par voie intraveineuse; on a calculé la dose exacte en tenant compte du poids du patient et du moment de l'examen. On a réalisé la tomographie dans les 40 minutes suivant l'injection et l'examen complet s'étendait sur une journée pour chaque patient.
Trois publications ont également été analysées : l'une d'elles était une recension systématique (méta-analyse) des publications parues de 1990 à 1999 (considérée comme étant une recension de qualité), et les deux autres étaient des études publiées de 2001 à 2002. Il a été nécessaire de fusionner les données afin d'augmenter le nombre de patients atteints d'un cancer du sein récurrent et d'améliorer par le fait même la qualité de l'analyse.
L'efficacité du 18F-FDG est présentée ci-dessous selon chaque indication.
Cancer du sein récurrent, y compris les tumeurs primitives résiduelles et récurrentes ainsi que les métastases à distance (reclassification)
L'écart entre les données tirées des études de transition et rétrospective et les données publiées n'était pas statistiquement significative en ce qui a trait à la sensibilité, la spécificité et la précision de la tomographie à émission de positons utilisant le 18F-FDG pour l'évaluation d'un cancer du sein récurrent. Toutefois, l'utilisation du 18F-FDG comporte des limites lorsqu'il s'agit d'évaluer l'état ganglionnaire, car le nombre de ganglions envahis tend à être sous-estimé en raison des contraintes de résolution spatiale associées à la détection de petites tumeurs. Cette limite est mentionnée dans la monographie de produit.
Selon les études publiées qui ont été fournies, le 18F-FDG est un outil diagnostique utile non seulement pour la détection des tumeurs récurrentes, mais aussi pour la détection des ganglions lymphatiques axillaires envahis et des métastases à distance. Dans ces études, les données combinées relatives aux paramètres de diagnostic semblent élevées et sont associées à des intervalles de confiance acceptables. Après extrapolation, on estime que l'efficacité du produit de la société IPET devrait être semblable à celle des autres produits à base de 18F-FDG mentionnés dans les publications pour l'évaluation des métastases à distance et la surveillance du cancer du sein. Bien que les études indiquent que le 18F-FDG s'avère un outil pratique pour l'évaluation de l'envahissement des ganglions axillaires, le 18F-FDG est moins utile en ce qui a trait à l'état des ganglions en raison des contraintes de résolution spatiale associées à la détection de petites tumeurs.
Cancer colorectal récurrent, y compris les tumeurs primitives résiduelles et récurrentes ainsi que les métastases à distance (reclassification)
Le traitement courant pour le cancer colorectal consiste en l'ablation et en la dissection des ganglions lymphatiques. Toutefois, chez 30 % à 40 % des patients, la maladie réapparaît habituellement dans les deux ans. Il est important de noter que, dans 20 % des cas traités par les méthodes courantes, la tumeur récurrente était localisée et, par conséquent, pouvait être excisée par résection curative. La détection des tumeurs récurrentes au moyen de dosages successifs du taux d'antigène carcino-embryonnaire (ACE), de la tomographie par ordinateur et de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) n'est pas aussi précise qu'il le faudrait, mais ces méthodes sont tout de même couramment utilisées. Les tumeurs récurrentes peuvent aussi s'accompagner de métastases à distance disséminées dans l'organisme, une manifestation cruciale qui détermine s'il convient de procéder à une résection ou de faire appel à un traitement palliatif ou adjuvant. Les métastases apparaissent principalement dans le foie, et moins fréquemment dans les poumons et les os. Environ 10 % de tous les patients souffrant d'un cancer colorectal présenteront des métastases au foie. La résection chirurgicale, plus précisément l'hépatectomie partielle, peut assurer une survie à long terme et même guérir jusqu'à 25 % des patients ayant des métastases hépatiques localisées. On a établi que le 18F-FDG était utile pour la détection de ce type de métastases en particulier.
Dans le cas des métastases extrahépatiques, on a également montré que la tomographie au 18F-FDG est plus sensible et précise que la tomographie par ordinateur et l'imagerie par résonance magnétique. En outre, la substance permet une reclassification plus fiable parce qu'elle décèle les métastases occultes (6 % à 32 % des patients) et que le balayage de l'organisme entier peut se faire concurremment avec la détermination de l'atteinte hépatique. Quatre publications ont été choisies sur la base de critères détaillés : deux d'entre elles étaient des recensions systématiques (méta-analyses) de publications parues de 1990 à 2002, et les deux autres étaient des études publiées en 2003. Par conséquent, il n'y avait pas de chevauchement avec les autres publications.
Les données tirées des études de transition et rétrospective d'origine montrent que l'efficacité de CanTrace pour l'évaluation d'un cancer colorectal récurrent ne diffère pas statistiquement de celle d'autres produits à base de 18F-FDG mentionnés dans les publications; cependant, dans l'ensemble, les données indiquent que le niveau de confiance associé à la spécificité et à la valeur prédictive négative du 18F-FDG est faible. Les indications prévues sont étayées par des données générales tirées de publications scientifiques. Cependant, selon les publications, il est possible que l'extension de la maladie soit sous-estimée en raison de la moins grande spécificité de la substance (faux négatifs dans le cas des petites lésions habituellement < 1 cm).
Évaluation des nodules pulmonaires solitaires (NPS) dans le cancer du poumon (nodules pulmonaires malins et nodules pulmonaires bénins)
La question du diagnostic différentiel, qui permet de distinguer les nodules bénins des nodules malins, est très importante sur le plan clinique étant donné la forte probabilité d'une survie prolongée après résection et l'estimation générale voulant que 20 % à 40 % des nodules pulmonaires solitaires sont malins. Les lésions bénignes comprennent les tumeurs non malignes et les lésions infectieuses, enflammées, vasculaires ou attribuables à un développement. Pour évaluer les nodules pulmonaires solitaires, il est pratique courante de recourir notamment à la radiographie ou à la tomographie par ordinateur pour déterminer le degré de calcification, les caractéristiques de l'intérieur et des bords et les caractéristiques liées à l'évolutivité, mais on fait le plus souvent appel à la ponction transthoracique et à la thoracoscopie ou à la thoracotomie. Ce recours à des techniques d'imagerie non effractives, mais sous-optimales, révèle le besoin criant d'améliorer la fiabilité des méthodes de diagnostic par imagerie afin d'effectuer un bon diagnostic et d'éviter les interventions chirurgicales inutiles. On estime que 50 % de tous les nodules pulmonaires solitaires seront excisés en dépit de leur caractère bénin. Les résultats de plus de 30 études indépendantes de qualité convenable et suffisamment récentes menées auprès de milliers de patients du monde entier ont démontré la précision du 18F-FDG pour la détection de nodules pulmonaires solitaires malins. La majeure partie des données présentées provenaient d'une méta-analyse de publications parues de 1990 à 1999 et concernaient 1 246 patients. Deux autres études plus récentes ont fourni des données portant sur 171 patients. Comme la méta-analyse couvrait une large fourchette, le niveau de confiance associé au calcul de la sensibilité (94 %) et de la spécificité (77 %) était grand. La baisse de spécificité observée était causée par le choix de populations chez qui le taux d'infection pulmonaire fongique associée à une avidité pour le 18F-FDG était élevé. En outre, il se peut que la substance soit moins précise dans le cas des tumeurs carcinoïdes et broncho-alvéolaires, moins proliférantes, et des tumeurs de très petite taille (< 1 cm). Une large gamme d'infections et de lésions inflammatoires peut aussi réduire la spécificité de la substance et ainsi fausser les résultats obtenus en imagerie.
L'efficacité de CanTrace pour l'évaluation des nodules pulmonaires solitaires associés au cancer du poumon n'est pas statistiquement différente de celle des produits à base de 18F-FDG étudiés dans les publications; cependant, dans l'ensemble, les données révèlent que la spécificité du 18F-FDG est associée à un niveau de confiance faible. Comme on l'a mentionné dans les publications, et comme l'ont montré les données fournies par la société IPET, la tomographie à émission de positons utilisant le FDG comporte des limites qui en réduisent la spécificité, mais elle demeure un outil utile et non effractif permettant de caractériser les nodules pulmonaires de malignité inconnue. Les petites lésions (< 1 cm) ainsi que les tumeurs carcinoïdes ou broncho-alvéolaires peuvent échapper à la détection.
Métastases à distance, récurrence/reclassification et surveillance de la maladie/du traitement
On estime que le pourcentage de patients présentant des métastases à distance détectables au moment de la consultation atteint 35 % à 45 %. Environ 20 % connaîtront une récurrence après avoir subi un traitement radical pour une lésion apparemment localisée, vraisemblablement en raison d'une sous-estimation de l'extension de la maladie. L'un des grands avantages de l'utilisation du 18F-FDG est la détection de métastases nouvelles ou non suspectées; il serait cependant difficile de caractériser avec précision de tels résultats en raison de l'absence de tests de confirmation. L'évaluation de la malignité des lésions équivoques par tomographie par ordinateur utilisant le 18F-FDG peut réduire le besoin de recourir à la confirmation par chirurgie. Plusieurs auteurs ont souligné l'intérêt d'utiliser le 18F-FDG pour la planification des séances de radiothérapie et la surveillance du traitement dans le cas du cancer du poumon. Les publications cliniques sont favorables à l'utilisation du 18F-FDG pour l'évaluation des métastases à distance, la récurrence/la reclassification ainsi que la surveillance de la maladie et du traitement; on y indique que l'utilisation de 18F-FDG est associée à une sensibilité de 94 %, à une spécificité de 91 % et à une précision de 93 %.
3.3.3 Innocuité clinique
Dans l'étude sur l'innocuité, 10 patients adultes ayant des lésions malignes ou potentiellement malignes ont subi une tomographie à émission de positons du corps entier utilisant le 18F-FDG. On a examiné les patients pour déceler toute donnée clinique et/ou de laboratoire indiquant la survenue d'un événement indésirable durant la tomographie. On a recueilli et analysé une quantité limitée de données sur l'efficacité. Le nombre de patients était arbitraire, et aucune disposition n'a été prise pour créer un groupe témoin. En outre, l'étude n'était pas randomisée. On a administré par voie intraveineuse une seule dose de 18F-FDG, calculée en fonction du poids du patient et du moment de l'injection. À chaque injection, la dose variait entre 370 et 555 MBq. L'examen par imagerie était réalisé la même journée. On a prélevé un échantillon de sang et mesuré la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la fréquence respiratoire et la température des patients avant d'injecter le 18F-FDG. La fréquence cardiaque, la pression artérielle et la température des patients ont été mesurées de nouveau avant et après la tomographie. Les signes vitaux ont été mesurés toutes les 15 minutes, et un dernier échantillon de sang a été prélevé 2 heures après l'injection de la substance.
Les résultats combinés de l'étude sur l'innocuité et de l'étude de transition ont indiqué que la tomographie à émission de positions avait provoqué une élévation de la pression artérielle (au-dessus de la limite supérieure normale qui est de 140/90 mmHg) chez 28 sujets. Parmi ces cas, 13 présentaient une hypertension légère ou modérée. On a enregistré une fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm (bradycardie) ou supérieure à 100 bpm (tachycardie) chez 31 patients dans les deux études. On a analysé les signes vitaux des patients de l'étude rétrospective chez qui on les avait mesurés (124, au total), et on a constaté un écart par rapport à la pression artérielle ou à la fréquence cardiaque normales chez 70 patients (57 avaient une pression artérielle élevée et 25, une fréquence cardiaque supérieure à la normale). Il n'y a eu aucune réaction allergique ou autre réaction indésirable pendant les examens par tomographie à émission de positons. On a recensé un cas de pneumothorax survenu pendant la biopsie pulmonaire.
Il est très probable que l'élévation de la pression artérielle observée chez les patients de l'étude sur l'innocuité, de l'étude de transition et de l'étude rétrospective soit attribuable à une hypertension déjà présente (diagnostiquée ou non) ou à une anxiété liée aux interventions en cours. Le taux global d'hypertension dans ce groupe était de 29 %, taux se situant largement dans la fourchette des valeurs acceptables de la prévalence de l'hypertension dans la population normale. Les autres valeurs élevées, qui étaient isolées, pourraient être associées à l'anxiété générée par l'examen. Selon les chercheurs, aucune de ces valeurs élevées n'était statistiquement significative ou attribuable à CanTrace, et ces valeurs n'auraient aucune répercussion sur les maladies cardiovasculaires existantes dans cette population de patients.
En ce qui concerne la fréquence cardiaque, les cas de tachycardie ont été jugés non significatifs du point de vue médical et/ou liés à une anxiété éprouvée par les sujets lors des interventions médicales associées à la tomographie à émission de positons. En raison de sa nature transitoire, la tachycardie n'aura pas d'effet sur les maladies cardiovasculaires existantes.
Le principal problème en ce qui concerne l'innocuité, à savoir le taux élevé d'acétonitrile dans le produit, a été abordé dans la section du présent rapport portant sur la qualité (caractéristiques chimiques et procédé de fabrication), et les limites des spécifications sont jugées acceptables.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
On a établi l'innocuité et l'efficacité cliniques de CanTrace à l'aide d'une seule étude de transition et d'une étude rétrospective qui déterminaient la sensibilité, la spécificité et la précision du produit, et d'une seule étude d'innocuité de phase I. Les résultats obtenus ont été comparés aux données déjà publiées.
CanTrace a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il s'est révélé significativement supérieur aux techniques actuellement utilisées au Canada pour diagnostiquer et traiter le cancer.
Les résultats de la tomographie à émission de positons utilisant le 18F-FDG étaient comparables aux valeurs publiées, et la sensibilité, la spécificité et la précision de l'examen étaient supérieures à celle des autres méthodes diagnostiques couramment employées, comme la tomographie par ordinateur et l'imagerie par résonance magnétique. Aucune préoccupation notable en matière d'innocuité n'a été soulevée lors des essais cliniques, et on a remédié au principal problème d'innocuité apparu pendant la fabrication, en l'occurrence, le taux d'acétonitrile présent dans le produit. La nouvelle limite de < 4,1 mg d'acétonitrile par lot est jugée sûre et acceptable, et, par conséquent, le rapport entre les avantages et les risques est jugé favorable.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime que CanTrace a un profil avantages/risques favorable au diagnostic du cancer du sein (évaluation de la récurrence/de la maladie résiduelle, des métastases à distance [classification/reclassification] et de la surveillance de la maladie/du traitement); du cancer colorectal (évaluation de la récurrence/de la maladie résiduelle, des métastases à distance [classification/reclassification] et de la surveillance de la maladie/du traitement); et du cancer du poumon (évaluation de nodules pulmonaires solitaires [diagnostic], classification, métastases à distance, récurrence/reclassification et surveillance de la maladie/du traitement). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: CantraceMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de traitement prioritaire 1 | |
| Déposée | 2003-11-17 |
| Rejetée | 2003-12-17 |
| Demande de traitement prioritaire 2 | |
| Déposée | 2004-01-13 |
| Rejetée | 2004-01-17 |
| Dépôt de la Présentation | 2004-05-03 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2004-06-08 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2005-10-07 |
| Évaluation clinique terminée | 2005-10-21 |
| ANC émis par le directeur général | 2005-10-26 |
| Réponse déposée | 2006-04-18 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-04-28 |
| Review 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2006-07-27 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-07-27 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2006-07-25 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2006-07-27 |